一種硝酸硫康唑新晶型及制備方法與流程

文檔序號：11105041閱讀：534來源：國知局

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本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種皮膚真菌病治療藥物(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯芐基)硫基]苯乙基](硝酸硫康唑)的新晶型及制備方法，所述晶型具有較好的穩(wěn)定性和純度。

背景技術(shù)：

硝酸硫康唑(Sulconazole nitrate)，化學(xué)名稱為：(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯芐基)硫基]苯乙基]，具有式Ⅰ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

硝酸硫康唑是廣譜抗真菌藥，主要用于皮膚真菌病的治療，由美國Syntex公司(現(xiàn)屬于瑞士Roche Bioscience)研制開發(fā)，1985年10月在英國首次上市。硝酸硫康唑與其他咪唑類抗真菌藥一樣，對酵母菌、皮膚真菌、曲霉菌等子囊菌、部分革蘭式陽性厭氧菌具有抗菌作用。硝酸硫康唑的抗真菌作用是殺菌作用，對白色念球菌的靜止期細胞也有強效抗真菌作用。

硝酸硫康唑適用于足癬、股癬、體癬；間擦疹，嬰兒真菌性紅斑、指間糜爛、甲溝炎等念珠菌病；花斑糠疹等皮膚真菌性疾病。

現(xiàn)有技術(shù)披露的硝酸硫康唑，其晶型特征如下：

以上數(shù)值，引用自現(xiàn)行美國藥典硝酸硫康唑個論或用美國藥典標準物質(zhì)測定。

而現(xiàn)有的晶型不夠穩(wěn)定，易降解，導(dǎo)致制劑處方復(fù)雜，不利于制劑的生產(chǎn)。因此，需要研究開發(fā)新的高純度的硝酸硫康唑的晶型，為其藥物晶型研究及藥物應(yīng)用提供更廣的選擇空間。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了式I所示的硝酸硫康唑的新晶型及制備方法，所獲得的硝酸硫康唑新晶型純度高，達99.9％以上，而且穩(wěn)定性好，不易降解。

具體的，本發(fā)明提供的(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯芐基)硫基]苯乙基]的新晶型，使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°處有特征峰。

所述的硝酸硫康唑新晶型在差示掃描量熱分析(DSC)檢測中，在159～162℃有吸熱峰。

本發(fā)明提供了所述硝酸硫康唑新晶型的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)將硝酸硫康唑粗品加入溶劑中，加熱至溶解；

(2)降溫析晶，過濾，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

所述溶劑包括但不限于，所述溶劑為：第一溶劑乙醇+第二溶劑DMF或第一溶劑二氧六環(huán)+第二溶劑DMF或第一溶劑乙醇+第二溶劑2-戊酮或第一溶劑乙醇+第二溶劑叔丁基甲基酮或第一溶劑二氧六環(huán)+第二溶劑2-戊酮或第一溶劑二氧六環(huán)+第二溶劑叔丁基甲基酮或第一溶劑乙醇+第二溶劑水+第三溶劑二氧六環(huán)或第一溶劑乙醇+第二溶劑水+第三溶劑DMF。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述溶劑組合對硫康唑中雜質(zhì)去除效果好，且有利于生成穩(wěn)定晶型。

當所述溶劑為兩項混合的溶劑時，第一溶劑與第二溶劑體積比為1:1～50:1，優(yōu)選10:1；當所述溶劑為三項混合的溶劑時，三項溶劑體積比為第一溶劑:第二溶劑:第三溶劑＝50:1:1～5:1:1，優(yōu)選10:1:1。

每克硝酸硫康唑粗品所需溶劑的體積為3～20ml，優(yōu)選10ml。

所述的析晶的操作為攪拌析晶或者靜置析晶，其中優(yōu)選攪拌析晶。

所述的析晶溫度-10～50℃，優(yōu)選10～30℃。

所述的析晶時間為1～15h，優(yōu)選析晶2～8h。

本發(fā)明還提供了另一種所述硝酸硫康唑新晶型的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)取硫康唑游離堿，溶于熱的溶劑中，滴加硝酸成鹽；

(2)降溫析晶，過濾，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

當所述溶劑為兩項混合的溶劑時，第一溶劑與第二溶劑體積比為1:1～50:1，優(yōu)選10:1；當所述溶劑為三項混合的溶劑時，三項溶劑體積比為第一溶劑:第二溶劑:第三溶劑＝50:1:1-5:1:1，優(yōu)選10:1:1。

每克硫康唑游離堿所需溶劑的體積為2～50ml，優(yōu)選10ml；

以純物質(zhì)的摩爾比計，硫康唑游離堿:硝酸＝1:1.0～1.2，優(yōu)選比例為1:1；

所述的析晶溫度-10～50℃，優(yōu)選10～30℃；

所述的析晶時間為1～15h，優(yōu)選析晶2～8h；

本發(fā)明還提供了另一種所述硝酸硫康唑新晶型的制備方法，該方法包括以下步驟：

將硝酸硫康唑在減壓條件下加熱轉(zhuǎn)晶，降溫得硝酸硫康唑新晶型。

所述的硝酸硫康唑是指符合硝酸硫康唑成品質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

所述的硝酸硫康唑的轉(zhuǎn)晶條件是在旋轉(zhuǎn)(攪拌)或靜置條件進行，

所述的轉(zhuǎn)晶溫度為80～120℃，優(yōu)選溫度為90～110℃。

所述的硝酸硫康唑的轉(zhuǎn)晶在真空條件下進行，所述真空度為-0.06～-0.1MPa。

所述的硝酸硫康唑的轉(zhuǎn)晶時間在15min～2h。

綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明提供了一種硝酸硫康唑新晶型及制備方法，新晶型使藥物分子結(jié)合更為緊密牢固，更為穩(wěn)定，不易發(fā)生分解。根據(jù)本發(fā)明所獲得的硝酸硫康唑新晶型純度高，達99.9％以上，而且該晶型不易分解，表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。

附圖說明

圖1硝酸硫康唑新晶型X-粉末衍射圖譜；

圖2硝酸硫康唑新晶型DSC圖；

具體實施方式：

下面通過具體的實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當理解為，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明

本發(fā)明所述的原料硝酸硫康唑粗品或成品都是按照現(xiàn)有技術(shù)制備。

本發(fā)明所用到的檢查的儀器：

(1)XRPD儀器：PANalytical XPert Pro粉末X射線衍射儀；

檢測條件：Cu-Kα

(2)DSC儀器：差示掃描量熱儀，美國TA，型號，Q10

實施例1 硝酸硫康唑新晶型的制備

將50g硝酸硫康唑粗品加入500ml乙醇與DMF(乙醇:DMF＝10:1)的混合溶液中，加熱至回流使固體全部溶解，加入5g活性炭，繼續(xù)回流15min。熱濾，濾液冷卻至10～30℃下析晶8h，有白色固體析出，過濾，濾餅用少量乙醇洗滌。60℃干燥得42.2g白色固體，收率84.4％，純度99.926％，mp158.3～161.2℃。

所得晶型經(jīng)X-射線粉末衍射圖譜測定，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°處有特征峰。

在差示掃描量熱分析(DSC)檢測中，在159～162℃有吸熱峰。

實施例2 硝酸硫康唑新晶型的制備

將50g硝酸硫康唑粗品加入300ml乙醇\水\二氧六環(huán)(乙醇:水:二氧六環(huán)＝10:1:1)的混合溶液中，加熱至回流使固體全部溶解，如有不溶固體則熱濾，濾液冷卻至10～30℃下析晶2h，有白色固體析出，過濾，濾餅用少量乙醇洗滌。80℃干燥得39.5g白色固體，收率79.0％，純度99.951％，mp157.9～161.0℃。