專利名稱：制備四氫中氮茚的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備一種中間體的方法，該中間體用于制備作為抗癌劑的喜樹堿衍生物(參見日本公開特許No.平6-87746)。
由下述通式(a)表示的化合物(此后，它被簡寫作化合物(a)，類似的簡寫適用于由其它數(shù)目表示的化合物)，即，(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3＇,4＇:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮顯示出良好的抗癌活性并因此用作抗癌劑(參見日本公開特許No.平6-87746)。
以上化合物可以例如通過下述合成路線經(jīng)8-氨基-6-氟-5-甲基-2-三氟乙酰基氨基-1-四氫萘酮和(4S)-4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-f]中氮茚-3,6,10-(4H)三酮反應來獲得(參見日本公開特許No.平6-
(4S)-4-烷基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-f]中氮茚-3,6,10-(4H)三酮(化合物(10))，它是一種重要的制備以上化合物的中間體，已知可以例如根據(jù)以下反應歷程(藥物化學雜志(J.Med.Chem.),554(1980))來制備。
其中R1表示C1-6烷基基團，R2,R3,R4和R6各自獨立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基基團，R5表示氫原子或C1-5烷基基團，R5a表示C1-5烷基基團；括號中的反應是為了通過烷基化R5為氫原子的化合物(7)來獲得化合物(7a)。
在以上反應歷程中，從化合物(1)獲得6-氰基-1,1-(亞乙二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(7)的反應由Wani等人(J.Med.Chem.,554(1980))報道。
然而，由Wani等人報道的方法伴隨一系列問題如反應時間太長，可操作性差和使用危險的試劑。因此，需要開發(fā)一種工業(yè)上優(yōu)異的制備方法。
具體地說，從化合物(1)制備化合物(2)的烯醇-醚化反應是在氯化銨作催化劑時進行的，甚至需要花費7天來完成反應。隨后，從化合物(2)制備化合物(3)的環(huán)化反應是使用丙酮作為溶劑來進行的，需要花費14小時來完成反應。在從化合物(3)制備化合物(4)的下一環(huán)化反應步驟中，二甲基甲酰胺被用作溶劑并需要花費長達40小時來完成反應。
化合物(5)的酮縮醇反應是在乙二醇共沸脫水的作用下，在甲苯溶劑中，由對甲苯磺酸作為催化劑來進行的。然而，該反應伴隨著一系列問題，即應該兩次使用約80倍酮(5)量的溶劑，反應需要20小時來完成，而且反應需要煩雜的操作。
在化合物(6)的羰基化反應中，甲苯被用作溶劑，被認為是危險試劑的金屬氫化物用作堿。此外，該步驟伴隨一系列問題，它包括滴加步驟和在反應過程中晶體沉淀，它不利于攪拌。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種在短時問內(nèi)以方便的方式制備6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫-中氮茚(7)的方法，該化合物是喜樹堿衍生物(a)的工業(yè)制備方法中的合成中間體。
在此情況下，本發(fā)明者進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物(4)可以在短時間內(nèi)以方便的方式，在指定條件下通過進行從化合物(1)到化合物(4)的反應來制備。
具體地說，本發(fā)明者研究了用于烯醇-醚化反應的除氯化銨外的酸催化劑的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用酸催化劑能夠在約1小時內(nèi)完成反應，從而使得反應時間急劇下降。同時發(fā)現(xiàn)，用于環(huán)化反應的溶劑改變成極性溶劑如二甲亞砜使得有可能在短時間內(nèi)在相同溶劑中無需分離化合物(3)或其鹽而從化合物(2)來獲得目標化合物(4)，從而使得反應時間急劇縮短。
還發(fā)現(xiàn)，通過使用路易斯酸作為用于化合物(5)酮縮醇反應的催化劑，溶劑的使用量可以降低和反應可以在約1小時之內(nèi)完成；滴加步驟可以通過使用具有較高安全性的金屬醇鹽用作酮縮醇反應之后的羰基化反應的堿而被省掉，從而導致安全性和可操作性的根本改進，導致本發(fā)明的完成。
根據(jù)本發(fā)明的方法由以下反應歷程來表示
其中R1,R2,R3,R4,R5和R6與以上定義相同。
在本發(fā)明中，還提供了一種制備由通式(4)表示的化合物的方法，該方法包括讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯在酸催化劑存在下反應來獲得由通式(2)表示的化合物，讓所得到的化合物在堿存在下與α-氰基乙酰胺在極性溶劑中反應來獲得由通式(3)表示的化合物或它們的鹽，然后，讓所得的化合物與丙烯酸酯反應。
在本發(fā)明中，還提供了一種制備由通式(7)表示的化合物的方法，該方法包括讓通式(5)的化合物與乙二醇在路易斯酸存在下在極性溶劑中反應獲得由通式(6)表示的化合物，然后，讓所得化合物在金屬醇鹽存在下與溶劑中的碳酸二酯反應。
在本發(fā)明中用作原料的化合物(5)可以由以上步驟制備，但與以下反應歷程對應的制備方法在工業(yè)上是有利的，因為反應時間可以急劇減小和在相同的時間內(nèi)，有可能在一釜中進行大部分的反應。
在以上反應歷程中，R1表示C1-6烷基，它的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和正丁基。R2,R3,R4,R5和R6各自獨立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和正丁基。芳基的例子包括苯基，該基團可以包含一個或一個以上以下取代基鹵素原子，C1-6烷基和硝基。作為芳烷基基團，可以使用以上列舉的由以上苯基取代的烷基基團，例子包括芐基，取代芐基，苯乙基和取代苯乙基。
其中，甲基或正丙基更優(yōu)選作為R1，甲基是特別優(yōu)選的。作為R2,R3,R4,R5和R6，甲基或乙基是更優(yōu)選的。
此處，化合物(1)可以通過在O.S.,Coll.Vol.1,238(1958)中所述的方法來制備，例如通過讓酮如丙酮與草酸二酯反應。
首先，化合物(1)進行烯醇-醚化反應轉(zhuǎn)變成化合物(2)，該烯醇-醚化反應是通過在酸催化劑存在下讓化合物(1)與原甲酸酯反應來進行。作為此處的酸催化劑，強于氯化銨的酸是優(yōu)選的。該酸的使用使得有可能快速完成反應，從而縮短反應時間。無水的酸是更優(yōu)選的，其中等于或強于甲磺酸或甲苯磺酸的酸是更優(yōu)選的。特定的例子包括硫酸，磺酸如甲磺酸和對甲苯磺酸，路易斯酸如三氟化硼醚配合物和氯化鋁；酸性無機鹽如氯化鈣，酸樹脂如Amberlist；和以蒙脫石為代表的硅藻土。其中甲磺酸和對甲苯磺酸是更優(yōu)選的，對甲苯磺酸是特別優(yōu)選的。酸催化劑優(yōu)選以相對于化合物(1)而言0.005-0.1當量(摩爾)的量使用，約0.01當量的量是更優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的原甲酸酯的例子包括原甲酸C1-6烷基酯，原甲酸芳基酯和原甲酸芳烷基酯，如原甲酸甲基酯，原甲酸乙基酯，原甲酸正丙基酯，原甲酸異丙基酯和原甲酸正丁基酯，其中原甲酸乙基酯是特別優(yōu)選的。原甲酸酯優(yōu)選以相對于化合物(1)而言1-10當量(摩爾)的量使用，約1.1當量的量是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的是，以上反應是在醇類溶劑中進行的，其中乙醇溶劑是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以1-50倍(體積/重量)于化合物(1)的量使用，其中2倍是特別優(yōu)選的。反應溫度可落在室溫到60℃的范圍，約45℃是特別優(yōu)選的。烯醇-醚化反應進行0.5小時-幾天，但通常在約1小時之內(nèi)完成。
如此獲得的化合物(2)的環(huán)化反應是在堿存在下通過讓化合物(2)在極性溶劑中與α-氰基乙酰胺反應來進行的。
所使用的極性溶劑沒有特別的限制，只要它是對反應表現(xiàn)惰性的極性溶劑，其中無水極性溶劑是優(yōu)選的。有用的例子包括亞砜如二甲亞砜和四氫噻吩砜，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，和磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺。其中，二甲基亞砜是特別優(yōu)選的。溶劑是以5-50倍(體積/重量)于化合物(1)的量使用，其中約10倍是特別優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的堿沒有特別的限制。優(yōu)選的例子包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；和堿金屬碳酸鹽化合物如碳酸鈉和碳酸鉀，其中碳酸鉀是特別優(yōu)選的。堿優(yōu)選以相對于化合物(2)而言1-5當量的量使用，其中1.5-2當量的量是特別優(yōu)選的。
該反應是在室溫至95℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選70℃，進行1-24小時，更優(yōu)選約3小時。
如此獲得的化合物(3)以游離堿和/或鹽存在于反應混合物中。當化合物(3)被分離時，有必要添加堿來使丙烯酸酯的環(huán)化反應進行。另一方面，當沒有分離化合物(3)而讓丙烯酸酯反應時，只需要添加丙烯酸酯而不添加堿來使反應進行，因為堿存在于反應混合物中或化合物(3)以鹽的形式存在。換句話說，優(yōu)選的是，將丙烯酸酯添加到化合物(2)和α-氰基乙酰胺的反應混合物中，反應在與以上環(huán)化反應類似的溫度下繼續(xù)進行類似的時間。因此，反應優(yōu)選在室溫至95℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選約70℃的溫度下進行3-24小時，優(yōu)選約6小時。順便提一下，此處的丙烯酸酯的例子包括丙烯酸C1-6烷基酯，丙烯酸芳基酯和丙烯酸芳烷基酯，如丙烯酸甲基酯，丙烯酸乙基酯，丙烯酸異丙基酯，丙烯酸正丙基酯和丙烯酸正丁基酯，其中丙烯酸甲基酯是特別優(yōu)選的。
丙烯酸酯優(yōu)選以相對化合物(2)的3-20當量(摩爾)的量使用，其中約6當量是特別優(yōu)選的。
從化合物(1)到化合物(4)的所有反應步驟都是在所謂的一釜反應中連續(xù)進行的。
化合物(5)可通過化合物(4)的脫羰基反應來獲得。脫羰基反應是例如在乙酸和濃鹽酸存在下通過將化合物(4)加熱到80-110℃來進行的。
通過化合物(5)的亞乙基-酮縮醇反應獲得化合物(6)的反應是例如通過將化合物(5)與溶劑和路易斯酸混合來進行的。
對除醇類外所使用的溶劑的種類沒有特別的限制，但優(yōu)選的是不與水混溶的那些。例子包括氯化溶劑如氯仿和二氯甲烷，烴溶劑如苯和甲苯和諸如乙腈和硝基甲烷的溶劑，其中乙腈是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以相對于化合物(5)的10-100倍當量的量使用(體積/重量)，其中15倍是特別優(yōu)選的。
在該反應中所使用的路易斯酸沒有特別的限制。優(yōu)選的是三氟化硼，氯化鋁，四氯化鈦和四氯化錫，其中三氟化硼是更優(yōu)選的。使用醚配合物形式的三氟化硼是特別優(yōu)選的。路易斯酸優(yōu)選以相對于化合物(5)的5-50倍當量的量使用(體積/重量)，其中20倍是特別優(yōu)選的。
反應溫度優(yōu)選落在室溫至80℃的范圍，但反應通常在50℃下進行。反應時間可以在0.5-5小時，但反應通常在約1小時之內(nèi)完成。
所得化合物(6)到化合物(7)的羰基化反應可以通過例如將化合物(6)與溶劑、金屬醇鹽和碳酸酯混合來完成。
此處使用的碳酸二酯的例子包括碳酸二-C1-6烷基酯，碳酸二芳基酯和碳酸二芳烷基酯，如碳酸二甲基酯，碳酸二乙基酯，碳酸二丙基酯，碳酸二異丙基酯和碳酸二丁基酯，其中碳酸二乙基酯是特別優(yōu)選的。
對此處所使用的溶劑沒有特別的限制，只要它是惰性于反應的溶劑，其中無水溶劑是優(yōu)選的。例子包括烴溶劑如苯和甲苯和醚溶劑如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基甲烷，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。其中，醚溶劑是更優(yōu)選的，二噁烷和二甲氧基甲烷是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以5-50倍(體積/重量)化合物(6)的量使用，其中約10倍是特別優(yōu)選的。
對此處所使用的金屬醇鹽沒有特別的限制。例子包括堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。其中叔丁醇鈉和乙醇鈉是特別優(yōu)選的。金屬醇鹽優(yōu)選以1-5當量(摩爾)化合物(6)的量使用，其中約1.5當量是特別優(yōu)選的。
碳酸二酯優(yōu)選以相對于化合物(6)的1-10當量(摩爾)的量使用，其中約3當量是特別優(yōu)選的。
反應在50-120℃的溫度范圍內(nèi)進行，但通常在95℃下就進行到充分的程度。反應在1-10小時之內(nèi)進行，但通常在約2小時之內(nèi)就充分完成。
實施例下文將對本發(fā)明進行詳細地描述。然而，應注意的是，本發(fā)明并不局限于以下實施例。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯根據(jù)文獻(O.S.,Coll.Vol.1,238(1958))中所述的方法制備乙酰丙酮酸乙基酯(1)。
向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌2小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為93％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌1小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為89％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加2mg吡啶對甲苯磺酸鹽。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌6小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml三氟化硼-乙醚配合物。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌0.5小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加1mg氯化鈣。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌1小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為96％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加5mg“Amberlist 15”(酸樹脂)。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌2小時，從而獲得標題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為97％。2-(甲氧基羰基)-6-氰基-7-甲基-1,5-二氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚在125ml乙醇中溶解14.2g乙醇鈉，之后，20分鐘內(nèi)滴加25ml草酸二乙基酯和13.5ml丙酮的混合物。所得的混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成后，將水加入到反應混合物中。隨后，將乙醇在減壓下蒸發(fā)。殘余物用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后，蒸發(fā)溶劑，從而獲得乙酰丙酮酸乙基酯(1)(O.S.,Coll.Vol.1,238(1958))。
向所得的乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加33.7ml原甲酸乙基酯，50ml乙醇和0.4g對甲苯磺酸，之后，在42-44℃的外部溫度下攪拌1小時。然后，向反應混合物中添加15.6g α-氰基乙酰胺，25.4g碳酸鉀和250ml二甲基亞砜。所得混合物在68-71℃的外部溫度下攪拌約3小時。向反應混合物中添加99ml丙烯酸甲酯，之后，在68-70℃的外部溫度下攪拌另外6小時。
反應完成后，將反應混合物傾入2升水中并充分攪拌。然后，將反應混合物用35ml濃鹽酸調(diào)成酸性。沉淀的結(jié)晶體過濾后，它們連續(xù)用水和甲醇洗滌。所獲得的粗晶體在加熱下在200ml的甲醇中攪拌成為淤漿，隨后，在減壓下過濾和干燥，從而獲得17.6g的標題化合物。6-氰基-7-甲基-1,5-二氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向10.0g制備實施例7獲得的化合物中添加90ml乙酸和90ml濃鹽酸，之后，在120℃的外部溫度下攪拌2.5小時。反應完成后，將溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中添加水。所沉淀的晶體通過過濾收集，隨后，用水洗滌并干燥，獲得6.8g標題化合物。過濾母液在減壓下蒸發(fā)。所沉淀的晶體通過過濾收集，隨后，用水洗滌并干燥，獲得0.7g(總量7.5g)標題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-甲基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向7.5g制備實施例8獲得的酮(5)中添加100ml乙腈和30ml乙二醇來在后者中溶解前者，之后，添加10ml三氟化硼-醚配合物鹽。所得混合物在50℃的外部溫度下攪拌1小時。反應完成后，向混合物中添加1.0g活性炭并攪拌30分鐘。從反應混合物中過濾掉活性炭。濾液在減壓下被蒸發(fā)。向所沉淀的晶體中，添加甲醇和異丙基醚的混合物，之后，進行淤漿攪拌。過濾收集晶體，然后干燥，獲得6.4g標題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向300mg實施例1中獲得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加220ml叔丁醇鉀。在氮氣氣氛下，將所得到的混合物在95℃的外部溫度下攪拌2小時。反應完成后，反應混合物被傾入水中，隨后，添加乙酸。將反應混合物用氯仿萃取。氯仿層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸發(fā)。所獲得的殘余物從氯仿-異丙基醚中再結(jié)晶，獲得330mg的標題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向300mg實施例1中獲得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加130mg乙醇鈉。在氮氣氣氛下，將所得到的混合物在95℃的外部溫度下攪拌4小時。反應完成后，反應混合物被傾入水中，隨后，添加乙酸。將反應混合物用氯仿萃取。氯仿層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸發(fā)。所獲得的殘余物從氯仿-異丙基醚中再結(jié)晶，獲得210mg的標題化合物。
工業(yè)應用本發(fā)明能安全方便地制備化合物(7)，該化合物可用作制備抗癌劑喜樹堿衍生物(a)的中間體。
權利要求
1.一種制備由通式(7)表示的化合物的方法
其中R5表示氫原子或C1-5烷基，和R6表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)表示的化合物與乙二醇在溶劑中反應獲得由通式(6)表示的化合物，隨后，在金屬醇鹽存在下，讓所得到的化合物與碳酸二酯在溶劑中反應，
其中R1表示C1-6烷基
其中R1與上述定義相同。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中由通式(5)表示的化合物是通過在酸催化劑存在下讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯反應獲得由通式(2)表示的化合物，在堿存在下，讓所得到的化合物與α-氰基乙酰胺在極性溶劑中反應獲得由通式(3)表示的化合物或其鹽，讓所得到的化合物或鹽與丙烯酸酯反應獲得由通式(4)表示的化合物，然后，將所得到的化合物脫羧化
其中R1表示C1-6烷基和R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基
其中R3表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1和R2與上述定義相同，
其中R1和R2與上述定義相同，
其中R4表示C1-6烷基和R1與上述定義相同。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中路易斯酸是三氟化硼。
4.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中溶解由通式(5)表示的化合物的溶劑是乙腈。
5.根據(jù)權利要求1-4的任何一項的方法，其中金屬醇鹽是叔丁醇鉀或乙醇鈉。
6.根據(jù)權利要求1-5的任何一項的方法，其中溶解由通式(6)表示的化合物的溶劑是醚類溶劑。
7.根據(jù)權利要求1-6的任何一項的方法，其中溶解由通式(6)表示的化合物的溶劑是二噁烷或二甲氧基乙烷。
8.根據(jù)權利要求1-7的任何一項的方法，其中R1表示甲基。
9.根據(jù)權利要求1-7的任何一項的方法，其中R1表示丙基。
10.根據(jù)權利要求1-9的任何一項的方法，其中R5表示氫原子。
11.根據(jù)權利要求1-9的任何一項的方法，其中R5表示乙基。
12.根據(jù)權利要求1-11的任何一項的方法，其中從通式(1)到制備通式(4)的化合物的所有步驟都是在一個反應容器中完成。
13.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物和路易斯酸化合物的酸。
14.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物的酸。
15.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中酸催化劑是甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 16.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中酸催化劑是對甲苯磺酸。
17.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中極性溶劑是選自亞砜化合物，酰胺化合物和磷酸酰胺化合物的化合物。
18.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中極性溶劑是二甲基亞砜。
19.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽化合物。
20.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中堿選自堿金屬碳酸鹽化合物。
21.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中堿是碳酸鉀。
22.根據(jù)權利要求1-12的任何一項的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲基酯。
23.一種制備由通式(4)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在酸催化劑存在下讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯反應形成由通式(2)表示的化合物，隨后，在堿存在下，讓所得到的化合物與α-氰基乙酰胺在極性溶劑反應形成由以下通式(3)表示的化合物，然后，讓所得化合物或鹽與丙烯酸酯反應，
其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1與以上定義相同；
其中R3表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1和R2與上述定義相同，
其中R1和R2與上述定義相同。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其中從通式(1)的化合物到制備通式(4)的化合物的所有步驟都是在單一反應容器中進行的。
25.根據(jù)權利要求23或24的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物和路易斯酸化合物的酸。
26.根據(jù)權利要求23-25的任何一項的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物的酸。
27.根據(jù)權利要求23-26的任何一項的方法，其中酸催化劑是甲烷磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 28.根據(jù)權利要求23-27的任何一項的方法，其中酸催化劑是對甲苯磺酸。
29.根據(jù)權利要求23-28的任何一項的方法，其中極性溶劑選自亞砜化合物、酰胺化合物和磷酸酰胺化合物。
30.根據(jù)權利要求23-29的任何一項的方法，其中極性溶劑是二甲基亞砜。
31.根據(jù)權利要求23-30的任何一項的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽化合物。
32.根據(jù)權利要求23-31的任何一項的方法，其中堿選自堿金屬碳酸鹽化合物。
33.根據(jù)權利要求23-32的任何一項的方法，其中堿是碳酸鉀。
34.根據(jù)權利要求23-33的任何一項的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲基酯。
35.根據(jù)權利要求23-34的任何一項的方法，其中R1表示甲基，R2和R3各自獨立地表示乙基和R4表示甲基。
36.根據(jù)權利要求23-35的任何一項的方法，其中R1表示丙基，R2和R3各自獨立地表示乙基和R4表示甲基。
37.一種制備由通式(2)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R2和R3各自獨立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在酸催化劑存在下讓通式(1)的化合物與原甲酸酯反應，
其中R1和R2與以上定義相同。
38.一種制備由通式(4)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括讓通式(3)的化合物或其鹽與丙烯酸酯反應，
其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R1與以上定義相同。
39.一種制備由通式(6)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)的化合物與乙二醇在溶劑中反應，
其中R1與以上定義相同。
全文摘要
一種根據(jù)以下反應歷程制備由通式(7)表示的化合物的方法,該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)表示的化合物與乙二醇在溶劑中反應獲得由通式(6)表示的化合物,隨后,在金屬醇鹽存在下,讓所得到的化合物與碳酸二酯在溶劑中反應,R
文檔編號C07D491/20GK1216992SQ97194126
公開日1999年5月19日 申請日期1997年4月24日 優(yōu)先權日1996年4月26日
發(fā)明者神原新治, 金井和昭, 野口滋 申請人:第一制藥株式會社