一種微反應(yīng)裝置制備丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微反應(yīng)裝置制備丹參酮I1-B磺酸鈉的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丹參酮I1-a是從中藥丹參中提取的脂溶性有效成分，在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)，表現(xiàn)出多種藥理作用。但因其溶出度差，使藥理作用不易發(fā)揮。體內(nèi)吸收差，起效時(shí)間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問題。
[0003]丹參酮I1-a磺酸鈉是丹參酮I1-a經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入磺酸基，提高了水溶性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮I1-a無法比擬的優(yōu)越性，成為主要的心血管類中藥。我國心血管疾病患者在人群中比例居高不下，該藥品市場需求量呈逐年增加趨勢，導(dǎo)致原料丹參資源也愈來愈緊張。因此，如何充分利用自然資源，最大限度的降低損耗，提高有效成分的利用率一直是制藥企業(yè)關(guān)心的問題。
[0004]目前從丹參中提取丹參酮I1-B的方法研究較多，但對丹參酮I1-a磺酸鈉制備工藝條件的研究探索較少，且獲得的丹參酮I1-a磺酸鈉產(chǎn)率較低。在此基礎(chǔ)，為了提高產(chǎn)率，我們利用微反應(yīng)器以磺化的方法在丹參酮II _a分子結(jié)構(gòu)中引入磺酸基，再經(jīng)過一系列處理使之形成鈉鹽，合成丹參酮II _a磺酸鈉。
[0005]微反應(yīng)器是一種借助于特殊微加工技術(shù)以固體基質(zhì)制造的可用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)元件。微反應(yīng)器通常含有小的通道尺寸(當(dāng)量直徑小于500 Mffl)和通道多樣性，流體在這些通道中流動(dòng)，并要求在這些通道中發(fā)生所要求的反應(yīng)。這樣就導(dǎo)致了在微構(gòu)造的化學(xué)設(shè)備中具有非常大的表面積/體積比率。G.WieBmeier等人在微反應(yīng)技術(shù)國際會(huì)議上描述了用于多相催化反應(yīng)的微通道反應(yīng)器。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種高效、無污染的利用微反應(yīng)裝置制備丹參酮I1-a磺酸鈉的方法。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
一種微反應(yīng)裝置制備丹參酮I1-a磺酸鈉的方法，它包括如下步驟:
(1)將丹參酮II_a和乙酸酐溶于有機(jī)溶劑中，得到均相溶液；
(2)將濃硫酸溶于有機(jī)酸溶劑中，得到均相溶液；
(3)將步驟(I)和步驟(2)得到的兩種均相溶液分別同時(shí)泵入微反應(yīng)裝置中；
(4)收集流出液體，為丹參酮II_a磺酸；
(5)丹參酮II_a磺酸與氯化鈉反應(yīng)生成粗品丹參酮II _a磺酸鈉。
[0008]步驟(I)中，得到的均相溶液中，丹參酮I1-a的濃度為0.01 -0.05g/ml。
[0009]步驟(2)中，得到的均相溶液中，濃硫酸的濃度為0.1~0.5ml/ml (v/v)。步驟(I)中，所述的常規(guī)有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇等有機(jī)溶劑；步驟(2)中，所述的有機(jī)酸溶劑為乙酸、甲酸等有機(jī)酸溶劑。
[0010]步驟(3)中，所述的微反應(yīng)裝置由通過連接管順序連接的料液進(jìn)口、T型混合閥門、微通道反應(yīng)器和料液出口。其中，所述微通道反應(yīng)器體積為2~10ml。
[0011]步驟(3)中，丹參酮II _a與乙酸酐反應(yīng)投料比為l:l~l:5(g/ml)，丹參酮II _a與濃硫酸的反應(yīng)投料比為(g/ml)，(I)均相溶液流速為0.5-3.0ml/min, (2)均相溶液流速為 0.05-0.50ml/min。
[0012]步驟(3)中，反應(yīng)溫度為10~40°C，反應(yīng)停留時(shí)間為l~10min。
[0013]有益效果:微反應(yīng)器具有比表面積大，傳遞速率高，接觸時(shí)間短，副產(chǎn)物少，傳熱、傳質(zhì)能力非常強(qiáng)；快速、直接放大，安全性高，操作性好等特點(diǎn)；微反應(yīng)系統(tǒng)是呈模塊結(jié)構(gòu)的并行系統(tǒng)，具有便攜性好特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)在產(chǎn)品使用地分散建設(shè)并就地生產(chǎn)、供貨，真正實(shí)現(xiàn)將化工廠便攜化，并可根據(jù)市場情況增減通道數(shù)和更換模塊來調(diào)節(jié)生產(chǎn)，具有很高的操作彈性。本發(fā)明提供的丹參酮II _a磺酸鈉生產(chǎn)方法工藝簡單、可連續(xù)生產(chǎn)，具有較高的操作安全性以及較高的選擇性，反應(yīng)體積小、時(shí)間短對設(shè)備腐蝕較??；最主要的是克服了大量濃硫酸使用對人身的傷害對環(huán)境的污染，操作全程安全封閉。同時(shí)，利用微通道反應(yīng)器的高效熱傳質(zhì)能力以及易于直接放大的特征，轉(zhuǎn)化化率高為90%以上，產(chǎn)品質(zhì)量好、能耗低，是一種綠色環(huán)保高效的合成丹參酮I1-a磺酸鈉的方法。
【附圖說明】
[0014]圖1為本發(fā)明微通道反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0015]圖2為本發(fā)明的反應(yīng)式。
【具體實(shí)施方式】
[0016]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
[0017]以下微通道反應(yīng)裝置由通過連接管順序連接的料液進(jìn)口、T型混合閥門、微通道反應(yīng)器和料液出口，具體組裝見圖1，其中兩個(gè)反應(yīng)原料儲(chǔ)罐通過連接管連接各自的料液進(jìn)口再分別與T型混合閥門連接，該連接管上分別設(shè)有泵，T型混合閥門通過連接管與微通道反應(yīng)器連接，微通道反應(yīng)器通過連接管與料液出口連接，所述原料罐為250ml的錐形瓶，微通道反應(yīng)器型號(hào)為vapourtac R系列，購于德祥國際科技公司。實(shí)驗(yàn)中用到的試劑都為AR級(jí)。
[0018]實(shí)施例1:
微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為0.8_，進(jìn)液管長度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長度為32cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長度為32cm ;微通道反應(yīng)器容積為5mL。
[0019]1.取丹參酮I1-a 2.5g，加入到含有1ml乙酸酐的二氯甲烷溶液中攪拌呈均相，得混合液體積10mL ；2.取1mL濃硫酸,加入乙酸稀釋至50mL。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應(yīng)器中。反應(yīng)液I流體以2.22mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器，反應(yīng)液2流體以0.278mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器。丹參酮II _a與乙酸酐反應(yīng)投料比為1:4 (g/mL),丹參酮I1-a與濃硫酸的反應(yīng)投料比為l:5(g/mL)，反應(yīng)器溫度為10°C，反應(yīng)停留時(shí)間為2min，出口收集產(chǎn)物溶液；將產(chǎn)物溶液中倒入配制(2ml水+1.25mL石油醚+2.5mL 二氯甲烷)的混合液中，接著加入5mL飽和的食鹽水溶液攪拌5min，過濾得到粗品丹參酮II _a磺酸鈉。再經(jīng)過石油醚和二氯甲烷洗滌，脫色，重結(jié)晶，得純品丹參酮II _a磺酸鈉，產(chǎn)率為55.7%。
[0020]實(shí)施例2:
微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.0_，進(jìn)液管長度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長度為32cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長度為32cm ;微通道反應(yīng)器容積為2mL。
[0021]2.取丹參酮I1-a 2.5g，加入到含有1mL乙酸酐的二氯甲烷溶液中攪拌呈均相，得混合液體積10mL ；2.取1mL濃硫酸,加入乙酸稀釋至50mL。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應(yīng)器中。反應(yīng)液I流體以2.22mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器，反應(yīng)液2流體以0.278mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器。丹參酮II _a與乙酸酐反應(yīng)投料比為1:4 (g/mL),丹參酮I1-a與濃硫酸的反應(yīng)投料比為l:5(g/mL)，反應(yīng)器溫度為10°C，反應(yīng)停留時(shí)間為2min，出口收集產(chǎn)物溶液；將產(chǎn)物溶液中倒入配制(2mL水+1.25ml石油醚+2.5mL 二氯甲烷)的混合液中，接著加入5mL飽和的食鹽水溶液攪拌5min，過濾得到粗品丹參酮II _a磺酸鈉。再經(jīng)過石油醚和二氯甲烷洗滌，脫色，重結(jié)晶，得純品丹參酮I1-a磺酸鈉，產(chǎn)率為41.0%。
[0022]實(shí)施例3:
微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為1.0_，進(jìn)液管長度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長度為32cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長度為32cm ;微通道反應(yīng)器容積為10mL。
[0023]3.取丹參酮I1-a 2.5g，加入到含有1mL乙酸酐的二氯甲烷溶液中攪拌呈均相，得混合液體積10mL ；2.取1mL濃硫酸,加入乙酸稀釋至50mL。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應(yīng)器中。反應(yīng)液I流體以2.22mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器，反應(yīng)液2流體以0.278mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器。丹參酮II _a與乙酸酐反應(yīng)投料比為1:4 (g/mL),丹參酮I1-a與濃硫酸的反應(yīng)投料比為l:5(g/mL)，反應(yīng)器溫度為10°C，反應(yīng)停留時(shí)間為2min，出口收集產(chǎn)物溶液；將產(chǎn)物溶液中倒入配制(2mL水+1.25mL石油醚+2.5mL 二氯甲烷)的混合液中，接著加入5mL飽和的食鹽水溶液攪拌5min，過濾得到粗品丹參酮II _a磺酸鈉。再經(jīng)過石油醚和二氯甲烷洗滌，脫色，重結(jié)晶，得純品丹參酮II _a磺酸鈉，產(chǎn)率為48.3%。
[0024]實(shí)施例4:
微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為1.0_，進(jìn)液管長度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長度為32cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長度為32cm ;微通道反應(yīng)器容積為5mL。
[0025]4.取丹參酮I1-a 2.5g，加入到含有1mL乙酸酐的二氯甲烷溶液中攪拌呈均相，得混合液體積10mL ；2.取1mL濃硫酸,加入乙酸稀釋至50mL。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應(yīng)器中。反應(yīng)液I流體以1.llmL/min流經(jīng)微反應(yīng)器，反應(yīng)液2流體以0.139mL/min流經(jīng)微反應(yīng)器。丹參酮II _a與乙酸酐反