2,6-二溴甲基吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成方法學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及利用二溴海英為溴 化劑制備2, 6-二溴甲基吡啶的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹵代吡啶衍生物是主要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，有著比較廣泛的用途，是我國(guó) 亟待發(fā)展的精細(xì)化學(xué)品之一。其中，2, 6-二溴甲基吡啶作為一種重要的溴代吡啶衍生 物，可廣泛的用于金屬配合物（Organometallics 2011，30, 2180 - 2188 ;Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2239-2246)，熒光材料（Supramolecular Chemistry 2011，23, 703-709)， 醫(yī)學(xué)核成像材料(Org.Biomol.Chem.，2014, 12, 9601-9620)以及籠狀化合物（Mol. Pharmaceutics, 2014, 11，617 - 629)等的骨架結(jié)構(gòu)。
[0003] 有關(guān)2, 6-二溴甲基吡啶的合成已有大量研究報(bào)道，按起始原料的不同主要有 以下兩條合成路線：（1)將相應(yīng)的醇化合物即2, 6-二羥甲基吡啶經(jīng)PBrJOrg. Biomol. Chem. , 2014, 12, 9601-9620)或氫溴酸（J. Med. Chem. 2011, 54, 2039-2048)溴化轉(zhuǎn)化成所需 的目標(biāo)產(chǎn)物2, 6-二溴甲基吡啶。然而，該類雜環(huán)醇化合物通常價(jià)格昂貴或者需要通過(guò)一 個(gè)繁瑣的制備過(guò)程，且溴化反應(yīng)中所需的PBr3和氫溴酸毒性較大。（2)另外，也可以直接 以2, 6-二甲基吡啶為起始原料，在引發(fā)劑的作用下，經(jīng)N-溴代琥珀酰亞胺（NBS)溴化得到 2, 6-二溴甲基吡啶（J. Heterocyclic Chem.，2001，38, 173-178)。但是，在溴化反應(yīng)過(guò)程中， 由于反應(yīng)條件不易控制，可能出現(xiàn)多溴代副產(chǎn)物，使得目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率大大下降，后來(lái)也有 研究工作者報(bào)道了利用亞磷酸二乙酯和N，N-二異丙基乙胺作為一種脫溴化試劑，可以使 上述多溴代副產(chǎn)物經(jīng)脫溴反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到單溴化合物（Synthesis 2001，14, 2078-2080)。但 是脫溴過(guò)程周期較長(zhǎng)，后處理過(guò)程繁雜，脫溴后單溴產(chǎn)物產(chǎn)率沒(méi)有顯著的提升，反而增加了 生產(chǎn)成本。本領(lǐng)域急需尋找能在溫和條件下通過(guò)合理控制反應(yīng)條件，高效快速高產(chǎn)率高純 度一步合成2, 6-二溴甲基R比啶的新方法。
[0004] 二漠海英是一種重要的化工廣品，具有穩(wěn)定性好、有效漠含量和反應(yīng)活性尚等特 點(diǎn)（China New Technologies and Products, 2011，2)，常用作工業(yè)溴化劑、殺菌消毒劑等。 由于二溴海英的N-Br鍵比較活潑，可以進(jìn)行取代反應(yīng)如α -碳上的氫被溴取代，在這些反 應(yīng)中反應(yīng)的速度或收率方面，二溴海英都優(yōu)于其他的溴化劑如NBS、苯基三甲銨過(guò)溴化物、 吡啶氫溴酸鹽過(guò)溴化物等，并具有活性溴含量高、儲(chǔ)存穩(wěn)定性好、溴化高選擇性、使用經(jīng)濟(jì) 環(huán)保等特點(diǎn)，因此二溴海英是十分優(yōu)良的溴化劑，隨著化工、醫(yī)藥等行業(yè)的不斷發(fā)展和人們 生活水平的不斷提高，二溴海英的應(yīng)用范圍和需求將大大增加。但目前還沒(méi)有用二溴海英 作溴化劑用于2, 6-二溴甲基吡啶制備的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種利用廉價(jià)低毒的1，3_二溴_5,5_二甲基海因（二溴 海英，DBDMH)作為溴化劑，在溫和的條件下高效溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的新方法。
[0006] 本發(fā)明提供了一種制備2, 6-二溴甲基吡啶的新方法，所述方法包括：以二溴海英 為溴化劑，在引發(fā)劑的作用下，將2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶，其反應(yīng)方 程式如下：
[0008] 本發(fā)明中，所述引發(fā)劑包括有機(jī)過(guò)氧化物類引發(fā)劑；所述有機(jī)過(guò)氧化物類引發(fā)劑 包括如過(guò)氧化苯甲酰（ΒΡ0)、偶氮類引發(fā)劑如偶氮二異丁腈（AIBN)、偶氮二異庚腈（ABVN) 等，優(yōu)選地，所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈（AIBN)。
[0009] 本發(fā)明中，所述反應(yīng)溫度為20~150Γ。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述反應(yīng)的溫度為 20~110 °C，更優(yōu)選為20~80 °C，進(jìn)一步優(yōu)選地為80 °C。
[0010] 本發(fā)明中，所述反應(yīng)時(shí)間為1~100小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的反應(yīng)的反 應(yīng)時(shí)間為1~72小時(shí)，更優(yōu)選為1~24小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明中，所述的二溴海英與2, 6-二甲基吡啶的摩爾比為2~10:1 ;更優(yōu)選為 2 ~6:1 〇
[0012] 本發(fā)明中，所述的引發(fā)劑與2, 6-二甲基吡啶的摩爾比為0. 1%~10% :1 ;更優(yōu)選 為 0· 5%~5% :1〇
[0013] 所述引發(fā)劑以及溴化劑的加入方式為少量多次緩慢加入，即，在1. 5~2小時(shí)內(nèi)通 過(guò)恒壓滴液漏斗緩慢滴加完。本發(fā)明在引發(fā)劑作用下溴化劑自由基反應(yīng)的機(jī)理，因?yàn)殇寤?反應(yīng)的進(jìn)行是一個(gè)快速反應(yīng)，因此，在實(shí)驗(yàn)操作時(shí)采用少量多次一邊滴加溴化劑和引發(fā)劑 一邊反應(yīng)的技術(shù)方式，可以有效控制副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。
[0014] 本發(fā)明當(dāng)引發(fā)劑采用偶氮二異丁腈（AIBN)，與所選用的溴化劑二溴海英共同參與 反應(yīng)時(shí)，效果更好。
[0015] 已有報(bào)道中都是選用大大過(guò)量的NBS作為溴化劑，先生成多溴化物，再經(jīng)脫溴反 應(yīng)生成單溴的2, 6-二溴甲基吡啶，或選用價(jià)格昂貴的碳酸二甲酯作為溶劑在KKTC高溫反 應(yīng)生成2, 6-二溴甲基吡啶。而本發(fā)明在合成步驟及反應(yīng)條件上作出改進(jìn)，選用的二溴海 英用量少，且無(wú)需脫溴反應(yīng)，20~80°C下反應(yīng)，合成條件溫和，操作簡(jiǎn)單便利，節(jié)約了原料， 對(duì)設(shè)備的要求不高。采用本發(fā)明的方法合成的產(chǎn)物2, 6-二溴甲基吡啶的產(chǎn)率最高可達(dá)到 90%以上，且產(chǎn)物純度很高。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提出的新型溴代方法具有有益效果包括：反應(yīng)原料易得、 且價(jià)格低廉；反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟短、容易控制；用二溴海英作溴化劑，符合當(dāng)今環(huán)境 友好化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)。本發(fā)明利用廉價(jià)易得、低毒的二溴海英為溴化劑，通過(guò)對(duì)引發(fā)劑、二 溴海英的用量以及其他反應(yīng)條件進(jìn)行簡(jiǎn)單調(diào)控，實(shí)現(xiàn)2, 6-二甲基吡啶到2, 6-二溴甲基吡 啶的高效轉(zhuǎn)化。本發(fā)明反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高，能在相對(duì)溫和的條件下進(jìn)行，體現(xiàn)了綠色化 學(xué)的原則。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā) 明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。
[0018] 以下實(shí)施例1~13所述產(chǎn)物的產(chǎn)率指的是純度為100%的產(chǎn)物的產(chǎn)率。
[0019] 實(shí)施例1采用一次性加入引發(fā)劑和溴化劑的方式由2, 6-二甲基吡啶溴化生成 2, 6-二溴甲基吡啶
[0020] 將2, 6-二甲基吡啶（0. llg，lOmmol)溶于30mL 0：14中，隨后向上述反應(yīng)液中一 次性加入二溴海英（5. 72g，20mmol)和AIBN(82mg，0· 5mol% )的CC14溶液。80°C下回流 反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液依次使用飽和NaHC03溶液（45mLX 2)、飽和 NaCl溶液（50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥，柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，產(chǎn) 率 51%〇
[0021] 實(shí)施例2:2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的反應(yīng)
[0022] 將2,6-二甲基吡啶（0.118，10臟〇1)溶于3〇1^0：14中，隨后向上述反應(yīng)液中緩慢 滴加二溴海英（5. 72g，20mmol)和BP0(12mg，0· 5mol% )的 CC14溶液。80°C下回流反應(yīng) 24h。 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液依次使用飽和NaHC03溶液（45mLX2)、飽和NaCl溶液 (50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥，柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，產(chǎn)率85%。
[0023] NMR(400MHz, CDC13) : δ 7. 71 (t, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 37 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 54 (s, 4H).
[0024] 實(shí)施例3:2, 6-二甲基吡啶溴化生成2, 6-二溴甲基吡啶的反應(yīng)
[0025] 將2, 6-二甲基吡啶（0. llg，lOmmol)溶于30mL 0：14中，隨后向上述反應(yīng)液中緩 慢滴加二溴海英（5. 72g，20mmol)和AIBN(82mg，0· 5mol% )的CC14溶液。80°C下回流反應(yīng) 24h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液依次使用飽和似!10)3溶液（45mLX 2)、飽和NaCl 溶液（50mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥，柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯=60:1，V/V)，產(chǎn)率 93%〇