N,o-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠及其用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及N,O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠及其用途。本發(fā)明的目的是提供一種防粘連效果好、生物相容性好、可生物吸收的防粘連阻隔劑。本發(fā)明提供了一種N,O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其結(jié)構(gòu)單元如式Ⅰ所示，其中x=10～10000，y=10～10000。本發(fā)明還提供了上述N,O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠的制備方法，及其在防治術(shù)后組織粘連中的用途。本發(fā)明所制備的N,O-羧甲基殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠為防粘連阻隔劑提供了一種新的選擇。
【專利說明】N, O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腹腔粘連是普通腹盆腔手術(shù)的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為67~93%，在盆腔手術(shù)中高達(dá)97%。腹腔粘連不僅可以發(fā)生在相鄰的手術(shù)創(chuàng)傷組織間，也可能發(fā)生在遠(yuǎn)離手術(shù)區(qū)域的組織中。盡管大多數(shù)腹腔粘連沒有癥狀，但粘連也可以導(dǎo)致不孕、慢性盆腹腔痛及腸梗阻。術(shù)后粘連的形成增加再次手術(shù)的難度，并增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用。
[0003]腹腔粘連一般發(fā)生在術(shù)后的前期階段，因此，在術(shù)中應(yīng)用防粘連藥物或器件成為防治術(shù)后粘連的首選方法。理想的防粘連阻隔劑不僅應(yīng)該防粘連效果好、生物相容性好、可生物吸收、可以用在開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，還應(yīng)該可以粘附在一般或者出血的創(chuàng)面上，并且無需縫合。并且，這種阻隔劑不應(yīng)妨礙創(chuàng)口愈合和重新間皮化。
[0004]幾十年來，科學(xué)家們?yōu)榇艘恢边M(jìn)行著不懈的努力?？茖W(xué)家們針對(duì)粘連形成的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)研究。并提出應(yīng)用抗炎藥物或者纖溶藥物進(jìn)行治療，但是抗炎藥物會(huì)妨礙傷口愈合，而纖溶藥物則可能會(huì)有引起流血不止的風(fēng)險(xiǎn)。另外，藥物在腹腔內(nèi)的吸收代謝較快，這也妨礙了藥物防治粘連的治療效果。專家們推薦使用防粘連阻隔劑在術(shù)后的前幾天內(nèi)將受損的創(chuàng)面分離開，以免形成粘連。防粘連阻隔劑可分為，聚合物粘稠溶液和固體膜。這些阻隔劑被設(shè)計(jì)用來覆蓋在受損組織表面，盡量避免受損組織的接觸。對(duì)于聚合物溶液，如以透明質(zhì)酸鈉為原料，名字叫做“醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠”的聚合物(其商品名為施沛克、施沛特、哈艾路、快可聆等)，由于其在體內(nèi)降解吸收太快，在體內(nèi)的滯留時(shí)間較短，導(dǎo)致效果不佳。對(duì)于固體膜，它不可能完全覆蓋創(chuàng)面，而且對(duì)于出血的創(chuàng)面，膜的貼附性受到影響，并且由于腸蠕動(dòng)膜可能會(huì)從創(chuàng)面脫落，所以有時(shí)需要將膜縫合于創(chuàng)面上，增加了操作難度。而且在腹腔鏡手術(shù)中，膜的應(yīng)用極不方便。另外，固體膜的殘留(超過30天)可能對(duì)創(chuàng)口愈合和人體有潛在危險(xiǎn)。所以至今仍未找到一種理想的防粘連阻隔劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種防粘連效果好、生物相容性好、可生物吸收的防粘連阻隔劑。
[0006]本發(fā)明提供了一種N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其結(jié)構(gòu)單元如式I所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.N, O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:其結(jié)構(gòu)單元如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:N, O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠是通過以下方法制備得到的:將N，O-羧甲基殼聚糖與多醛基透明質(zhì)酸的水溶液相互混合，制備得到N，O-羧甲基殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:將N，O-羧甲基殼聚糖與多醛基透明質(zhì)酸分別溶解在水中形成質(zhì)量濃度為0.1~20%水溶液，隨后將N，O-羧甲基殼聚糖水溶液和多醛基透明質(zhì)酸水溶液相互混合，在室溫下靜置5~30分鐘，制備得到N，O-羧甲基殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠；其中，N，O-羧甲基殼聚糖和多醛基透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為0.1~10: 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:將N，O-羧甲基殼聚糖與多醛基透明質(zhì)酸分別溶解在水中形成質(zhì)量濃度為0.1~10%水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:所述N，O-羧甲基化殼聚糖的制備方法包括:將氯乙酸與殼聚糖的氫氧化鈉水溶液在室溫下反應(yīng)1~4小時(shí)，隨后提高反應(yīng)溫度至50~80°C繼續(xù)反應(yīng)1~4小時(shí)后終止反應(yīng)；過濾出固體，用60~90%乙醇或者甲醇水溶液洗滌固體；再用水溶解所得到的固體,用截留分子量為8000~14000的透析袋在水中進(jìn)行透析處理3天后凍干，得到N，O-羧甲基殼聚糖； 所述的殼聚糖的氫氧化鈉水溶液，是將殼聚糖加入到20~60%氫氧化鈉水溶液中，在-20~0°C下放置1~24h ;所述的殼聚糖與氫氧化鈉的質(zhì)量比為0.1~10:1 ； 所述的殼聚糖與氯乙酸質(zhì)量比為0.1~10: 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:所述多醛基透明質(zhì)酸的制備方法包括:將高碘酸鈉水溶液與透明質(zhì)酸水溶液在室溫下反應(yīng)2~8h，隨后向體系中加入與高碘酸鈉等當(dāng)量的乙二醇終止反應(yīng)；混合體系用截留分子量為3500的透析袋在水中進(jìn)行透析處理3天后凍干，得到多醛基透明質(zhì)酸；所述的高碘酸鈉與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為0.05~5: 1 ； 所述的高碘酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為0.5~20% ； 所述的透明質(zhì)酸水溶液的質(zhì)量濃度為0.1~10%。
7.N, O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: a、將氯乙酸與殼聚糖的氫氧化鈉水溶液在室溫下反應(yīng)I~4小時(shí)，隨后提高反應(yīng)溫度至50~80°C繼續(xù)反應(yīng)I~4小時(shí)后終止反應(yīng)；過濾出固體，用60~90%乙醇或者甲醇水溶液洗滌固體；再用水溶解所得到的固體，用截留分子量為8000~14000的透析袋在水中進(jìn)行透析處理3天后凍干，得到N，O-羧甲基殼聚糖； b、將高碘酸鈉水溶液與透明質(zhì)酸水溶液在室溫下反應(yīng)2~8h，隨后向上述體系中加入與高碘酸鈉等當(dāng)量的乙二醇終止反應(yīng)；混合體系用截留分子量為3500的透析袋在水中進(jìn)行透析處理3天后凍干，得到多醛基透明質(zhì)酸； C、將N，O-羧甲基殼聚糖與多醛基透明質(zhì)酸分別溶解在水中形成質(zhì)量濃度為0.1~20%的水溶液，隨后將N，O-羧甲基殼聚糖水溶液和多醛基透明質(zhì)酸水溶液相互混合，在室溫下靜置5~30分鐘，制備得到N，O-羧甲基殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠的制備方法，其特征在于:步驟a所述的殼聚糖的氫氧化鈉水溶液，是將殼聚糖加入到20~60%氫氧化鈉水溶液中，在-20~0°C下放置I~24h ;所述的殼聚糖與氫氧化鈉的質(zhì)量比為0.1~10:1; 步驟a所述的殼聚糖與氯乙酸質(zhì)量比為0.1~10: 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:步驟b所述的高碘酸鈉與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為0.05~5: 1 ； 步驟b所述的高碘酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為0.5~20% ； 步驟b所述的透明質(zhì)酸水溶液的質(zhì)量濃度為0.1~10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠，其特征在于:步驟c中，將N，O-羧甲基殼聚糖與多醛基透明質(zhì)酸分別溶解在水中形成質(zhì)量濃度為0.5~10%水溶液。
11.權(quán)利要求1所述的N，O-羧甲基化殼聚糖-多醛基透明質(zhì)酸凝膠在防治術(shù)后組織粘連中的用途。
【文檔編號(hào)】C08J3/24GK103897206SQ201410036387
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月1日
【發(fā)明者】鞏長(zhǎng)旸, 丁健, 劉新宇, 吳秦潔, 魏于全, 李玲 申請(qǐng)人:四川大學(xué)