(一)技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)構(gòu)筑c-n鍵合成吖啶酮衍生物的方法。
(二)
背景技術(shù)：
吖啶酮類的衍生物具有廣泛的抗腫瘤，抗真菌，抗利什曼蟲(chóng)藥，和dna結(jié)合的抗癌等生物活性(louillat,m.-l.；patureau,f.w.chem.soc.rev.2014,43,901–910.)。傳統(tǒng)的方法是使用芳基鹵化物，芳基硼酸，和芳烴通過(guò)有效的變換和簡(jiǎn)潔的耦合以形成c-n鍵。其中包括buchwald–hartwig的胺化(paul,f.；patt,j.；hartwig,j.f.j.am.chem.soc.1994,116,5969–5970；)，ullmann-typec–n的耦合(ullmann,f.chem.ber.1903,36,2382–2384；)，chan–lam–evans的耦合(chan,d.m.t.；mnaco,k.l.；wang,r.p.；winters,m.p.tetrahedronlett.1998,39,2933–2936.)，和芳烴上c–h胺化(louillat,m.-l.；patureau,f.w.chem.soc.rev.2014,43,901–910.)。然而，以pd和銅作為催化劑的條件下，底物較為昂貴(芳基碘和硼酸底物)以及芳烴上c-h氨化反應(yīng)受到定向取代基的限制，因此構(gòu)筑c-n鍵合成目標(biāo)產(chǎn)物受到阻礙。
(三)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)構(gòu)筑c-n鍵合成吖啶酮衍生物的方法，本發(fā)明以2-(2-氨基苯甲?；?苯甲酸類物質(zhì)為底物，在有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下通過(guò)分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)生成c-n鍵產(chǎn)物。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種分子內(nèi)脫羧偶聯(lián)構(gòu)筑c-n鍵合成吖啶酮衍生物的方法，所述的合成方法為：
將式(i)所示化合物(2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸類物質(zhì))、無(wú)水1,10-菲羅啉、醋酸銅、醋酸鈀、碳酸銀加到溶劑無(wú)水dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中，在o2氣氛下，升溫至120～160℃反應(yīng)12～16h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(ii)所示吖啶酮衍生物；
所述式(i)所示化合物、無(wú)水1,10-菲羅啉、醋酸銅、醋酸鈀、碳酸銀的投料物質(zhì)的量之比為1：0.1～0.4：0.1～0.4：0.05～0.2：0.1～0.4；
所述無(wú)水dmf的體積用量以式(i)所示化合物的質(zhì)量計(jì)為10～20ml/g；
所述反應(yīng)液后處理的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻至室溫(20～30℃，下同)，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后進(jìn)行硅膠柱層析純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比1～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，即得產(chǎn)物。
反應(yīng)式如下：
式(i)或(ii)中，
r1＝氫或鹵素(優(yōu)選溴或氯)；
pg＝氫、c1～c3烷基(優(yōu)選甲基)或芐基。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明能夠在少量的催化劑作用下一步構(gòu)筑c-n鍵生成吖啶酮類產(chǎn)物，效率高、成本低、且收率良好，且反應(yīng)采用常規(guī)試劑，毒性小，環(huán)保經(jīng)濟(jì)。
(四)具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。
實(shí)施例1
取2-(2-氨基苯甲?；?苯甲酸(120mg，0.5mmol),無(wú)水1,10-菲羅啉(18mg，0.1mmol)，醋酸銅(22.8mg，0.1mmol),醋酸鈀(11.2mg，0.05mmol),碳酸銀(27.6mg，0.1mmol),無(wú)水dmf2ml于10ml的反應(yīng)器中，在150℃的o2條件下攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有機(jī)相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比1～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到產(chǎn)物9(10h)吖啶酮70.4mg,收率為75％，產(chǎn)物為黃色固體.mp＝248.5-249.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.74(s,1h),8.24(dd,j＝8.1,1.5hz,2h),7.74(ddd,j＝8.4,6.9,1.6hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.26(ddd,j＝8.0,6.0,1.0hz,2h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.83,140.91,133.47,126.02,121.03,120.50,117.33,40.02,39.86,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
實(shí)施例2
底物為2-(2-(甲基氨基)苯甲?；?苯甲酸(127.5mg，0.5mmol)，無(wú)水1,10-菲羅啉(9mg，0.05mmol)，醋酸銅(11.4mg，0.05mmol),醋酸鈀(6mg，0.025mmol),碳酸銀(13.8mg，0.05mmol),無(wú)水dmf1.3ml于10ml的反應(yīng)器中，在150℃的o2條件下攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有機(jī)相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比1～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，最終得到產(chǎn)物10-甲基-9(10h)-吖啶酮84mg，收率為81％，產(chǎn)物為黃色固體。mp＝205.5-206.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.34(dd,j＝8.0,1.2hz,2h),7.88–7.80(m,4h),7.34(ddd,j＝7.9,6.5,1.3hz,2h),3.94(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.54,142.33,134.01,126.49,121.60,121.16,116.14,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.36,39.19,39.02,33.67.
實(shí)施例3
按實(shí)施例1所述的方法,不同的是底物為2-(2-(芐基氨基)苯甲?；?苯甲酸(165.6mg，0.5mmol)，最終得到產(chǎn)物10-芐基-9(10h)-吖啶酮72mg，收率為50％。產(chǎn)物為黃色固體。mp>300℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.40(dd,j＝8.0,1.4hz,2h),7.80–7.74(m,2h),7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.35(dd,j＝13.8,6.9hz,4h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),7.18(d,j＝7.3hz,2h),5.83(s,2h).ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.63,142.10,136.27,134.28,128.86,127.24,126.66,125.77,121.67,121.52,116.15,48.99,40.02,39.95,39.86,39.78,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
實(shí)施例4
按實(shí)施例1所述的方法,不同的是底物為2-(2-氨基-5-溴苯甲?；?苯甲酸(168mg，0.5mmol)，最終得到產(chǎn)物2-溴-9(10h)吖啶酮69.6mg，收率為51％。產(chǎn)物為黃色固體。mp>300℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.95(s,1h),8.30(d,j＝2.3hz,1h),8.23(d,j＝7.2hz,1h),7.87(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),7.79–7.75(m,1h),7.55(dd,j＝11.3,8.7hz,2h),7.29(t,j＝7.5hz,1h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ175.64,140.76,139.74,135.99,133.86,127.94,126.02,121.75,121.54,120.37,120.03,117.56,113.10,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
實(shí)施例5
底物為2-(2-氨基-5-氯苯甲?；?苯甲酸(160mg，0.5mmol)，無(wú)水1,10-菲羅啉(36mg，0.2mmol)，醋酸銅(45mg，0.2mmol),醋酸鈀(22mg，0.1mmol),碳酸銀(55.0mg，0.2mmol),無(wú)水dmf3.2ml于10ml的反應(yīng)器中，在150℃的o2條件下攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有機(jī)相再用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，并用柱層析硅膠純化，以石油醚/乙酸乙酯體積比1～3：1的混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，最終得到產(chǎn)物2-氯-9(10h)吖啶酮65mg，收率為56％。產(chǎn)物為黃色固體。mp＝177-178℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.91(s,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),8.13(d,j＝2.5hz,1h),7.76–7.72(m,2h),7.57(d,j＝8.9hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,1h),7.27(ddd,j＝8.0,7.0,1.0hz,1h).13cnmr(126mhz,dmso)δ175.93,140.87,139.56,133.97,133.57,126.09,125.52,124.83,121.67,121.30,120.36,119.93,117.65,40.02,39.86,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
對(duì)比例
目前已經(jīng)有c-n鍵分子間的反應(yīng)(luo,y.；pan,x.l.；wu,j.tetrahedronlett.2010,51,6646-6648.)，傳統(tǒng)的合成方法需要較大量昂貴催化劑及其他添加劑，不可避免的產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，對(duì)環(huán)境的污染大，而且原子利用率也偏低。下面的合成是以pd和銅作為催化劑的條件下(a)j.h.gorvin,p.d.whalley,j.chem.soc.perkintrans.11979,1364；b)r.nishio,s.wessely,m.sugiura,s.kobayashi,j.comb.chem.2006,8,459；c)j.r.goodell,a.a.madhok,h.hiasa,d.m.ferguson,bioorg.med.chem.2006,14,5467；d)d.g.pintori,m.f.greaney,org.lett.2010,12,168.)，昂貴的芳基碘和c-h胺化反應(yīng)的定向取代基受到限制。因此本發(fā)明芳烴的羧酸與胺基分子內(nèi)脫羧形成c-n鍵，對(duì)于c-n鍵構(gòu)筑方式是一個(gè)重要的補(bǔ)充。