一種制備1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種制備1-溴-2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種合成1-溴-2，3，4，6-四-O-乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氧是人類(lèi)賴(lài)以生存的條件，缺氧時(shí)機(jī)體的機(jī)能代謝發(fā)生變化，包括機(jī)體對(duì)缺氧的代償性反應(yīng)和由缺氧引起的代謝與機(jī)能障礙。輕度缺氧主要引起機(jī)體代償性反應(yīng)；嚴(yán)重缺氧而機(jī)體代償不全時(shí)，則以代謝機(jī)能障礙為主。流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)資料顯示:在高原地區(qū)，隨著海拔高度的增加，大氣氧分壓逐漸下降，單位體積空氣含氧量減少，可誘發(fā)心、腦、腎等多種損傷，對(duì)高原地區(qū)的長(zhǎng)期居住者和急進(jìn)高原的平原人群都會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的身體危害。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全世界居住在海拔2500m以上人數(shù)為2.2億，其中亞洲占56 %。另外，每年還約有8千萬(wàn)人短期到高原生活，即總計(jì)約3.0億人受到低氧環(huán)境的影響。隨著開(kāi)發(fā)大西北進(jìn)度的加快和青藏鐵路線的開(kāi)通，去高原參加建設(shè)及旅游人群將日益增多，受低氧環(huán)境影響的人群也將日趨龐大。據(jù)研究表明，大多數(shù)初進(jìn)高原的人都會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的高原缺氧反應(yīng)，如:頭痛乏力、食欲不振、惡心嘔吐、眩暈等，少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腦水腫和肺水腫，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。高原缺氧導(dǎo)致的心腦血管病不僅威脅高原地區(qū)人員的身體健康，而且直接關(guān)系到人們進(jìn)入高原后工作、任務(wù)的完成質(zhì)量。近年來(lái)國(guó)內(nèi)很多文獻(xiàn)對(duì)紅景天膠囊抗高原缺氧進(jìn)行了報(bào)道，顯示了很好的抗高原缺氧活性。紅景天苷(Salidroside)為紅景天膠囊的主要有效成分，化學(xué)名對(duì)輕苯乙基-β -D-卩比喃葡萄糖苷(p-2-hydroxyphenethyl-β -D-glucoside),是一個(gè)具有心腦血管疾病治療作用的糖氧苷分子，具有較好的抗缺血、缺氧活性。
[0003]1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖正是合成紅景天苷及其類(lèi)似物的關(guān)鍵原料之一，因此成功合成1-溴-2，3，4，6-四-O-乙?；?a -D-吡喃葡萄糖至關(guān)重要。本發(fā)明是以D-葡萄糖為原料合成制得，降低了成本，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率。另外本發(fā)明還具有原料易獲取，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較短，溶劑可回收利用降低成本等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)有重大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的核心技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備1-溴-2，3，4，6_四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的方法，建立高效的合成路線。
[0005]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題采用的技術(shù)方案是:一種制備(1-溴-2，3，4，6_四_0_乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖的方法，包括以下步驟:
[0006](I) β -D-五乙酰葡萄糖的制備
[0007]在燒瓶中加入無(wú)水乙酸酐，低溫下緩慢滴加一定量的高氯酸、硫酸、硝酸等，攪拌片刻后分批加入無(wú)水D-葡萄糖(與乙酸酐的質(zhì)量體積比為I比4)，加完后繼續(xù)攪拌，之后室溫反應(yīng)2?3h，將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌。油狀物逐漸固化，生成白色固體，過(guò)濾，冷水洗滌。30?40°C真空干燥7?8 h得到白色固體β-D-五乙酰葡萄糖，收率87%。
[0008](2) 1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的制備
[0009]將紅磷懸浮于冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入溴素(冰醋酸與溴素的體積比為5.56比I)，控制溫度在15?25°C，滴加完畢后室溫?cái)嚢??3h，濾去過(guò)量紅磷，濾液即為溴代試齊U。向上述溴代試劑中分批加入β -D-五乙酰葡萄糖(與冰醋酸的質(zhì)量體積比為I比2.5)，室溫反應(yīng)3?5 h。將反應(yīng)液用二氯甲烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑稀釋?zhuān)瑑A入冰水中分出有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗至中性，飽和NaCl洗滌，干燥過(guò)夜。減壓蒸除二氯甲烷等有機(jī)溶劑，無(wú)水乙醇洗滌得白色固體，收率87 %，純度98 %以上。
[0010]進(jìn)一步，步驟(I)中低溫下緩慢滴加一定量的高氯酸效果最好。
[0011]進(jìn)一步，步驟(I)中將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌以分解未反應(yīng)完的乙酸酐。
[0012]進(jìn)一步，步驟(2)中冰浴中逐滴加入溴素，控制溫度在20°C以下效果最好。
[0013]進(jìn)一步，步驟(2)中向溴代試劑中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室溫反應(yīng)4 h后效果最佳。
[0014]本發(fā)明之一種制備1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的方法，采用了以D-葡萄糖為原料制得，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，且使用過(guò)后的二氯甲烷等溶劑可回收利用，降低了成本。另外本發(fā)明還具有原料易得、較廉價(jià)，步驟簡(jiǎn)單，易操作，等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)品收率最高可達(dá)87%，高效液相色譜純度在98.5%以上。
【附圖說(shuō)明】
[0015]附圖為1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的合成路線。
【具體實(shí)施方式】
[0016]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明:
[0017]實(shí)施例1
[0018](I) β -D-五乙酰葡萄糖的制備
[0019]200 ml三頸瓶中，加入80 ml (0.84 mol)無(wú)水乙酸酐，冰水冷卻下緩慢滴加20滴高氯酸，攪拌5 min后分批加入20 g(0.112 mol)無(wú)水D-葡萄糖,加完后繼續(xù)攪拌20 min,之后室溫反應(yīng)2 h，將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌以分解未反應(yīng)完的乙酸酐。油狀物逐漸固化，生成白色固體，過(guò)濾，冷水洗滌。30°C真空干燥7 h得到白色固體β-D-五乙酰葡萄H 34.8 g，收率 87%。
[0020](2) 1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的制備
[0021]將7.2 g紅磷懸浮于80 ml冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入14.4 ml溴素，控制溫度在20°C以下，滴加完畢后室溫?cái)嚢? h，濾去過(guò)量紅磷，濾液即為溴代試劑。向上述溴代試劑中分批加入32g(72 mmol) β-D-五乙酰葡萄糖，室溫反應(yīng)4 h。將反應(yīng)液用250 ml CH2Cl2稀釋?zhuān)瑑A入250 ml冰水中分出有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗至中性，飽和NaCl洗滌，干燥過(guò)夜。減壓蒸除CH2Cl2，無(wú)水乙醇洗滌得白色固體19.7 g，收率87%，高效液相色譜純度在98.5%以上。
[0022]實(shí)施例2
[0023](I) β -D-五乙酰葡萄糖的制備
[0024]200 ml三頸瓶中，加入80 ml (0.84 mol)無(wú)水乙酸酐，冰水冷卻下緩慢滴加20滴硫酸，攪拌5 min后分批加入20 g(0.112 mol)無(wú)水D-葡萄糖,加完后繼續(xù)攪拌20 min,之后室溫反應(yīng)2 h，將反應(yīng)液倒入水中，劇烈攪拌以分解未反應(yīng)完的乙酸酐。油狀物逐漸固化，生成白色固體，過(guò)濾，冷水洗滌。30°C真空干燥7 h得到白色固體β-D-五乙酰葡萄糖32 g，收率 80%。
[0025](2) 1-溴-2，3，4，6-四_0_乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的制備
[0026]將7.2 g紅磷懸浮于80 ml冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入14.4 ml溴素，控制溫度在20°C以下，滴加完畢后室溫?cái)嚢? h，濾去過(guò)量紅磷，濾液即為溴代試劑。向上述溴代試劑中分批加入32g(72 mmol) β-D-五乙酰葡萄糖，室溫反應(yīng)3 h。將反應(yīng)液用250 ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)瑑A入250 ml冰水中分出有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗至中性，飽和NaCl洗滌，干燥過(guò)夜。減壓蒸除乙酸乙酯，無(wú)水乙醇洗滌得白色固體18.6 g，收率82%，高效液相色譜純度在98以上。
[0027]實(shí)施例3
[0028](I) β -D-五乙酰葡萄糖的制備
[0029]200 ml三頸瓶中，加入80 ml (0.84 mol)無(wú)水乙酸酐，冰水冷卻下緩慢滴加20滴硝酸，攪拌10 min后分批加入20 g(0.112 mol)無(wú)水D-葡萄糖,加完后繼續(xù)攪拌20 min,之后室溫反應(yīng)2.5 h，將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌以分解未反應(yīng)完的乙酸酐。油狀物逐漸固化，生成白色固體，過(guò)濾，冷水洗滌。30°C真空干燥8 h得到白色固體β-D-五乙酰葡萄糖30.4 g，收率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制備1-溴-2，3，4，6-四-O-乙?；?a -D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于，包括以下內(nèi)容:在燒瓶中加入無(wú)水乙酸酐，低溫下緩慢滴加一定量的高氯酸、硫酸、硝酸等，攪拌片刻后分批加入無(wú)水D-葡萄糖，加完后繼續(xù)攪拌，之后室溫反應(yīng)2?3h，將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌，油狀物逐漸固化，生成白色固體，過(guò)濾，冷水洗滌，30?40°C真空干燥7?8 h得到白色固體β-D-五乙酰葡萄糖，收率87%將紅磷懸浮于冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入溴素，控制溫度在15?25°C，滴加完畢后室溫?cái)嚢??3h，濾去過(guò)量紅磷，濾液即為溴代試劑，向上述溴代試劑中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室溫反應(yīng)3?5 h，將反應(yīng)液用二氯甲烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑稀釋?zhuān)瑑A入冰水中分出有機(jī)層洗至中性，飽和食鹽水洗滌，干燥過(guò)夜，減壓蒸除二氯甲烷等有機(jī)溶劑，無(wú)水乙醇洗滌得白色固體，收率87%純度98%以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于D-葡萄糖與乙酸酐的質(zhì)量體積比為I比4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于低溫下緩慢滴加一定量的高氯酸效果最好。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于將反應(yīng)液倒入冰水中，劇烈攪拌以分解未反應(yīng)完的乙酸酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于冰浴中逐滴加入溴素，控制溫度在20°C以下效果最好。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于冰醋酸與溴素的體積比為5.56比I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于向溴代試劑中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室溫反應(yīng)4 h后效果最佳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-溴_2，3，4，6-四-O-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于加入β -D-五乙酰葡萄糖與冰醋酸的質(zhì)量體積比為I比2.5。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種制備1-溴-2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的方法。是以D-葡萄糖為原料制得，主要特征在于反應(yīng)中D-葡萄糖與乙酸酐的質(zhì)量體積比，冰醋酸與溴素的體積比和β-D-五乙酰葡萄糖與冰醋酸的質(zhì)量體積比，以及反應(yīng)過(guò)程中溫度、時(shí)間和加入料的速度的控制，從而大大提高了產(chǎn)品的收率，對(duì)該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)有著重大的意義。另外本發(fā)明還具有原料易獲取，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較短，溶劑可回收利用降低成本等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07H1-00, C07H13-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104876977
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310298550
【發(fā)明人】張梅, 彭學(xué)東, 趙金召, 葉俊
【申請(qǐng)人】張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2013年7月17日