N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及枸櫞酸托法替布最關鍵的中間體，具體地指一種N-[(3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺（簡稱水解物）晶體及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺結構式如下：
[0003]
[0004] 美國食品藥品管理局2012年11月批準了輝瑞的Xeljanz(tofacitinib，枸橡酸 托法替布），用于對氨甲喋呤治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎 (RA)成人患者的治療。
[0005] 枸櫞酸托法替布用于活動性類風濕關節(jié)炎（RA)的治療，患者群體為對氨甲喋呤 (methotrexate)治療反應不足或不耐受的中重度成人患者。RA是一種自身免疫疾病，是由 于免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊，導致關節(jié)及周圍組織產生炎癥。據(jù)CDC統(tǒng)計，在美國約有150萬人 受RA困擾。枸櫞酸托法替尼上市后將與雅培的重鎊藥物阿達木單抗（Humira)形成競爭， 該藥被業(yè)內人士預測為潛在的重鎊藥物。
[0006] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺是合成枸櫞酸托法替布最關鍵的中間體，直接影響著終產物枸櫞酸托法替布的 質量；但是，目前國內外的參考文獻對N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶型均沒有報道。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術問題就是提供一種N-[(3R，4R)_1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體及其制備方法，該晶體純度達到 了 99. 9%以上。用此中間體合成的最終產物枸櫞酸托法替布，有關物質控制在了 0. 1%以 下，從而提高枸櫞酸托法替布的質量和藥用價值。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的一種N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，它的熔點范圍為：142. 5~ 143. 8°C;使用差熱圖譜DSC分析，其在146. 08°C附近有一個吸熱峰；Onset= 144. 15°C。
[0009] 進一步地，所述晶體使用紅外圖譜檢測，N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體用KBr壓片測得的圖譜在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有較強吸收峰。
[0010] 再進一步地，所述晶體使用粉末X射線衍射（XRD)分析：以度表示的20在 17. 14、25.88有明顯的特征峰。本發(fā)明還提供了所述N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0011] 1)按重量份數(shù)比計稱取1~3份4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2~2份的碳酸鉀、0. 1~1. 0份 的氫氧化鈉，6~15份的正丁醇，備用；
[0012] 2)將4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應容器中，加熱至70~90°C，保溫反應0. 5~2h， 然后降至室溫，過濾，乙醇洗滌，減壓干燥得到白色固體；備用；
[0013] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應容器中，加熱至80~100°C，降 至室溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相；
[0014] 4)將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0015] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5~12 向油狀物中加入有機溶劑，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色， 在溫度為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液；
[0016] 6)將濾液經冷卻攪拌使結晶均勻的析出，再在20~30°C條件下濾集析出的結 晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到白色的晶體，即N-[(3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為 91~96%，純度彡99. 9%。
[0017] 在上述技術方案中，所述步驟2)中，減壓干燥的溫度為35~45°C。
[0018] 在上述技術方案中，所述步驟5)中，有機溶劑為乙腈、無水乙醇或丙酮。
[0019] 在上述技術方案中，所述步驟6)中，冷卻溫度為10~40°C，攪拌速率為0~ 750rpm〇
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] 本發(fā)明的N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-胺晶體為高純度晶體，其純度達到了 99. 9%以上。用此中間體合成的最終產物枸 櫞酸托法替布，有關物質控制在了 0. 1 %以下，此晶體的制備具有重大的技術優(yōu)勢及研究價 值。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明^[(31?，41?)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]4-甲基-711-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備工藝圖；
[0023] 圖2為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體差示掃描量熱測定圖（DSC圖）；
[0024] 圖3為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體紅外吸收光譜圖；
[0025] 圖4為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體X-射線衍射圖。
【具體實施方式】
[0026] 為了更好地解釋本發(fā)明，以下結合具體實施例進一步闡明本發(fā)明的主要內容，但 本發(fā)明的內容不僅僅局限于以下實施例。
[0027] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0028] 1)按重量份數(shù)比計稱取1~3份4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2~2份的碳酸鉀、0. 1~1. 0份 氫氧化鈉，6~15份正丁醇，備用；
[0029] 2)將4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應容器中，加熱至70~90°C，保溫反應0. 5~2h， 然后降至室溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為35~45°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0030] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應容器中，加熱至80~100°C，降 至室溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相；
[0031] 4)將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0032] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5~ 12向油狀物中加入有機溶劑，室溫攪拌使油狀物固化，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫 色，在溫度為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液；其中，有機溶劑為乙腈、無水乙醇或丙 酮；
[0033]6)將濾液置于溫度為10~40°C、攪拌速率為0~750rpm的條件下冷卻攪拌使結 晶均勻的析出，再在20~30°C條件下濾集析出的結晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干 燥除去溶劑得到白色的晶體，即N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為91~96%，純度彡99. 9%。
[0034] 如圖2所示：上述方法制備得到的N_[(3R, 4R)-1_芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，它的熔點范圍為：142. 5~ 143. 8°C;使用差熱圖譜DSC分析，其在146. 08°C附近有一個吸熱峰；Onset= 144. 15°C。
[0035] 如圖3所示：晶體使用紅外圖譜檢測，N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體用KBr壓片測得的圖譜在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有較強吸收峰。
[0036]如圖4和表1所示：晶體使用粉末X射線衍射（XRD)分析：以度表示的2 0 在17. 14、25. 88有明顯的特征峰。其中，表1為N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體X-射線衍射相關數(shù)據(jù)。
[0037] 表 1
[0038]
[0039] 實施例1
[0040] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0041] 1)按重量份數(shù)比計稱取1份4-氯-7-對甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、0. 6份 1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 6份的碳酸鉀、0. 4份氫氧化鈉，10份正丁醇， 備用；
[0042] 2)將4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應容器中，加熱至80°C，保溫反應lh，然后降至室 溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為40°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0043] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應容器中，加熱至90°C，降至室 溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機相，重復2~4次，合并有機相；
[0044] 4)將步驟3)有機相進行水洗，然后向有機相中