血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑超分子復(fù)合體的新晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種血管緊張素受體拮抗劑（ARB)和中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑的超分 子復(fù)合體的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明提供的血管緊張素受體拮抗劑（ARB)和中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑超分 子復(fù)合體：[3_((1S，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨基甲酰基）丙 酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2〃-(四唑-5-基負(fù)離子）聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基）丁 酸]三鈉半五水合物（或簡記為"LCZ696"）。LCZ696由瑞士諾瓦提斯公司研發(fā)，可用于治 療高血壓和心衰（急性和慢性），其結(jié)構(gòu)如式A所示：
[0003]
[0004]W0 2007056546公開LCZ696的一種晶型，其特征在于，ScintagXDS2000粉末衍射 儀測定的X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：d〖A] (i_0.1A>: 21. 2 (S)，17. 0 (W)， 7. 1 (s)，5. 2 (w)，4. 7 (w)，4. 6 (w)，4. 2 (w)，3. 5 (w)，3. 3 (w)。在下文中，將TO2007056546 公 開的LCZ696的晶型稱之為"LCZ696晶型I"。
[0005] 同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別。另外其穩(wěn)定性、流動性、 可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響。因此，發(fā)現(xiàn)并獲得 LCZ696的新晶型成為本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人采用適當(dāng)?shù)姆椒?，可以將LCZ696晶型I轉(zhuǎn)化為LCZ696的新晶型 (在下文中，將LCZ696的新晶型稱為"LCZ696晶型II"）。并發(fā)現(xiàn)：LCZ696晶型II的水溶 性高、穩(wěn)定性好，吸濕性實(shí)驗表明其吸濕性優(yōu)于LCZ696晶型I。此外，固有溶出實(shí)驗表明，LCZ696晶型II在pH= 1. 0和6. 8介質(zhì)中的溶出程度和速度均優(yōu)于LCZ696晶型I。
[0007] 本發(fā)明的一個目的在于，提供一種具有新晶型的LCZ696。
[0008] 本發(fā)明所述LCZ696晶型II，在其XRPD圖譜中，2 0值（〇)為5. 7、9. 8、10. 7、1L5、 12. 8、13. 7、14. 6、15. 7、16. 4、17. 5、18. 5、18. 9、19. 4、20. 2、20. 9、21. 8、23. 0 處有衍射峰，其 中2 0值誤差范圍為0. 2°。
[0009] 本發(fā)明另一個目的在于，提供一種制備LCZ696晶型II的方法，所述方法的主要步 驟是：將LCZ696 (即LCZ696晶型I)溶解于良溶劑中，形成溶液，然后與不良溶劑混合，析出 晶體，收集晶體，除去溶劑，得到目標(biāo)物（LCZ696晶型II)。
[0010] 其中，所述良性溶劑選自：丙酮、丁酮、異丙醇、異丁醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán) 中一種或二種以上混合物（含二種）；
[0011] 所述不良溶劑選自：正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、對二甲苯、異丙醚或甲基叔丁 基醚中一種或二種以上混合物（含二種）。
[0012] 本發(fā)明提供的LCZ696晶型II，其水溶性高、穩(wěn)定性好；吸濕性實(shí)驗表明其吸濕性 優(yōu)于LCZ696晶型I。此外，固有溶出實(shí)驗表明其在pH= 1.0和6. 8介質(zhì)中溶出的程度和速 度均優(yōu)于LCZ696晶型I。
【附圖說明】
[0013] 圖1?為LCZ696晶型II的XRPD圖譜；
[0014] 圖2?為LCZ696晶型II的DSC圖譜；
[0015] 圖3.為LCZ696晶型II的TGA圖譜；
[0016] 圖4為LCZ696的晶型I和晶型II在pH值為1. 0介質(zhì)中的溶出曲線；
[0017] 圖5為LCZ696的晶型I和晶型II在pH值為6. 8介質(zhì)中的溶出曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下將此溶液緩 慢加入60ml環(huán)己烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，即為本發(fā)明的LCZ696 晶型II。
[0021] X-射線粉末衍射（XRPD)
[0022] 采用RigakuUltimaIV粉末衍射儀得到LCZ696晶型II的XRPD圖譜，該儀器采用 Cu-Ka照射，于室溫下使用D/texUltra檢測器進(jìn)行。掃描范圍在2 0區(qū)間自5°至45°， 掃描速度為20° /分鐘，LCZ696晶型II的XRPD晶型表征數(shù)據(jù)如表1所示：
[0023]表1
[0024]
[0025] LCZ696晶型II的紅外光譜
[0026] 采用傅里葉變換衰減全反射紅外光譜法（ATR-FTIR)光譜儀（AgilentCary630) 得到紅外吸收光譜，其結(jié)果如下（單位為波長的倒數(shù)cm\誤差范圍為2cm4 :
[0027] 2956(w)、2929(w)、2872(w)、1713(st)、1637(st)、1592(st)、1457 (m)、1399(st)、 1355(w)、1294 (m)、1263(st)、1173 (m)、1084 (m)、1009(w)、975(w)、941(w)、906 (m)、860 (m)、 819(w)、762(m)、742(m)、699(m)、556(w)、526(w)。
[0028] 元素分析
[0029] 元素分析得到樣品中存在的元素的下列測定值。在誤差范圍內(nèi)，元素分析結(jié)果與 通式（C48H55N60sNa3)'2. 5H20 -致：
[0030]實(shí)測值：C:60. 07%;H:6. 21%;N:8. 6%
[0031] 計算值：C:60. 18%;H:6. 31%;N:8. 77%
[0032] 差示掃描量熱法（DSC)和熱重分析法（TGA)
[0033] 采用TADSCQ2000儀器，通過DSC測定，樣品的熔融起始溫度和最高峰溫度分別為 122°C和128°C。
[0034] 采用TATGAQ500儀器，通過TGA測定顯示，當(dāng)加熱時，水合物的水通過兩步釋放： 第一步發(fā)生在l〇〇°C以下，第二步發(fā)生在120°C以上。
[0035] DSC和TGA儀器的加熱速度為10K/分鐘。
[0036] 實(shí)施例2.
[0037] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下將此溶液緩 慢加入60ml甲基叔丁基醚中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示 得到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0038] 實(shí)施例3.
[0039]稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml甲基叔丁基醚中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得 到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0040] 實(shí)施例4.
[0041] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml正庚烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的產(chǎn) 物與實(shí)施例1中相同。
[0042] 實(shí)施例5.
[0043] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml對二甲苯中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的 產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0044] 實(shí)施例6.
[0045] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml丙酮溶解，于室溫下將此溶液緩慢加 入60ml對二甲苯中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的產(chǎn) 物與實(shí)施例1中相同。
[0046] 實(shí)施例7.
[0047] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1，4-二氧六環(huán)溶解，于室溫下將 此溶液緩慢加入60ml環(huán)己烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRPD檢測顯 示得到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0048] 實(shí)施例8.
[0049] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下向此溶液中緩 慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得 到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0050] 實(shí)施例9.
[0051] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下向此溶液中 緩慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示 得到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0052] 實(shí)施例10.
[0053] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1，4_二氧六環(huán)溶解，于室溫下向 此溶液中緩慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRPD 檢測顯示得到的產(chǎn)物與實(shí)施例1中相同。
[0054] 實(shí)施例11(吸濕性實(shí)驗）
[0055] 利用TAQ5000SA儀器，采用Q5000SA方法分別對LCZ696晶型I和晶型II進(jìn)行吸 濕性實(shí)驗。所謂Q5000SA方法是指：溫度恒定25°C，濕度從10%開始，以10%的間隔升至 90%，如果樣品重量變化在5分鐘內(nèi)大于0. 1 %時，該間隔保持60分鐘，否則直接升至下一 間隔，濕度達(dá)到90%后再以同樣方法降至10%。具體結(jié)果見表2:
[0056]表2
[0057]
[0058] 實(shí)施例12(固有溶出實(shí)驗）
[0059] 采用Angilent708-DS溶出儀分別對LCZ696晶型I和晶型II進(jìn)行固有溶出實(shí)驗， 溶出介質(zhì)分別為pH= 1. 0的鹽酸溶液和pH= 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液，結(jié)果附圖4和附圖 5〇
[0060] 實(shí)施例13(穩(wěn)定性考察）
[0061] 將LCZ696晶型II樣品分別置于60±2°C、60±5%濕度、4500±5001ux光照條件 下，于第5天、10天分別取樣檢測XRH)和HPLC。
[0062] 檢測結(jié)果：XRH)結(jié)果顯示于上述條件放置10天后晶型無明顯變化，仍為晶型II; HPLC檢測結(jié)果顯示于上述條件放置10天后雜質(zhì)無明顯增加。
【主權(quán)項】
1. 一種血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑的超分子復(fù)合體LCZ696的晶型 II，其特征在于，在所述晶型II的XRPD圖譜中，2 0值（° )為5. 7、9. 8、10. 7、11. 5、12. 8、 13. 7、14. 6、15. 7、16. 4、17. 5、18. 5、18. 9、19. 4、20. 2、20. 9、21. 8、23. 0 處有衍射峰，其中 2 0值誤差范圍為0.2°。2. -種制備權(quán)利要求1所述的晶型II的方法，其特征在于，所述方法的主要步驟是： 將LCZ696溶解于良溶劑中，形成溶液，然后與不良溶劑混合，析出晶體，收集晶體，除去溶 劑，得到目標(biāo)物。3. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述良性溶劑選自：丙酮、丁酮、異丙醇、 異丁醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中一種或二種以上混合物。4. 權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述不良溶劑選自：正己烷、環(huán)己烷、正庚 烷、甲苯、對二甲苯、異丙醚或甲基叔丁基醚中一種或二種以上混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑的超分子復(fù)合體的新晶型。本發(fā)明公開的該超分子復(fù)合體的新晶型，其水溶性高、穩(wěn)定性好。實(shí)驗表明，其吸濕性和固有溶出程度和速度均優(yōu)于已有的超分子復(fù)合體晶型。
【IPC分類】C07D257/04, C07C231/24, C07C233/47
【公開號】CN105037289
【申請?zhí)枴緾N201510422360
【發(fā)明人】任國賓, 齊明輝, 洪鳴凰, 劉巖, 陳景艷
【申請人】華東理工大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月17日