本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其是涉及一種以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)、溴代、氫化反應(yīng)制備5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的方法。

背景技術(shù)：

噻唑并[4,5-d]嘧啶類化合物是一種極其重要的醫(yī)藥中間體，含有該結(jié)構(gòu)片段的下游產(chǎn)品越來(lái)越多地被開(kāi)發(fā)成為藥用活性分子，所以研究設(shè)計(jì)并合成制備出更多該類化合物就顯得更加重要。但據(jù)文獻(xiàn)查閱，多數(shù)活性分子是在母體結(jié)構(gòu)上進(jìn)行反應(yīng)而得到此結(jié)構(gòu)片段，該結(jié)構(gòu)片段的單獨(dú)合成方法鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，如果能夠先合成得到更多不同衍生化的噻唑并[4,5-d]嘧啶，然后再接入活性分子的母體，能夠?yàn)榛钚苑肿拥拈_(kāi)發(fā)研究提供一條新的路徑。5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶就是文獻(xiàn)報(bào)道新設(shè)計(jì)出的一種該類化合物，其合成方法未見(jiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明申請(qǐng)人提供了一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法。本發(fā)明方法工藝過(guò)程路線短、操作方便、反應(yīng)條件較溫和且易控制，成本較低，適合于工藝放大，產(chǎn)品易于純化，收率較高。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，所述制備方法包括如下具體步驟：以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)制得噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇；然后，噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)，制得噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴；最后，將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴氫化，制得所述5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶。

所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的步驟為：

將4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯與尿素混合，加熱至190℃，保溫反應(yīng)2～4h，趁熱倒入naoh水溶液淬滅，其中不溶物質(zhì)通過(guò)抽濾除去，濾液再經(jīng)過(guò)hcl水溶液調(diào)至ph＝2～3，有固體析出，經(jīng)過(guò)抽濾得到濾餅，烘干后得到所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇。所述4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯與尿素的摩爾比為1:5～10。所述naoh水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l；所述hcl水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l。

所述溴代反應(yīng)的條件為：

將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇與三溴氧磷混合，在130℃反應(yīng)2～4h，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經(jīng)過(guò)naoh水溶液調(diào)至中性，有固體析出，經(jīng)過(guò)抽濾得到濾餅，烘干后得到所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴。所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇與三溴氧磷的摩爾比為1:3～10；所述naoh水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l。

所述氫化反應(yīng)的具體過(guò)程為：將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴溶于溶劑中，向其中加入催化劑，在0.1mpa氫氣條件下常溫反應(yīng)0.5h～1h，過(guò)濾除去催化劑，濃縮后制得所述5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶。所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或多種。所述催化劑為pd/c、ni中的一種或兩種的混合。所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴與催化劑的質(zhì)量比為1:0.05～0.1。

本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：

本發(fā)明的合成方法為首次報(bào)道，原料便宜易得，反應(yīng)選擇性好，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件較溫和易于操作，成本較低，適合于工藝放大，所得的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，且完全符合作為藥物中間體的使用要求。

本發(fā)明先合成5,7-二羥基-噻唑并[4,5-d]嘧啶，然后在嘧啶環(huán)上引入溴并取代兩個(gè)羥基，最后利用兩個(gè)取代位置上溴的不同活性，選擇性的除去7位的溴，很好的保留了5位的溴，從而得到5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶，同時(shí)此合成方法得到了較好的收率。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。

實(shí)施例1

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(38.0g,0.63mol,5eq)，升溫至190度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質(zhì)通過(guò)抽濾除去，母液再經(jīng)過(guò)2nhcl水溶液調(diào)至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.5g，收率82％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(80.6g,0.28mol,3eq)，升溫至130度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經(jīng)過(guò)2nnaoh水溶液調(diào)至中性，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體22.1g，收率80％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入pd/c(0.5g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應(yīng)1h，過(guò)濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.35(s,1h)。

實(shí)施例2

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(50.4g,0.84mol,7eq)，升溫至190度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質(zhì)通過(guò)抽濾除去，母液再經(jīng)過(guò)2nhcl水溶液調(diào)至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.0g，收率79％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(127.6g,0.45mol,5eq)，升溫至130度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經(jīng)過(guò)2nnaoh水溶液調(diào)至中性，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體23.0g，收率83％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入raneyni(0.5g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應(yīng)1h，過(guò)濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。

實(shí)施例3

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(75.9g,1.26mol,10eq)，升溫至190度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質(zhì)通過(guò)抽濾除去，母液再經(jīng)過(guò)2nhcl水溶液調(diào)至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.6g，收率82％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(268.6g,0.94mol,10eq)，升溫至130度，保溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經(jīng)過(guò)2nhcl水溶液調(diào)至中性，析出的固體經(jīng)過(guò)抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體20.8g，收率75％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入pd/c(1.0g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應(yīng)0.5h，過(guò)濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。

上述技術(shù)方案僅體現(xiàn)了本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)選方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)其中某些部分可能做出的一些變動(dòng)均體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。