一種1,2-二氧環(huán)乙烷衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種1，2-二氧環(huán)乙烷衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]AMPPD，CAS號(hào)為：122341-56-4,通用名為3- (2-螺旋金剛烷）-4-甲氧基-4- (3-磷 氧酰）-苯基-1，2-二氧環(huán)乙烷二鈉鹽（分子式詳見式I)，是一種生物化學(xué)領(lǐng)域中最新的 超靈敏的堿性磷酸酶底物，在生物檢測(cè)技術(shù)中有著廣泛的應(yīng)用。
[0003]
[0004] 現(xiàn)有的合成AMPro-般按照如下工藝方案完成：由商業(yè)原料獲得取代苯基甲氧 基甲叉基金剛烷（中間體），然后經(jīng)過(guò)膦?；肮庋趸苽銩MPDD。歐洲專利（專利號(hào) EP0518387)，通過(guò)2-金剛烷酮和3-羥基苯甲酸甲酸為原料通過(guò)McMurry反應(yīng)制備關(guān)鍵中 間體，路線短，要求較低溫度（-80度）的操作溫度和較高的設(shè)備要求高，不利于工業(yè)化生 產(chǎn)。中國(guó)專利（CN1020799)則存在同樣的問(wèn)題。
[0005] 中國(guó)專利CN103772433A和CN200510021054,采用2-金剛烷酮和取代基保護(hù)的磷 酸二甲/乙酯基芐甲醚為原料，通過(guò)Wittig反應(yīng)，得到中間體，這條路線同樣要求較低的操 作溫度（-70至-50度），同樣不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 中國(guó)專利（CN103951704A)使用金剛烷-2-醛和3位羥基保護(hù)的苯基格氏試劑 為原料合成關(guān)鍵中間體，所用合成路線較長(zhǎng)，同樣不易工業(yè)化應(yīng)用。美國(guó)專利US4956477、 US6417380和US6124478,使用氰基取代的金剛烷通過(guò)格氏反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體，過(guò)程中使 用劇毒氰化物，使得該工藝路線同樣不適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種安全性高、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的1，2-二氧 環(huán)乙烷衍生物的制備方法。
[0008] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
[0009] -種1，2-二氧環(huán)乙烷衍生物的制備方法，所述1，2-二氧環(huán)乙烷衍生物為式I所 示的化合物，包括如下步驟：取式II所示的化合物和金剛烷酮，通過(guò)Wittig反應(yīng)合成式III 所示的化合物，然后通過(guò)磷?；玫绞絀V所示的化合物，然后通過(guò)氧化反應(yīng)得到產(chǎn)品；

[0014] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述PG為苯甲酸酯基。
[0015] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述PG為烷基或硝基取代的苯甲酸酯基。
[0016] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述PG為硝基苯甲酸酯基。
[0017] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述式II所示的化合物和金剛烷酮的摩爾比為1:1。
[0018] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為，取式II所示的化合物，溶于有機(jī)溶劑中，得到摩爾體積 濃度為〇. 4-0. 6mol/L的式II所示的化合物的溶液；然后在-40°C~20°C的溫度下，加入堿 金屬鹽和金剛烷酮的混合物，然后升溫至室溫，反應(yīng)10-12小時(shí)，所述式II所示的化合物、 堿金屬鹽、金剛烷酮的摩爾比為1:0. 9-1. 1:0. 9-1. 1 ;加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6. 8-7. 5,分 離出有機(jī)層，然后通過(guò)旋蒸去除有機(jī)溶劑，得到反應(yīng)物；將反應(yīng)物用甲醇溶解，然后加入第 一氫氧化鈉溶液，反應(yīng)1. 5-2. 5小時(shí)，所述第一氫氧化鈉與式II所示的化合物的摩爾比為 1:0. 9-1. 1 ;然后加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值到3. 8-4. 2,過(guò)濾，用甲醇、水進(jìn)行洗滌，棄濾液，然后 干燥，得到式III所示的化合物；將式III所示的化合物溶于四氫呋喃中，得到摩爾體積濃度為 0. 4-0. 6mol/L的式III所示的化合物的溶液；然后加入吡啶，所述吡啶與四氫呋喃的體積比 為1:7-9 ;然后滴加三氯氧磷，反應(yīng)1. 5-2. 5小時(shí)，加入3-羥基丙腈，攪拌10-14小時(shí)，所述 式III所示的化合物、三氯氧磷、3-羥基丙腈的摩爾比為2:3-5:4-7 ;加入飽和氯化銨溶液， 分離出有機(jī)層，干燥，旋蒸去除溶劑，得到式IV所示的化合物，然后用甲醇溶解，然后加入第 二氫氧化鈉溶液攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，所述式III所示的化合物與第二氫氧化鈉的摩爾比為 1:4-6,旋蒸去除溶劑后重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶；將白色結(jié)晶溶于水中，加入過(guò)氧化物，所述 式III所示的化合物與過(guò)氧化物的質(zhì)量比為9:8-11，攪拌反應(yīng)2-4h，然后重結(jié)晶，得到白色 固體，即得。
[0019] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚異丙醚、乙醚、四氫呋喃和 1，4-二氧六環(huán)中的至少一種。
[0020] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述堿金屬鹽為L(zhǎng)HMDS、LDA、正丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇 鉀和叔丁醇鈉和氫化鈉中的至少一種。
[0021 ] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈣、過(guò)氧化氫和過(guò)氧化尿素中的 至少一種。
[0022] 本發(fā)明中，優(yōu)選的方案為取式II所示的化合物，溶于甲基叔丁基醚中，得到摩爾體 積濃度為〇. 5mol/L的式II所示的化合物的溶液；然后在-40°C的溫度下，加入氫化鈉和金 剛烷酮的混合物，然后升溫至室溫，反應(yīng)10小時(shí)，所述式II所示的化合物、氫化鈉、金剛烷 酮的摩爾比為1: 1:1 ;加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7. 1，分離出有機(jī)層，然后通過(guò)旋蒸去除甲基叔 丁基醚，得到反應(yīng)物；將反應(yīng)物用甲醇溶解，然后加入第一氫氧化鈉溶液，反應(yīng)2小時(shí)，所述 第一氫氧化鈉與式II所示的化合物的摩爾比為1:1 ;然后加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值到4. 0,過(guò)濾， 用甲醇、水進(jìn)行洗滌，棄濾液，然后干燥，得到式III所示的化合物；將式III所示的化合物溶于 四氫呋喃中，得到摩爾體積濃度為〇. 5mol/L的式III所示的化合物的溶液；然后加入吡啶， 所述吡啶與四氫呋喃的體積比為1:8 ;然后滴加三氯氧磷，反應(yīng)2小時(shí)，加入3-羥基丙腈， 攪拌12小時(shí)，所述式III所示的化合物、三氯氧磷、3-羥基丙腈的摩爾比為2:3:6 ;加入飽 和氯化銨溶液，分離出有機(jī)層，干燥，旋蒸去除溶劑，得到式IV所示的化合物，然后用甲醇溶 解，然后加入甲醇溶解，然后加入第二氫氧化鈉溶液攪拌反應(yīng)5小時(shí)，所述式III所示的化合 物與第二氫氧化鈉的摩爾比為1:5,旋蒸去除溶劑后重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶；將白色結(jié)晶溶 于水中，加入過(guò)氧化物，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈣和過(guò)氧化氫按照重量比為1:1組成的混 合物，所述式III所示的化合物與過(guò)氧化物的質(zhì)量比為9:10,攪拌反應(yīng)3h，然后重結(jié)晶，得到 白色固體，即得。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：采用本發(fā)明的制備方法，能夠在較高的溫 度（_40°C~20°C)下進(jìn)行合成，降低了生產(chǎn)成本，避免了傳統(tǒng)方法中溫度過(guò)低而對(duì)設(shè)備要 求過(guò)高而難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的難題；此外，采用過(guò)氧化物進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，能夠使反應(yīng)更為 均一，能夠避免傳統(tǒng)合成方法中使用的鈉燈、汞燈存在的反應(yīng)不均勻，以及鈉燈、汞燈所帶 來(lái)的安全隱患；本發(fā)明的制備方法避免了氰化物的使用，生產(chǎn)更為安全；此外，本發(fā)明的方 法產(chǎn)率高，便于工業(yè)生產(chǎn)。
[0024] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】 [0025] 實(shí)施例1
[0026]-種1，2-二氧環(huán)乙烷衍生物的制備方法，所述1，2-二氧環(huán)乙烷衍生物為式I所示的化合物，其制備方法包括如下步驟：取式II所示的化合物198g(0. 5mol)，溶于 1000 mL甲基叔丁基醚中，得到摩爾體積濃度為0. 5mol/L的式II所示的化合物的溶液；然 后在-40°C的溫度下，加入0? 5mol氫化鈉和0? 5mol金剛燒酮的混合物，然后升溫至室溫， 反應(yīng)10小時(shí)；加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7. 1，分離出有機(jī)層，然后通過(guò)旋蒸去除甲基叔丁基 醚，得到反應(yīng)物；將反應(yīng)物用甲醇溶解，然后加入第一氫氧化鈉溶液，反應(yīng)2小時(shí)，所述第一 氫氧化鈉與式II所示的化合物的摩爾比為1:1 ;然后加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值到4. 0,過(guò)濾，用 甲醇、水進(jìn)行洗滌，棄濾液，然后干燥，得到式III所示的化合物。對(duì)得到的式III所示的化合 物進(jìn)行稱重，其質(zhì)量為l〇8g(收率為79%)，采用NMR進(jìn)行檢測(cè)，IHNMR(400MHz，⑶C13): S1. 71-1. 99 (m，12H)，2. 65 (m，1H)，3. 23 (m，1H)，3. 34 (s，3H)，7. 02-7. 06 (m，2H)， 7. 14-7. 21(m，2H) 〇
[0027]取27g(0.lmol)式III所示的化合物溶于200mL四氫呋喃中，得到摩爾體積濃度為 0? 5mol/L的式III所示的化合物的溶液；然后加入25mL吡啶；然后滴加0? 15mol三氯氧磷， 反應(yīng)2小時(shí)，加入0. 3mol3-羥基丙腈，攪拌12小時(shí)；加入飽和氯化銨溶液，分離出有機(jī) 層，干燥，旋蒸去除溶劑，得到式IV所示的化合物，然后用甲醇溶解，然后加入甲醇溶解，然 后加入氫氧化鈉溶液攪拌反應(yīng)5小時(shí)，所述式III所示的化合物與氫氧化鈉的摩爾比為1: 5， 旋蒸去除溶劑后重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶（稱重為25g);將白色結(jié)晶溶于水中，加入30g過(guò) 氧化物，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化鈣和過(guò)氧化氫按照重量比為1:1組成的混合物，攪拌反應(yīng) 3h，然后重結(jié)晶，得到白色固體，即得。對(duì)白色固體進(jìn)行稱重，重量為32g(產(chǎn)率為76%)，采 用NMR進(jìn)行檢測(cè)，IHNMR(300MHz，CDC13)，S1. 75-1. 98 (m, 12H)，2. 63 (m, 1H)，3. 26 (m, 1H)， 332 (s，3H)，7. 05-7. 25 (m，4H)。

[0030] 實(shí)施例2
[0031] 一種1，2_二氧環(huán)乙烷衍生物的制備方法，本實(shí)施例中的式I、式II、式III、式IV 的物質(zhì)均與實(shí)施例1相同，所