本發(fā)明屬于藥物合成，尤其涉及一種鹽酸異丙嗪的制備方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸異丙嗪為抗組胺藥，能對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管平滑肌的作用；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，能增強(qiáng)麻醉藥、催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和局麻藥的作用，能降低體溫、鎮(zhèn)吐。臨床上主要用來治療由于組胺釋放引起的癥狀，如皮膚粘膜的過敏，適用于長期的、季節(jié)性的過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、過敏性結(jié)喉炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、對血液或血漿制品的過敏反應(yīng)，皮膚劃痕癥等，尚可止嘔、抗暈動(dòng)癥、鎮(zhèn)靜催眠等。

2、文獻(xiàn)org.chem.2014，10，3038-3055報(bào)道了一條異丙嗪的合成工藝路線：

3、

4、該路線以吩噻嗪和環(huán)氧丙烷為原料，通過加成開環(huán)、溴代反應(yīng)后，再與二甲胺親核取代得到異丙嗪。

5、專利cn104387338b報(bào)道了另一條鹽酸異丙嗪的合成工藝路線：

6、

7、該路線以環(huán)氧丙烷和二甲胺為原料，生成的2-二甲胺基丙醇氯代后與吩噻嗪反應(yīng)得到異丙嗪。該路線為吩噻嗪制備的常用路線，但使用的環(huán)氧丙烷和二甲胺為高度易燃易爆化學(xué)品，有較高的安全隱患，設(shè)備要求高。

8、2-甲氨基氯丙烷與吩噻嗪的反應(yīng)過程中，2-甲氨基氯丙烷發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成氮吖啶環(huán)離子，在與吩噻嗪反應(yīng)過程中不可避免的會(huì)生成異構(gòu)體雜質(zhì)z。

9、

10、異構(gòu)體雜質(zhì)z是異丙嗪合成過程中的主要雜質(zhì)，且生成量較多，因此需要對異丙嗪粗品進(jìn)行精制。由于異丙嗪為油狀物，難以通過簡單的后處理方式達(dá)到良好的精制效果，因此生產(chǎn)上通常采用精餾的方式進(jìn)行純化。

11、專利us2530451和us2607773中均采用精餾方式進(jìn)行純化，分別收集190-192℃/3mmhg或145-155℃/0.08mmhg餾分即得異丙嗪。

12、專利cn104387338b采用高溫減壓蒸餾(未報(bào)道真空度)的方式，通過收集180-199℃餾分得到異丙嗪。

13、該方法的不足在于：高溫精餾對設(shè)備要求較高，耗能耗時(shí)。

14、綜上，開發(fā)出一種安全風(fēng)險(xiǎn)低、設(shè)備要求低、操作簡單且便于質(zhì)控，可以獲得高純度鹽酸異丙嗪的合成方法很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全風(fēng)險(xiǎn)低、目標(biāo)產(chǎn)物純度高、能耗低且操作簡便的鹽酸異丙嗪的合成方法。

2、本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種鹽酸異丙嗪的制備方法，包括以下步驟：

4、s1、2-氨基-1-丙醇與甲醛和甲酸在反應(yīng)溶劑中經(jīng)eschweiler-clark反應(yīng)得到2-(二甲基氨基)-1-丙醇；

5、s2、2-(二甲基氨基)-1-丙醇氯代為2-二甲氨基氯丙烷；

6、s3、2-二甲氨基氯丙烷與吩噻嗪反應(yīng)后與有機(jī)酸成鹽得到異丙嗪有機(jī)酸鹽；

7、s4、異丙嗪有機(jī)酸鹽解鹽后與氯化氫成鹽獲得鹽酸異丙嗪。

8、為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，可優(yōu)先選用以下技術(shù)方案：

9、優(yōu)選地，所述步驟s1中，所述反應(yīng)溶劑為水，所述甲醛和甲酸的滴加溫度為0～20℃，甲醛和甲酸加完后反應(yīng)溫度為80～90℃。

10、優(yōu)選地，所述步驟s1中還包括中和過程，所述中和過程為：用堿金屬強(qiáng)堿水溶液中和反應(yīng)液，甲酸與堿金屬強(qiáng)堿的摩爾比為1:1～1.5。

11、優(yōu)選地，所述步驟s3中，所述有機(jī)酸為馬來酸、富馬酸、琥珀酸或草酸中的一種或多種。

12、優(yōu)選地，所述步驟s3中，所述成鹽過程中的成鹽溶劑為n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

13、優(yōu)選地，所述步驟s4中，所述成鹽過程中的成鹽溶劑為丙酮，反應(yīng)液通入氯化氫氣體至ph值3～4為反應(yīng)終點(diǎn)。

14、通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：

15、通過eschweiler-clark反應(yīng)制備2-(二甲基氨基)-1-丙醇，避免使用高度易燃易爆的環(huán)氧丙烷和二甲胺，生產(chǎn)操作簡單、安全風(fēng)險(xiǎn)低。

16、油狀物異丙嗪粗品與有機(jī)酸成鹽可以獲得高純度的、異構(gòu)體含量低的固體形態(tài)的異丙嗪有機(jī)酸鹽，有效地去除了反應(yīng)過程中生成的雜質(zhì)，便于質(zhì)量控制和貯存，同時(shí)避免使用高真空精餾的純化方式，生產(chǎn)設(shè)備要求低，生產(chǎn)效率高。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述反應(yīng)溶劑為水，所述甲醛和甲酸的滴加溫度為0~20℃，甲醛和甲酸加完后反應(yīng)溫度為80~90℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中還包括中和過程，所述中和過程為：用堿金屬強(qiáng)堿水溶液中和反應(yīng)液，甲酸與堿金屬強(qiáng)堿的摩爾比為1:1~1.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中，所述有機(jī)酸為馬來酸、富馬酸、琥珀酸或草酸中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中，所述成鹽過程中的成鹽溶劑為n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸異丙嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟s4中，所述成鹽過程中的成鹽溶劑為丙酮，反應(yīng)液通入氯化氫氣體至ph值3~4為反應(yīng)終點(diǎn)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種鹽酸異丙嗪的制備方法，包括以下步驟：S1、2?氨基?1?丙醇與甲醛和甲酸在反應(yīng)溶劑中經(jīng)Eschweiler?Clark反應(yīng)得到2?（二甲基氨基）?1?丙醇；S2、2?（二甲基氨基）?1?丙醇氯代為2?二甲氨基氯丙烷；S3、2?二甲氨基氯丙烷與吩噻嗪反應(yīng)后與有機(jī)酸成鹽得到異丙嗪有機(jī)酸鹽；S4、異丙嗪有機(jī)酸鹽解鹽后與氯化氫成鹽獲得鹽酸異丙嗪。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全風(fēng)險(xiǎn)低、目標(biāo)產(chǎn)物純度高、能耗低且操作簡便的鹽酸異丙嗪的合成方法。

技術(shù)研發(fā)人員：施秀芳,周紅建,劉振民,周勁松,許海民,蘆欽偉,連夢圓,游秋霞,趙翔,代俊超,薛景萍,劉松,王志杰,袁彥芳,趙亞麗,王孟林,馮艮鈴,王曉芳,李俊霞,胡守蓮,袁翠英
受保護(hù)的技術(shù)使用者：遂成藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21