制備他汀前體的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備己酸衍生他汀的合成前體的方法以及所述前體在醫(yī)藥制造中的用途。發(fā)明背景通式為(1)的己酸衍生他汀或其鹽能夠抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)，因此被用作降血脂和降膽固醇藥劑。這些他汀類(lèi)的例子有阿托伐他汀，其R1是結(jié)構(gòu)式為(A)的原子團(tuán)；西立伐他汀，其R1是結(jié)構(gòu)式為(C)的原子團(tuán)；氟伐他汀，其R1是結(jié)構(gòu)式為(F)的原子團(tuán)；匹伐他汀，其R1是結(jié)構(gòu)式為(P)的原子團(tuán)；羅素伐他汀，其R1是結(jié)構(gòu)式為(R)的原子團(tuán)。為了引進(jìn)上述分子的手性部分，通式為(2)的中間體起著關(guān)鍵的作用。在通式為(2)的化合物中，X代表鹵素，R2和R3各自分別獨(dú)立代表含有例如1-12個(gè)碳原子的烷基，R2和R3可以與它們結(jié)合的碳原子共同形成一個(gè)環(huán)?；鶊F(tuán)R4是羧酸保護(hù)基團(tuán)。為了制備的目的，R4必須是一個(gè)在形成他汀類(lèi)結(jié)構(gòu)后易于被移除的基團(tuán)。在這方面已經(jīng)被證明是合適的基團(tuán)有仲丁基、叔丁基、異丙基及其類(lèi)似物。在WO02/06266中公開(kāi)了制備結(jié)構(gòu)式為(2)的化合物(其中R4是甲基)的過(guò)程，從通式為(3)的化合物(X如上文所述)開(kāi)始，通過(guò)與市售的二甲氧基丙烷反應(yīng)(制備)。遺憾的是，在隨后旨在獲取他汀類(lèi)的化學(xué)反應(yīng)中，對(duì)甲基的保護(hù)并不恰當(dāng)。鑒于此，并考慮到制備優(yōu)選的更容易去除雜質(zhì)的可供替代的酯，WO02/06266中公開(kāi)了降低副反應(yīng)和/或穩(wěn)定性的方法。然而，這種方法需要3個(gè)額外的反應(yīng)步驟，即甲酯的水解，產(chǎn)生的酸的活化和轉(zhuǎn)變?yōu)轷?。因此，需要一個(gè)改良的方法來(lái)合成通式為(2)、且其R4不是甲基的化合物。發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一方面，提供了制備通式為(2)的化合物的方法，所述方法包括將通式為(3)的化合物與通式為R4-OH的醇和縮醛劑接觸。在本發(fā)明的語(yǔ)境中，X指的是鹵素原子，如溴、氯、氟或碘，優(yōu)選的是溴或氯。R2和R3各自分別獨(dú)立地代表含有例如1-12個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選的是1-6個(gè)碳原子)、含有例如1-12個(gè)碳原子的烯基(優(yōu)選的是1-6個(gè)碳原子)、含有例如3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有例如3-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有例如6-10個(gè)碳原子的芳基或含有例如7-12個(gè)碳原子的芳烷基，每個(gè)R2和R3都可以被取代并且R2和R3可以與它們結(jié)合的碳原子共同形成一個(gè)環(huán)。R2基團(tuán)和R3基團(tuán)例如是鹵素或含有例如1-10個(gè)碳原子的烴基，任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在實(shí)踐中，R2和R3都是甲基是最優(yōu)選的。在通式為(2)的化合物中，R4是含有2-6個(gè)碳原子的烷基或烯基。這些相對(duì)較小的取代基是有利的，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩乃^的“碳經(jīng)濟(jì)”，比如與采用更復(fù)雜的保護(hù)基團(tuán)相比它們使用的有機(jī)材料更少。適合的例子有烯丙基、異-丁烯基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正-丙基、異-丙基或乙烯基。醇R4-OH可以按化學(xué)計(jì)量量添加，但也可以更大量使用，甚至醇R4-OH也可以作為溶劑出現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法在酸(如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)存在時(shí)被實(shí)施。適合的酸有乙酸、甲酸、氫溴酸、鹽酸、甲基磺酸、硫酸、對(duì)-甲苯磺酸和其類(lèi)似物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，上述的縮醛劑是乙縮醛、烷氧基-烯烴或酮。適合的縮醛劑的例子有丙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、二甲氧基丙烷、2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯和3-戊酮。本發(fā)明的第一方面的方法可以在溫度為-20℃到150℃的范圍實(shí)施，優(yōu)選地在0℃到100℃的范圍，更優(yōu)選地在10℃到70℃的范圍。適合的反應(yīng)時(shí)間是從10min到48h，優(yōu)選地是從30min到24h，更優(yōu)選地是從1h到18h。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通式為(2)的化合物被分離。這可以通過(guò)加入水或者水溶液和任選的中和步驟(通過(guò)加入堿，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物及其類(lèi)似物)來(lái)實(shí)現(xiàn)。由此得到的混合物的有機(jī)相可以和水相分離，任選地，能夠通過(guò)用水或水溶性洗滌來(lái)進(jìn)一步純化有機(jī)相。通式為(2)的化合物從有機(jī)相中的最終分離是通過(guò)結(jié)晶、沉淀、蒸發(fā)有機(jī)相或其組合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。由此產(chǎn)生的通式為(2)的化合物可以任選地重結(jié)晶或者通過(guò)蒸餾純化。通式為(3)的原始材料可以根據(jù)技術(shù)人員已知的步驟進(jìn)行制備，如在EP1404844中所描述的。本發(fā)明的第一方面的方法的優(yōu)勢(shì)在于:不同種類(lèi)的R4基團(tuán)能夠在單一的步驟中引入，而不需要執(zhí)行多個(gè)步驟，比如首先制備甲酯，水解上述甲酯和引入一個(gè)可替代的酯基。這些額外的步驟具有以下缺點(diǎn):降低了總產(chǎn)量、引入了不需要的雜質(zhì)和/或通過(guò)外消旋作用降低了光學(xué)純度。因此通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的通式為(2)的產(chǎn)物以前所未有的高產(chǎn)量和高純度被分離。例如，由于本發(fā)明的方法，在最終產(chǎn)物中沒(méi)有或者幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)甲醇(一種已知其在藥物制備中的有害作用的雜質(zhì))。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法在制備通式為(2)或由(2)衍生而來(lái)的他汀類(lèi)(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或羅素伐他汀)產(chǎn)物時(shí)，甲醇的典型含量是10ppm到500ppm，優(yōu)選地是5ppm到200ppm，更優(yōu)選地是1ppm到50ppm，最優(yōu)選地是10ppb到500ppb。在本發(fā)明的第二個(gè)方面，公開(kāi)了根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面獲得的通式為(2)的化合物在制造抗血脂藥物方面的用途。適當(dāng)?shù)?，通式?2)的化合物被轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式為(1)的他汀，其R1是如上所述的原子團(tuán)(A)、(C)、(F)、(P)或(R)。在本發(fā)明的第二個(gè)方面的第一個(gè)實(shí)施方式中，通式為(2)的化合物與通式為R5-S-Y的硫醇化合物反應(yīng)以產(chǎn)生通式(2)的X是-SR5并且R2、R3和R4是如上所述基團(tuán)的化合物。在通式為R5-S-Y的化合物中，Y代表氫離子(質(zhì)子)或者另外的陽(yáng)離子類(lèi)似物，例如，堿金屬離子(如鈉離子、鉀離子或鋰離子)或銨離子(如季銨陽(yáng)離子)或鏻離子(如季鏻陽(yáng)離子)。R5是適用于比如一鍋法或者改良的Julia-Kocienski烯化反應(yīng)的芳基。合適的芳基，例如在P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2002,2563中有描述。優(yōu)選的芳基包括四唑、被取代的苯基和苯并咪唑類(lèi)型的化合物。優(yōu)選的芳基的詳細(xì)例子包括吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、3,5-雙(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-三唑-3-基和異-喹啉-1-基。最優(yōu)選的芳基是1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、苯并咪唑-2-基和3,5-雙(三氟甲基)苯基-1-基。在溶劑存在或者不存在的條件下，都能進(jìn)行獲得通式(2)的X是-SR5的化合物的反應(yīng)。合適的溶劑是二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMP)、環(huán)丁砜、乙腈、聚乙烯醚類(lèi)(烷基封端或未封端的不同鏈長(zhǎng)的單、寡或聚乙二醇醚)或其它極性非質(zhì)子溶劑或醇類(lèi)(如甲醇、乙醇、2-異丙醇)或鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷)，任選地與非極性溶劑(如甲苯或甲基-叔丁基-醚(MTBD))聯(lián)合使用。在相轉(zhuǎn)移催化劑存在時(shí)，還可以使用由水相和有機(jī)相組成的雙相溶劑體系，所述相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽或季鏻鹽(如鹵化四烷基銨，例如四丁基溴化銨)或冠醚(如18-冠醚-6)。試劑的量可以從大范圍選擇。優(yōu)選地使用提高速率的過(guò)量硫醇化合物，因?yàn)樵诤望u甲基的衍生物反應(yīng)結(jié)束后剩余的過(guò)量硫醇能夠通過(guò)用高pH的水洗滌而很容易去除。硫醇與鹵素化合物的摩爾量之比通常是約0.5:1或者更高，優(yōu)選地是1:1或者更高，更優(yōu)選地是1.1:1或者更高。通常，硫醇與鹵素化合物的量之比通常是約3:1或者更低，優(yōu)選地是2:1或者更低，最優(yōu)選地是1.5:1或者更低。優(yōu)選地，回收過(guò)量的硫醇進(jìn)行再利用，這對(duì)于本發(fā)明的硫醇而言是很容易實(shí)現(xiàn)的。能夠用這種方法制備通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物是出人意料的，因?yàn)樵邴u素的β-位的烷氧基取代基存在的條件下，對(duì)鹵甲基(特別是氯甲基)的親核攻擊已知是極其困難的[參見(jiàn)a)MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl),vol.V/4,1960,p.700；b)M.E.Jungetal,J.Org.Chem.1998,63,347-355和其引用的ref.17；c)D.G.Bourkeetal.,Aust.J.Chem.1996,49,425-434]。在所述的烷氧基取代基是環(huán)醚片段(如1,3-二氧六環(huán)片段)的一部分時(shí)更是如此，如在結(jié)構(gòu)式為(2)的化合物的舉例中所述。在第二個(gè)實(shí)施方式中，用本領(lǐng)域已知的方式氧化在第一個(gè)實(shí)施例中得到的通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物，如用過(guò)氧化氫或其它的氧化劑如過(guò)酸(例如3-氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧乙酸、單過(guò)氧鄰苯二甲酸)、漂白劑、t-BuOCl、過(guò)硼酸鹽、N-氧化物、高錳酸鹽、鉻酸鹽、氯酸鹽、溴酸鹽、高氯酸鹽、高碘酸鹽、叔丁基過(guò)氧化氫、硫...