一種實現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種實現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化 的方法。
【背景技術】
[0002] 吲哚結構是生物活性化合物中一類較重要且較特殊的結構，構建及修飾吲哚結構 的新方法探索始終是有機合成領域的熱點問題。其中，3-芳巰基吲哚類化合物是治療癌癥、 艾滋病、過敏及心臟病的潛在候選藥物，因此，吲哚結構的芳巰基化反應在構建及修飾吲哚 結構的新方法探索中尤為引人矚目。
[0003]現(xiàn)有技術中，傳統(tǒng)的合成3-芳巰基吲哚類化合物的方法是利用過渡金屬催化下 3_(擬）鹵代吲哚與巰基化合物之間的交叉偶聯(lián)反應，然而從反應過程經(jīng)濟性與原子經(jīng)濟 性的角度來看，這種方法并不理想。具有富電子特征的吲哚環(huán)在親電試劑作用下的C-H鍵 直接芳巰基化反應在化工與綠色化學領域更具發(fā)展前景，迄今為止已出現(xiàn)多種在過渡金屬 (如鈀等）催化下或者非金屬（如N-溴代丁二酰亞胺、碘分子等）催化下吲哚結構的C-H 鍵直接芳巰基化反應。例如，催化劑量碘分子存在下的亞磺酰肼就是很好的芳巰基化試劑。 該反應的缺點在于，由于反應利用了二甲基亞砜與亞磷酸鹽或磷化氫來對芳基亞磺酸鹽脫 氧以生成芳巰基，在脫氧過程中二甲基亞砜會轉化成甲硫醚，因而會產(chǎn)生難聞的氣味，故盡 管目前吲哚結構芳巰基化反應相關的報道已有很多，但仍然缺乏一種更加廉價、簡單而又 環(huán)保的芳巰基化體系來合成3-芳巰基吲哚類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種實現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法，該方法反應 體系簡單，反應條件溫和環(huán)保，反應效率高，且反應體系對底物普適性高，可用于合成含有 催化活性官能團的目標產(chǎn)物，并進一步衍生化可得更加復雜的芳巰基吲哚類化合物。
[0005]一種實現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法，所述方法包括：
[0006] 在惰性氣體氣氛下，以式（III)所示的芳基亞磺酸鈉和過硫酸鹽作為芳巰基化試 劑，對溶劑中式（II)所示的吲哚類化合物進行芳巰基化反應，選擇性地合成式（I)所示的 3-芳巰基吲哚類化合物，反應方程式為：
[0007]
[0008] 在式（I)、（II)或（III)中，R1J2J3和R4各自獨立選自下列之一：氫、Cl~ClO 的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的?；?、硝基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟 甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代 聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧 基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和酰基取代 苯基；
[0009] 其中，所述吲哚類化合物與所述芳基亞磺酸鈉的投料摩爾比為2:1~1:2,優(yōu)選投 料比為2:3 ;且所述過硫酸鹽的用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50%~200%，優(yōu)選為 150% ；
[0010] 其中，在所述鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基和鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴中 的任意一種；
[0011] 在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基和含 有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0012] 在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘 基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0013] 在所述?；〈交校；奶荚訑?shù)為1-6。
[0014] 由上述本發(fā)明提供的技術方案可以看出，該方法反應體系簡單，反應條件溫和環(huán) 保，反應效率高，且反應體系對底物普適性高，可用于合成含有催化活性官能團的目標產(chǎn) 物，并進一步衍生化可得更加復雜的芳巰基吲哚類化合物。
【附圖說明】
[0015] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例的技術方案，下面將對實施例描述中所需要使用 的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本 領域的普通技術人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他 附圖。
[0016]圖1為本發(fā)明實施例所提供實現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法流程示意 圖；
[0017] 圖2為實施例1所得目標產(chǎn)物3-對甲基苯巰基吲哚1H-NMR譜示意圖；
[0018] 圖3為實施例2所得目標產(chǎn)物4-甲基-3-對甲基苯巰基-IH-吲哚1H-NMR譜示 意圖。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整 地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒?發(fā)明的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施 例，都屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0020] 下面將結合附圖對本發(fā)明實施例作進一步地詳細描述，本發(fā)明所述實現(xiàn)吲哚類化 合物選擇性芳巰基化的方法是在惰性氣體氣氛下，以式（III)所示的芳基亞磺酸鈉和過硫 酸鹽作為芳巰基化試劑，對溶劑中式（II)所示的吲哚類化合物進行芳巰基化反應，選擇性 地合成式（I)所示的3-芳巰基吲哚類化合物，反應方程式為：
[0021]
[0022] 如圖1所示為本發(fā)明實施例所提供方法的工藝流程示意圖，具體工藝步驟為：
[0023] 步驟1、將所述吲哚類化合物、芳基亞磺酸鈉和過硫酸鹽按照設定的用量加入到干 燥的反應容器；
[0024] 所述反應容器用惰性氣體置換3-4次。
[0025] 步驟2、在惰性氣體氣氛中向上述反應容器中注入一定量的溶劑；
[0026] 步驟3、然后將所述反應容器密封并置于油浴中，在攪拌下于設定溫度反應一定時 間；
[0027] 步驟4、在反應完畢后，將所述反應容器冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取3次并合并 有機相，用飽和食鹽水洗滌所述有機相，并用無水硫酸鈉干燥；
[0028] 步驟5、然后減壓蒸除所述有機相中的溶劑，將所得殘余物以石油醚與乙酸乙酯的 混合溶劑作為洗脫劑在硅膠色譜柱上進行分離純化，得到式（I)所示的3-芳巰基吲哚類化 合物。
[0029] 在具體實現(xiàn)中，在式（I)、（II)或（III)中，R1、R2、R 3和R4各自獨立選自下列之 一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的?；?、硝基、鹵素、含有鹵素的Cl~ ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、 含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代 苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、鹵代 苯基和?；〈交?br>[0030] 其中，在所述鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基和鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴中 的任意一種；
[0031] 在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基和含 有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0032] 在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘 基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0033] 在所述酰基取代苯基中，酰基的碳原子數(shù)為1-6。
[0034] 另外，R1可選自下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、苯基、含有烷基的取代苯基和含有 烷氧基的取代苯基。更優(yōu)選的，R 1為下列之一：氫和甲基。
[0035] R2可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、苯基、聯(lián)苯基、含有 烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代苯基和含有烷氧基的取代聯(lián) 苯基。更優(yōu)選的，R 2為下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基和苯基。更進一 步優(yōu)選的，R2為下列之一：氫、甲基和甲氧基。
[0036] R3可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的?；?、硝 基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代 吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有 烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和?；〈交８鼉?yōu)選的，R 3為下列之一：氫、Cl~C8的 烷基、Cl~C6的烷氧基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、二氣甲基、苯基、聯(lián)苯基、奈基、 噻吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有 烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基和鹵代苯基。更進一 步優(yōu)選的，R 3為下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、苯基、聯(lián)苯基、奈基、口S 吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷 氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基和含有烷氧基的取代萘基。
[0037] R4可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的酰基、硝 基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代 吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有 烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和酰基取代苯基。
[0038] 另外，上述過硫酸鹽為下述中的任一種：過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨和過硫酸 氫鉀；優(yōu)選過硫酸鈉。
[0039] 所述吲哚類化合物與所述芳基亞磺酸鈉的投料摩爾比為2:1~1:2,優(yōu)選投料比 為 2:3 ;
[0040] 且所述過硫酸鹽的用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50%~200%，優(yōu)選為 150%〇
[0041] 具體實現(xiàn)中，反應中的溶劑選用以下一種或多種：鹵代芳烴類、腈類、醇類、酯類、 酰胺類、蒸餾水和二甲基亞砜。優(yōu)選為腈類與蒸餾水的混合溶劑，更優(yōu)選為蒸餾水。
[0042] 且所述溶劑的摩爾用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50-150倍。
[0043] 上述所采用的惰性氣體為氮氣或氬氣，優(yōu)選氮氣；
[0044]芳巰基化反應的溫度為80-140°C，優(yōu)選為100°C;反應時間為12-36小時，優(yōu)選為 24小時。
[0045] 下面結合具體實例對本發(fā)明所述方法作進一步闡述，但本發(fā)明的保護范圍并不限 于以下實施例，以下實例所述材料如無特別說明均能從公開途徑而得：
[0046] 實施例1、
[0047]分別稱取吲噪0.23g (2. Ommol, 1.0 equiv)、對甲基苯基亞磺酸鈉 0? 53g(3. Ommol, I. 5equiv)、過硫酸鈉 0? 71g(3. Ommol, I. 5equiv.)加入干燥的反應容器 中，反應容器用氮氣置換3-4次。隨后，在氮氣氣氛中向上述反應容器中注入蒸餾水10mL。 然后將上述反應容器密封并置于油浴中，在攪拌下于