用于治療高血糖癥的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求于2012年5月8日提交的印度臨時(shí)專利申請No. 1811/CHE/2012的權(quán) 益，對于所有的目的依賴于該臨時(shí)專利申請的全部公開內(nèi)容，并且該全部公開內(nèi)容通過引 用并入本申請中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開內(nèi)容總體涉及用于治療高血糖癥、糖尿病和胰島素抵抗的化合物和組合 物。更具體而言，本發(fā)明涉及用可藥用劑量的化合物、晶體、酯類、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、 鹽類、水合物、前藥或者它們的混合物來治療對象。
【背景技術(shù)】
[0004] 多重代謝綜合征定義為多種嚴(yán)重的代謝紊亂，其增加了心血管疾?。–VD) -一仍 為西方世界中最重要的死亡原因一一和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。多重代謝綜合征也被稱作胰島 素抵抗綜合征、綜合征X、代謝紊亂綜合征或所謂的死亡四重奏，其特征在于多種代謝風(fēng)險(xiǎn) 標(biāo)志物的異常，例如高胰島素血癥、糖代謝異常、甘油三酯血漿水平升高、高密度脂蛋白蛋 固醇（HDL-C)水平下降、血壓升高、集中分布型肥胖、內(nèi)皮和止血功能受損以及輕度炎癥狀 ??τ O
[0005] 2型糖尿?。═2DM)的特征在于空腹和餐后的血糖過高而胰島素相對不足。如果不 及時(shí)治療，高血糖癥可能導(dǎo)致長期微血管和大血管并發(fā)癥，如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和動(dòng) 脈粥樣硬化。這種疾病造成顯著的發(fā)病率和死亡率，給患者、患者家庭以及社會(huì)帶來相當(dāng)大 的負(fù)擔(dān)。目前，T2DM的發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)提高，其中在非洲、亞洲和南美洲的增速高于 歐洲或美國。因此，T2DM如今被認(rèn)為是世界性流行病。
[0006] 氧化應(yīng)激一直與糖尿病晚期并發(fā)癥有所關(guān)聯(lián)，并且涉及其病因。產(chǎn)生于線粒體、過 氧化物酶體和細(xì)胞溶質(zhì)中的活性氧中間體被細(xì)胞防御系統(tǒng)所清除，包括酶抗氧化劑（如超 氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶GPX、谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶）或非酶抗氧化劑 (如谷胱甘肽G-SH、硫氧還蛋白、硫辛酸、泛醇、白蛋白、尿酸、類黃酮、維生素 A、C和E等）。 一些位于細(xì)胞膜中，另一些位于細(xì)胞溶質(zhì)中，其它則位于血漿中。在高血糖癥中，氧化代謝 的改變是長期暴露于血糖過高或者胰島素絕對或相對不足的結(jié)果；胰島素調(diào)節(jié)在氧化還原 代謝中所涉及的數(shù)種反應(yīng)。雖然有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明氧化應(yīng)激可以決定晚期糖尿病并發(fā)癥 的發(fā)病和進(jìn)程，但是關(guān)于高血糖癥中氧化應(yīng)激的提高是否僅僅是一種關(guān)聯(lián)性而并非因果關(guān) 系仍然存在爭議。
[0007] 急性病癥的處理通常依賴于解決疾病的潛在病理和癥狀。當(dāng)前，在本領(lǐng)域中需要 新的組合物來治療或延緩糖尿病相關(guān)高血糖癥的發(fā)病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或緩 解諸如高血糖癥的病狀的影響的方法。
[0009] 本發(fā)明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種 式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質(zhì)或稀釋劑的藥物組合物。這些 組合物可以用于治療高血糖癥及其相關(guān)并發(fā)癥。
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1獨(dú)立地表示D、H、甲基、乙基、CH3C0-或
每個(gè)n獨(dú)立地為0、1、2或3 ; R2獨(dú)立地表示H、D、
R3獨(dú)立地表示

a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個(gè)b獨(dú)立地為3、5或6 ;e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-0D、(^-(：6的烷基、-NH^或-COCH3; R4、R5、R6、R7各自獨(dú)立地選自H、D、-OH、-0D、甲基、乙基、-OCH3、-〇CD3或乙?；?。
2. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
4. 權(quán)利要求3的化合物和組合物被配制來用于治療高血糖癥、胰島素抵抗、糖尿病、尿 崩癥、1型糖尿病、2型糖尿病、微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、血脂異常、前驅(qū)糖尿病、肥胖 癥、心律失常、心肌梗死、中風(fēng)、神經(jīng)病、腎臟并發(fā)癥、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥、心血 管并發(fā)癥以及餐后高血糖癥。
5. -種米格列醇和R-硫辛酸的分子結(jié)合物。
6. -種米格列醇和二十碳五烯酸的分子結(jié)合物。
7. -種米格列醇和二十二碳六烯酸的分子結(jié)合物。
8. -種米格列醇和乙酰半胱氨酸的分子結(jié)合物。
9. 一種米格列醇和雙水楊酸酯的分子結(jié)合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽，以及其多晶型物、溶劑化物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和水合物。包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物以及用來治療高血糖癥的方法可以被配制來用于口腔、頰部、直腸、局部、經(jīng)皮、透粘膜、靜脈內(nèi)、腸胃外、糖漿或注射施藥。這種組合物可以用于治療胰島素抵抗、糖尿病、尿崩癥、1型糖尿病、2型糖尿病、微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、血脂異常、前驅(qū)糖尿病、肥胖癥、心律失常、心肌梗死、中風(fēng)、神經(jīng)病、腎臟并發(fā)癥、高甘油三酯血癥、心血管并發(fā)癥以及餐后高血糖癥。
【IPC分類】A61P7-12, A61P3-06, A61P5-50, A61P9-06, A61P9-00, C07D409-14, A61K31-445, A61P3-10, A61P9-10, A61K31-4535, C07D211-46, A61P25-00, A61P3-04, A61P7-00, A61P13-12
【公開號(hào)】CN104812737
【申請?zhí)枴緾N201380030654
【發(fā)明人】M·坎杜拉
【申請人】塞利克斯比奧私人有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2013年2月3日
【公告號(hào)】CA2873087A1, WO2013167995A2