本發(fā)明涉及一種磷酸西格列汀類似物I的制備方法。

背景技術(shù)：

磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate)，化學(xué)名稱是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1-丁酮，分子式C₁₆H₁₅F₆N₅O·H₃PO₄·H₂O，商品名:捷諾維，為首個DPP‐IV抑制劑，臨床上用于治療Ⅱ型糖尿病。結(jié)構(gòu)如下：

目前已有報道(WO2004085661、WO20053135、US2011213149、J Med Chem,2005,48(1):141-151)，在磷酸西格列汀的制備過程中，可能產(chǎn)生以下雜質(zhì)：

以上雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E和雜質(zhì)F，其主要來源為磷酸西格列汀的降解產(chǎn)物、工藝中間體以及由起始物料引入的工藝雜質(zhì)。

雜質(zhì)的存在直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性，因此對產(chǎn)品中主成分及雜 質(zhì)的質(zhì)量控制有著重要的意義。當(dāng)前，在化學(xué)藥物的研制過程中，為了更好地控制藥物質(zhì)量，研究人員一般會對他們懷疑的可能會產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行檢測，當(dāng)所述雜質(zhì)可能并未為人們所知或?yàn)樾陆Y(jié)構(gòu)的化合物時，研究人員會合成該新結(jié)構(gòu)的化合物，作為有關(guān)物質(zhì)對照品對藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。

對于磷酸西格列汀這一藥物而言，發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，通過現(xiàn)有公開的方法制備磷酸西格列汀，除了文獻(xiàn)報道的6個雜質(zhì)外，可能還存在如式Ⅰ所示的類似物雜質(zhì)。當(dāng)該類似物雜質(zhì)在磷酸西格列汀產(chǎn)品中存在時，由于沒有該類似物雜質(zhì)的對照品，在磷酸西格列汀產(chǎn)品的質(zhì)量控制中，無法對其進(jìn)行檢測，從而使磷酸西格列汀產(chǎn)品存在著安全隱患。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種磷酸西格列汀類似物I的制備方法，它包括以下步驟：

a、將化合物II溶于有機(jī)溶劑A中，加入還原劑，于0-40℃溫度下反應(yīng)25-35分鐘后，調(diào)節(jié)pH＝1-2，分離純化得中間產(chǎn)物；

b、步驟a所得的中間產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑B中，0-5℃下加入脫水劑和堿，于0-40℃溫度下反應(yīng)20-25小時后，分離純化得化合物I。

本發(fā)明制備方法的反應(yīng)條件溫和，容易實(shí)現(xiàn)。而且發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在步驟a中，本發(fā)明將pH值調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸環(huán)境更利于酮羰基的還原，與中性或堿性環(huán)境相比，大幅度提高了最終產(chǎn)品的收率；同時，發(fā)明人還在對a、b步驟反應(yīng)溫度的篩選中意外地發(fā)現(xiàn)，溫度對本發(fā)明的產(chǎn)率也有著顯著的影響，當(dāng)溫度較高時，產(chǎn)率反而降低。此外，步驟b的反應(yīng)時間控制在20-25小時， 有利于提高反應(yīng)的選擇性，提高產(chǎn)品純度，用柱層析就可以純化，操作簡單。

進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟a中，所述化合物Ⅱ與有機(jī)溶劑A的質(zhì)量體積比g/mL為1:(15-25)，所述化合物Ⅱ與還原劑的摩爾比為1:(1-3)；所述的有機(jī)溶劑A為現(xiàn)有技術(shù)的已知溶劑，所用溶劑優(yōu)選為能夠溶解起始物料II以及還原劑的極性溶劑，該溶劑更優(yōu)選為甲醇、乙醇中的任一種或兩種。

在步驟b中，脫水劑與中間產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量比mmol/g為(4.9-8.2):1，堿與中間產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量比mmol/g為(8.2-24.8):1；所述的有機(jī)溶劑B為現(xiàn)有技術(shù)的已知溶劑，所用溶劑優(yōu)選為能夠溶解中間產(chǎn)物的溶劑，更優(yōu)選為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一種或幾種。本發(fā)明所選用的有機(jī)溶劑均容易獲得。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的還原劑為二甲硫醚硼烷絡(luò)合物、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼氫化鈉或氫化鋁鋰中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的脫水劑為甲磺酰氯、醋酸酐或氧化鋁中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙基胺中的任一種。

進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟a中，所述反應(yīng)溫度為20-25℃，室溫條件即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，并且獲得產(chǎn)率、純度較高的產(chǎn)物。

進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟a中，所述調(diào)節(jié)pH＝1-2的方法為：緩慢滴加1mol/L的HCL溶液。

進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟a中，所述分離純化方法為：乙酸乙酯萃取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮，過濾即可。

進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟b中，所述反應(yīng)溫度為20-25℃，此時反應(yīng)收率較高，且反應(yīng)條件溫和，容易實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明提供磷酸西格列汀類似物I及其制備方法，其有益效果是：合成高純度的磷酸西格列汀類似物I,可作為磷酸西格列汀成品檢測分析中的雜質(zhì)I對照品，從而提升磷酸西格列汀成品檢測分析的準(zhǔn)確性，利于雜質(zhì)控制，提高成品質(zhì)量。本發(fā)明的制備方法，操作簡單，反應(yīng)產(chǎn)物純度、收率高，質(zhì)量穩(wěn)定，適合大批量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是并不是對本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

實(shí)施例1式I化合物的制備

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。25℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.199g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.199g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。25℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.4％，收率57.0％，產(chǎn)品為無色油狀液體。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.46(d，J＝6.4Hz,2H)，4.04-4.27(m，4H)，5.00-5.07(m，2H)，6.33(dd，J₁＝6.4Hz,J₂＝16Hz,1H)，6.54(d，1H)，6.87(m，1H)，7.29(m，1H)。

ESI-MS：m/z 390.8[M+H]⁺。

實(shí)施例2式I化合物的制備

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL乙醇中，加入氫化鋁鋰(10.8mmol)。30℃下攪拌反應(yīng)25分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.21g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.21g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入氧化鋁(18.0mmol)和三乙胺(27mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.3％，收率62.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.40(d，J＝6.4Hz,2H)，4.08-4.27(m，4H)，5.00-5.05(m，2H)，6.30(dd，J₁＝6.4Hz,J₂＝16Hz,1H)，6.56(d，1H)，6.89(m，1H)，7.26(m，1H)。

ESI-MS：m/z 390.4[M+H]⁺。

實(shí)施例3式I化合物的制備

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g) 溶于40mL甲醇中，加入二甲硫醚硼烷絡(luò)合物(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)25分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.17g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.17g溶于20mL四氫呋喃中，0℃下加入甲磺酰氯(12.5mmol)和三乙胺(20mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.5％，收率65.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.46(d，J＝6.4Hz,2H)，4.04-4.27(m，4H)，5.02-5.07(m，2H)，6.30(dd，J₁＝6.4Hz,J₂＝16Hz,1H)，6.54(d，1H)，6.86(m，1H)，7.23(m，1H)。

ESI-MS：m/z 390.6[M+H]⁺。

實(shí)施例4式I化合物的制備

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.18g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.18g溶于20mL二氯甲烷中，2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下攪拌反應(yīng)22h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用乙醚萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.2％，收率58.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.46(d，J＝6.4Hz,2H)，4.04-4.27(m，4H)，5.00-5.07(m，2H)，6.33(dd，J₁＝6.4Hz,J₂＝16Hz,1H)，6.54(d，1H)，6.87(m，1H)，7.29(m，1H)。

ESI-MS：m/z 390.6[M+H]⁺。

實(shí)施例5式I化合物的制備

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g) 溶于40mL乙醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝1。水相用氯仿萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.20g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.20g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g，54mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)25h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.0％，收率63.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.46(d，J＝6.4Hz,2H)，4.04-4.25(m，4H)，5.00-5.09(m，2H)，6.33(dd，J₁＝6.4Hz,J₂＝16Hz,1H)，6.50(d，1H)，6.87(m，1H)，7.29(m，1H)。ESI-MS：m/z 390.0[M+H]⁺。

對比例1

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后，水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得中間產(chǎn)物2.21g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的中間產(chǎn)物2.21g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.4％，收率38.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例2

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘后，水相用氯仿萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.18g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.18g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g，54mmol)。0℃下攪 拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.0％，收率35.0％，產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例3

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。50℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.02g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.02g溶于20mL二氯甲烷中，2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)22h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用乙醚萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.0％，收率33.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。

對比例4

步驟(a)：將1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中，加入硼氫化鈉(10.8mmol)。60℃下攪拌反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)液中緩慢滴加1mol/L的HCl至pH＝2。水相用氯仿萃取三次(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得無色油狀液體2.00g。

步驟(b)：將步驟(a)所得的無色油狀液體2.00g溶于20mL二氯甲烷中，5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸鈉(5.414g，54mmol)。40℃下攪拌反應(yīng)25h。反應(yīng)結(jié)束后，加入30mL純化水，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次(30mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用層析柱分離，得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I)，HPLC純度99.0％，收率38.5％，產(chǎn)品為無色油狀液體。

綜上所述，由實(shí)施例1-5與對比例1-2可知，pH值調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸環(huán)境更利于酮羰基的還原，與中性或堿性環(huán)境相比，大幅度提高了最終產(chǎn)品的收率； 由實(shí)施例1-5與對比例3-4可知，本發(fā)明在a、b步驟較低的反應(yīng)溫度下，反而獲得更高收率，反應(yīng)條件溫和，節(jié)省能源，更容易實(shí)現(xiàn)。

進(jìn)一步的，本發(fā)明式I化合物的結(jié)構(gòu)與磷酸西格列汀極其相似，極有可能在磷酸西格列汀的產(chǎn)品中存在。因此，在制備磷酸西格列汀的過程中，為了更好地控制磷酸西格列汀的質(zhì)量，可以將式I所示化合物作為對照品用于磷酸西格列汀產(chǎn)品的質(zhì)量控制，為磷酸西格列汀產(chǎn)品的安全性提供了進(jìn)一步保障。同時，本發(fā)明的制備方法，操作簡單，反應(yīng)產(chǎn)物純度、收率高，質(zhì)量穩(wěn)定，適合大批量生產(chǎn)。