一種制備5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種用于合成5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生 物的方法。
【背景技術】
[0002] 基于2, 4-二氨基嘧啶的有機化合物具有多種重要和潛在的生物活性。例如普林 類的抗菌增效劑（如奧美普林，甲氧芐啶，阿地普林，乙胺嘧啶等）抑制細菌和原生動物的 二氫葉酸還原酶遠比在哺乳動物細胞中更為有效。這些藥物單獨使用時，其抗菌效用并不 特別明顯，而且細菌的抗藥性快速發(fā)展。然而，當這些藥物與磺胺類藥物聯(lián)合使用時，對微 生物系統(tǒng)的二氫喋呤合成酶和二氫葉酸還原酶產(chǎn)生連續(xù)的抑制作用，因而具有高效的抑菌 與殺菌作用。這種磺胺增效制劑的例子包括甲氧芐啶/磺胺，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑（復方 新諾明），以及奧美普林/磺胺等等。而且，由于藥物聯(lián)合使用的劑量遠遠小于單獨使用的 劑量即可達到同樣的抗菌效果，因此也可以顯著減少或延緩細菌抗藥性的產(chǎn)生和發(fā)展。近 年來，2,4-二氨基嘧啶類化合物還被發(fā)現(xiàn)對P2X族嘌呤受體具有強烈的拮抗作用，可以用 于疼痛的治療（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009) 1628 - 1631)。
[0003] 奧美普林，又稱鄰里氧普林，英文名稱為Ormetoprim，化學名為2, 4-二氨 基-5-(4, 5-二甲氧基-2-甲基苯基）嘧啶，CAS號為6981-18-6,分子式C14H18N 4O2，分子量 274. 32。奧美普林是二氨基嘧啶類的抗菌增效劑，它是一種合成的廣譜抑菌藥物，其抗菌譜 與磺胺藥相似，作用機制系抑制細菌的二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能呢個還原為四氫 葉酸，從而阻礙細菌蛋白質(zhì)和核酸的生物合成。當其與磺胺藥合用時，可分別阻斷細菌葉酸 代謝的兩個不同環(huán)節(jié)（雙重阻斷作用），使磺胺藥的抗菌范圍擴大，抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù) 十倍，還可以延緩細菌產(chǎn)生耐藥性。
[0004]
【主權項】
1. 一種5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的制備方法，其特征在于先將尿嘧啶 與多聚甲醛進行羥甲基化反應，得到5-羥甲基尿嘧啶，然后與取代芳香化合物進行芳環(huán)親 電取代反應，合成化合物I，再在三氯氧磷作用下進行氯化，得到化合物II，化合物II與有 機胺或有機胺鹽反應，生成化合物III，最后進行水解反應，得到得化合物IV ;
丄立ill1V 其中，（R) n-Ar-為取代芳香基團，Ar為芳香基團，R選自Q ~ 4烷基、C i ~ 4烷氧基或C : ~ 4烷基胺基，n為1~5的整數(shù)；X和Y分別獨立地為氫或離去基團且X和Y不同時為氫，或 者X和Y相連構成環(huán)狀離去基團。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于Ar為苯基或喹啉基；R選自C 烷基或 Ch4烷氧基，n為1~5的整數(shù)。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于X和Y分別獨立地為氫、羰基、苯 基幾基、諷基或苯基諷基，或者X和Y相連構成含有苯基的桐環(huán)基團；Ar為苯基；R選自甲 氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或二甲氨基；n為1~5的整 數(shù)。
4. 根據(jù)權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于反應式中X-N-Y中的X和Y相連 構
_團。
5. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式VI化合物的反應中，尿嘧啶 和多聚甲醛在水中及氫氧化鉀或氫氧化鈉作用下于30~90°C下進行反應。
6. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式I化合物的反應中，所述取代 芳香化合物為（R)n_Ar，反應溫度為60~150°C，反應在濃鹽酸和冰乙酸的作用下進行。
7. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式II化合物的反應中，化合物 I與三氯氧磷在100-140°C下進行反應。
8. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于在制備式III化合物的反應中，化合物 II與有機胺或有機胺鹽在140~230°C下反應；其中所述有機胺或有機胺鹽可選自鄰苯二 甲酰亞胺鉀、鄰苯二甲酰亞胺鈉、糖精鉀、糖精鈉、烏洛托品、尿素、甲酰胺、乙酰胺或鄰磺酰 苯甲酰亞胺鉀，反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺。
9. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水解反應為酸水解、堿水解或肼 解法。
10. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述取代芳香化合物為3, 4-二甲氧 基甲苯，化合物IV為奧美普林。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法，具體可用于制備奧美普林、二甲氧芐胺嘧啶、巴喹普林等。本發(fā)明以5-羥甲基尿嘧啶為原料，經(jīng)過親電取代反應、氯化、氨基化及水解步驟制備5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物。該方法可用于制備多種5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類的分子，避免了高壓反應步驟，安全性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-49
【公開號】CN104803924
【申請?zhí)枴緾N201410808726
【發(fā)明人】黃文江, 袁海卿
【申請人】鎮(zhèn)江威特藥業(yè)有限責任公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年12月23日