用于同步授精時間的方法和組合物的制作方法
【專利說明】用于同步授精時間的方法和組合物
[0001] 本申請是申請日2010年4月23日，申請?zhí)?01080029042. 8 (PCT/ US2010/032258)，發(fā)明名稱為"用于同步授精時間的方法和組合物"的發(fā)明專利申請的分案 申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 對于2009年4月23日提交的美國臨時申請第61/172, 009號，本申請要求35U. S.C. § 119(e)下的優(yōu)先權(quán)，該申請?zhí)貏e地通過引用結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明設(shè)及用于在動物中同步授精時間的方法和組合物。更具體而言，該發(fā)明設(shè) 及沒有發(fā)情檢測化eatdetection)的同步豬的授精時間的方法和組合物。
[000引發(fā)明背景
[0006] 促性腺素釋放激素是一種10個氨基酸的膚，也被稱為促黃體激素釋放激素 (LHRH)。促性腺素釋放激素在下丘腦中生成，負責(zé)濾泡刺激激素和促黃體激素從垂體釋放。 促性腺素釋放激素從下丘腦的神經(jīng)元中釋放，在濾泡刺激激素和促黃體激素釋放的復(fù)雜調(diào) 節(jié)中起作用。濾泡刺激激素和促黃體激素W結(jié)合形式調(diào)節(jié)性腺的功能，在睪丸產(chǎn)生睪酬和 在卵巢產(chǎn)生孕酬和雌激素，和調(diào)節(jié)配子的產(chǎn)生和成熟。例如，濾泡刺激激素在卵巢刺激未成 熟的卵泡的生長和補充，促黃體激素觸發(fā)排卵。
[0007] 雌性和雄性的促性腺素釋放激素的分泌具有差別。在雄性中，促性腺素釋放激素 W恒頻脈沖分泌，但在雌性中，該脈沖頻率在發(fā)情周期期間變化，并且臨排卵時有大量高漲 的促性腺素釋放激素。促性腺素釋放激素的分泌在所有脊椎動物中是脈動的，且對恰當(dāng)?shù)?生殖功能是必須的。因此，促性腺素釋放激素控制雌性的濾泡生長、排卵和黃體保持和雄性 的精子發(fā)生的復(fù)雜過程。
[0008] 促性腺素釋放激素已被分離，并具有十膚的特征。可應(yīng)用合成形式的促性腺素釋 放激素，并且對促性腺素釋放激素的十膚結(jié)構(gòu)的修飾已得到多種促性腺素釋放激素類似 物，它們刺激（例如促性腺素釋放激素激動劑）或抑制（例如促性腺素釋放激素括抗劑） 促性腺素類（比如促黃體激素和濾泡刺激激素）的釋放。
[0009] 對于商業(yè)豬的生產(chǎn)而言，重要的是最大化生殖的效率，W使得豬生產(chǎn)更有利潤。已 經(jīng)嚴重依賴個體雌性豬的每日發(fā)情檢測，相關(guān)的勞動成本用于雌性豬中發(fā)情的人工檢測， 基于小母豬或母豬的每日檢查，W達到對例如人工授精的最好的結(jié)果。用勞動密集的方法 (比如每日檢查）的發(fā)情檢測增加人工授精成功的可能性。因此，必需對發(fā)情檢測的每日檢 查投入時間、人工勞動和物質(zhì)成本，因為不使用需要每日計劃W監(jiān)測發(fā)情檢測的方法難W 預(yù)測發(fā)情的時間（即最好的授精時間）。因此，需要優(yōu)化動物的授精成功的方法，其沒有發(fā) 情檢測，W減少勞動成本，并增加豬生產(chǎn)的收益性。
[0010] 發(fā)明簡述
[0011] 申請人已作出W下意外發(fā)現(xiàn)；經(jīng)給予激素控制排卵時間可淘汰基于發(fā)情期檢測的 配種，并且允許豬只接受一次授精W優(yōu)化生育率和優(yōu)化成本消耗。在一實施方案中，描述了 沒有發(fā)情檢測的同步豬的授精時間的方法。該方法包括在斷奶后第四天給予豬一定劑量 激素的步驟，所述激素選自促性腺素釋放激素、促黃體激素、人絨毛膜促性腺素和它們的組 合，其中該豬只在給予激素后約15-約24小時授精一次，且其中沒有發(fā)情檢測。
[0012] 在W上描述的實施方案中，適用W下特征或它們的任何組合。在上述實施方案中， 1)所述豬可W是產(chǎn)后母豬；2)所述豬可W是小母豬；3)所述授精可W是人工授精；4)所 述授精可W通過自然配種；5)排卵可W同步；6)所述激素可W按有效刺激卵泡排卵的量給 予；7)該劑量的激素可W使用選自W下的方法給予：放置導(dǎo)管（expositioncatheter)的 使用、人工給藥和注射；8)所述豬可W在給予激素后約15-約18小時授精；9)所述豬可W 在給予激素后約18小時授精；10)相對于未給予激素的豬，所述豬的懷孕率可增大；11)相 對于未給予激素的豬，所述豬的胎仔數(shù)可增加；12)所述激素可給予多于一只的豬；13)相 對于未給予激素的豬，在給予激素后約48小時排卵的豬的百分率可增大；15)所述激素可 W經(jīng)陰道內(nèi)給藥；16)所述激素可W給予至陰道前部；17)所述激素可W是促性腺素釋放激 素受體激動劑；18)所述激素可W是促黃體激素受體激動劑；19)所述激素可W是人絨毛膜 促性腺素受體激動劑；20)所述激素可W是曲普瑞林；21)所述激素可W是曲普瑞林鹽；22) 所述激素可W是合成物質(zhì)；23)所述激素可W是己酸鹽形式；24)所述激素可W在包含凝膠 的組合物中給藥；25)所述凝膠可包含多糖；26)所述多糖可W選自；纖維素、右旋糖酢和海 藻酸鹽；27)所述凝膠可W包含纖維素；和28)所述纖維素可W是甲基纖維素。預(yù)期上段 [0007]的實施方案與1-28或其任何組合的任何組合。
[0013] 在另一實施方案中，描述了包含一定劑量激素的試劑盒，所述激素選自促性腺素 釋放激素、促黃體激素、人絨毛膜促性腺素和它們的組合。該試劑盒進一步包含使用的說明 書，其中該激素在包含凝膠的組合物中，W及該組合物具有的抑為約5-約6。
[0014] 在上段[0009]描述的實施方案中，適用W下特征或它們的任何組合。在段[0009] 描述的實施方案中，1)所述說明書可W指出，應(yīng)將激素在斷奶后約第四天給予豬，并且豬可 在給予激素后約15-約24小時授精一次；2)所述說明書可W指出，所述授精應(yīng)是人工授 精；3)所述說明書可W指出，所述授精應(yīng)是通過自然配種；4)所述試劑盒可進一步包含放 置導(dǎo)管、用于手工給藥的涂藥器或注射器；5)所述說明書可W指出，該豬應(yīng)在給予激素后 約15-約18小時授精；6)所述說明書可W指出，該豬應(yīng)在給予激素后約18小時授精；7)所 述說明書可W指出，所述激素應(yīng)經(jīng)陰道內(nèi)給予；8)所述說明書可W指出，所述激素應(yīng)給予 至陰道前部；9)所述激素可W是促性腺素釋放激素受體激動劑；10)所述激素可W是促黃 體激素受體激動劑；11)所述激素可W是人絨毛膜促性腺素受體激動劑；所述激素可W是 曲普瑞林；12)所述激素可W是曲普瑞林鹽；13)所述激素可W是合成物質(zhì)；14)所述激素 可W是己酸鹽形式；15)所述凝膠可W包含糖類；16)所述凝膠可W包含多糖；17)所述多 糖可W選自纖維素、右旋糖酢和海藻酸鹽；18)所述凝膠可包含纖維素；和19)所述纖維素 可W是甲基纖維素?？紤]上段[0009]的實施方案和1-19或其任何組合的任何組合。
[0015] 在另一實施方案中，描述了包含促性腺素釋放激素受體激動劑和凝膠的組合物， 其中所述組合物具有的抑為約5. 0-約6. 0。
[0016] 上段[0011]描述的實施方案中，適用W下特征或它們的任何組合。段[0011]描 述的實施方案中，1)所述組合物可進一步包含防腐劑；2)所述防腐劑選自對哲基苯甲酸甲 醋和對哲基苯甲酸丙醋；3)所述組合物可進一步包含穩(wěn)定劑；4)所述穩(wěn)定劑可^是k氨 基酸；5)所述穩(wěn)定劑可^是心甲硫氨酸；6)所述凝膠可包含多糖；7)所述多糖可W選自纖 維素、右旋糖酢和海藻酸鹽；8)所述凝膠可包含纖維素；9)所述纖維素可W是甲基纖維素； 10)所述組合物可進一步包含張度劑；11)所述激動劑可W是曲普瑞林；12)所述組合物還 可結(jié)合使用的說明書；13)與組合物結(jié)合的說明書可W指出，應(yīng)將激動劑給予豬和豬應(yīng)在 給予激動劑后約15-約24小時授精一次；和14)所述說明書可W指出，該豬應(yīng)在給予激動 劑后約18小時授精一次?？紤]上段[0011]的實施方案與1-14或其任何組合的任何組合。
[0017] 提供W下各種實施方案。
[0018] 1.描述了沒有發(fā)情檢測的同步豬的授精的時間的方法。所述方法包含在斷奶后第 四天給予豬一定劑量激素的步驟，所述激素選自促性腺素釋放激素、促黃體激素、人絨毛膜 促性腺素和它們的組合，其中豬只在給予激素后約15-約24小時授精一次，且其中沒有發(fā) 情檢測。
[001引 2.條款1的方法，其中所述豬是產(chǎn)后的母豬。
[0020] 3.條款1的方法，其中所述豬是小母豬。
[002。 4.條款1至3的方法，其中所述授精是人工授精。
[002引 5.條款1至4的方法，其中所述授精是通過自然配種。
[002引 6.條款1至5的方法，其中使排卵同步。
[0024] 7.條款1至6的方法，其中所述激素是W有效刺激卵泡排卵的量給藥。
[002引 8.條款1至7的方法，其中所述激素的有效量為約10yg-約1000yg。
[002引 9.條款1至7的方法，其中所述激素的有效量為約10yg-約500yg。
[0027] 10.條款1至9的方法，其中該劑量的激素是應(yīng)用選自W下的方法給予：放置導(dǎo)管 的使用、手工給藥和注射。
[002引11.條款1至10的方法，其中所述豬在給予激素后約15-約18小時授精。
[0029] 12.條款1至10的方法，其中所述豬在給予激素后約16-約24小時授精。
[0030] 13.條款1至10的方法，其中所述豬在給予激素后約18-約22小時授精。
[0031] 14.條款1至13的方法，其中所述豬在給予激素后約18小時授精。
[003引15.條款1至14的方法，其中相對于未給予激素的豬，所述豬的懷孕率增大。
[003引16.條款1至15的方法，其中相對于未給予激素的豬，健康胎的總數(shù)增大。
[0034] 17.條款1至16的方法，其中相對于未給予激素的豬，產(chǎn)仔的百分率增大。
[003引18.條款1至17的方法，其中相對于未給予激素的豬，出生小豬的總數(shù)增大。
[0036] 19.條款1至18的方法，其中相對于未給予激素的豬，每精液劑量的出生小豬的總 數(shù)增大。
[0037] 20.條款1至19的方法，其中相對于按照發(fā)情檢測授精的豬，每精液劑量的出生小 豬的總數(shù)增大。
[003引 21.條款1至20的方法，其中相對于未給予激素的豬，小豬指數(shù)增加。
[0039] 22.條款1至21的方法，其中相對于按照發(fā)情檢測授精的豬，小豬指數(shù)增加。
[0040] 23.條款1至22的方法，其中相對于未給予激素的豬，所述豬的胎仔數(shù)增加。
[0041] 24.條款1至23的方法，其中所述激素給予多于一只的豬。
[0042] 25.條款1至24的方法，其中相對于未給予激素的豬，在給予激素后約48小時，排 卵的豬的百分率增大。
[0043] 26.條款1至25的方法，其中所述激素經(jīng)陰道內(nèi)給藥。
[0044] 27.條款1至26的方法，其中所述激素給予至陰道前部。
[0045] 28.條款1至27的方法，其中所述激素是促性腺素釋放激素受體激動劑。
[0046] 29.條款1至28的方法，其中所述激素是促黃體激素受體激動劑。
[0047] 30.條款1至29的方法，其中所述激素是人絨毛膜促性腺素受體激動劑。
[0048] 31.條款1至30的方法，其中所述激素是曲普瑞林。
[0049] 32.條款1至31的方法，其中所述激素是曲普瑞林鹽。
[0050] 33.條款1至32的方法，其中所述促性腺素釋放激素具有式pGlu-His-T巧-Ser-T yr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH^。
[0051] 34.條款1至33的方法，其中所述促性腺素釋放激素受體激動劑具有式
[0052]
[0053] 或其溶劑合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，
[0054] 其中
[00巧]Ri和R2獨立地在每種情況下是氨，或是獨立選自；烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)燒 基、面代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其各自任選地取代，或Ri和R2與連接 的碳形成碳環(huán)或雜環(huán)；
[0056]X是氨，或X是選自；烷基、環(huán)烷基、雜烷基、任選取代的亞烷基駿酷胺；和
[0057]HNC(0)NR3R4,其中R3和R4在每種情況下獨立選自氨、烷基、雜烷基和面代烷基。
[0058] 35.條款34的方法，其中R1是亞甲基-雜芳基，其中雜芳基選自；化晚基、唾挫基、 橫胺化晚基（pyridazol^)、喀晚基、嗟咐基、化挫基、咪挫基、化咯基、嘲噪基、苯并化挫基 和苯并咪挫基；和
[005引 R2是氨或甲基。
[0060] 36.條款34至35的方法，其中X是C&C做畑2。
[0061] 37.條款1至36的方法，其中所述激素是合成物質(zhì)。
[0062] 38.條款1至37的方法，其中所述激素是己酸鹽形式。
[0063] 39.條款1至38的方法，其中所述激素是在包含凝膠的組合物中給藥。
[0064] 40.條款39的方法，其中所述凝膠包含多糖。
[0065]41.條款40的方法，其中所述多糖是選自；纖維素、右旋糖酢和海藻酸鹽。
[0066] 42.條款39至41的方法，其中所述凝膠包含纖維素。
[0067] 43.條款42的方法，其中所述纖維素是甲基纖維素。
[0068] 44.條款39至43的方法，其中所述凝膠包含約0. 25重量％ -約10重量％的甲基 纖維素。
[0069] 45.條款39至43的方法，其中所述凝膠包含約0.5重量％-約4.0重量％的甲基 纖維素。