一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
【背景技術(shù)】
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[0002]4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是治療痛風(fēng)的藥物非布索坦的中間體，現(xiàn)階段，制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法主要有以下幾種:
[0003]1、專利TO2006/108701，以2-巰基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯為原料，在鹽酸中，用雙氧水氧化，來制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后處理采用乙醚溶劑萃取和硅膠柱層析的工藝得到純品產(chǎn)物，摩爾收率23.6%，該工藝有以下缺陷:原料2-巰基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯沒有商業(yè)原料供應(yīng)，價格昂貴，成本較高；反應(yīng)后處理采用溶劑萃取，不符合綠色化學(xué)理念；產(chǎn)物純化采用硅膠柱層析方式，無法在工業(yè)上實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)；產(chǎn)物收率過低。
[0004]2、文獻(xiàn)[Tetrahedron, Vol.69，2013，P 4436-4444]，以 2-氛基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯為原料，在磷酸中，用重氮化的工藝來制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后處理采用二氯甲烷溶劑萃取和硅膠柱層析的工藝得到純品產(chǎn)物，摩爾收率59%，該工藝有以下缺陷:原料2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯沒有商業(yè)原料供應(yīng)，價格昂貴；反應(yīng)后處理采用溶劑萃取，不符合綠色化學(xué)理念；產(chǎn)物純化采用硅膠柱層析方式，無法在工業(yè)上實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)；產(chǎn)物收率過低。
[0005]3、專利US2002/68729，以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺為原料，在碳酸鎂和二氧六環(huán)溶劑中，加熱至110°c反應(yīng)來制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后處理采用乙醚溶劑萃取和硅膠柱層析的工藝得到純品產(chǎn)物，摩爾收率17%，該工藝有以下缺陷:原料硫代甲酰胺毒性很高，大量采購和運輸有一定危險性，不適合規(guī)?；a(chǎn)；反應(yīng)后處理采用溶劑萃取，不符合綠色化學(xué)理念；產(chǎn)物純化采用硅膠柱層析方式，無法在工業(yè)上實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)；產(chǎn)物收率過低，只有17%。
[0006]4、專利CN200610098646，于說明書第38頁“4-甲基噻唑_5_甲甲酰胺的制備”中，涉及到了 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺為原料，在乙醇溶劑中，回流8小時反應(yīng)來制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，通過乙酸乙酯溶劑萃取、干燥、濃縮得到粗品產(chǎn)物，未經(jīng)純化用于后續(xù)反應(yīng)步驟，該工藝有以下問題:原料硫代甲酰胺毒性很高，大量采購和運輸有一定危險性，不適合規(guī)?；a(chǎn)；反應(yīng)后處理采用溶劑萃取，不符合綠色化學(xué)理念；粗品產(chǎn)物為紅色油狀液體，顯然純度不會太高；并且該專利中未提及4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種投入成本低、收率高的制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0009]一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，以乙二醇二甲醚為反應(yīng)溶劑，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺為反應(yīng)原料，先將硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反應(yīng)2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加熱至60°C反應(yīng)4-8h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻降溫、過濾，將所得固體加入水中，低溫下用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7-8，過濾固體即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
[0010]所述硫化磷、甲酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩爾比為1:5:5。
[0011 ] 所述氫氧化鈉溶液的滴加溫度為0-5°C。
[0012]本發(fā)明的有益效果是:
[0013](I)采用廉價易得的原料，大幅降低了生產(chǎn)成本，可滿足規(guī)模化生產(chǎn)的需要；
[0014](2)將4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的反應(yīng)兩步合為一步(一鍋法)，節(jié)省了中間純化步驟，符合綠色化學(xué)的理念，降低了環(huán)境污染的危害，并且節(jié)約了生產(chǎn)成本；
[0015](3)產(chǎn)品4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的摩爾收率達(dá)到95%以上，純度為99%，成本低廉，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
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[0016]為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0017]實施例1
[0018]1L玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌、溫度計和恒壓滴液漏斗，在氮氣保護(hù)下加入I摩爾原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚4kg，攪拌下滴加5摩爾甲酰胺，反應(yīng)2h，滴加5摩爾原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60°C反應(yīng)4h，降溫至20°C，過濾得到白色固體，將該固體加入4倍重量的水中，用10%氫氧化鈉溶液，于0-5°C中和至pH為7-8，過濾，得到白色固體產(chǎn)物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，純度99%，摩爾收率94.1%。
[0019]實施例2
[0020]1L玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌、溫度計和恒壓滴液漏斗，在氮氣保護(hù)下加入I摩爾原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚4kg，攪拌下滴加5摩爾甲酰胺，反應(yīng)2h，滴加5摩爾原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60°C反應(yīng)8h，降溫至10°C，過濾得到白色固體，將該固體加入4倍重量的水中，用20%氫氧化鈉溶液，于0-5°C中和至pH為7-8，過濾，得到白色固體產(chǎn)物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，純度99%，摩爾收率95.2% 0
[0021]實施例3
[0022]1L玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌、溫度計和恒壓滴液漏斗，在氮氣保護(hù)下加入I摩爾原料五硫化二磷，乙二醇二甲醚6kg，攪拌下滴加5摩爾甲酰胺，反應(yīng)2h，滴加5摩爾原料2-氯乙酰乙酸乙酯，在60°C反應(yīng)8h，降溫至10°C，過濾得到白色固體，將該固體加入4倍重量的水中，用20%氫氧化鈉溶液，于0-5°C中和至pH為7-8，過濾，得到白色固體產(chǎn)物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，純度99%，摩爾收率95.8%。
[0023]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
【主權(quán)項】
1.一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于:以乙二醇二甲醚為反應(yīng)溶劑，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺為反應(yīng)原料，先將硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反應(yīng)2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加熱至60°C反應(yīng)4-8h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻降溫、過濾，將所得固體加入水中，低溫下用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7-8，過濾固體即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于:所述硫化磷、甲酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩爾比為1:5:5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，其特征在于:所述氫氧化鈉溶液的滴加溫度為0-5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法，涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，以乙二醇二甲醚為反應(yīng)溶劑，2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺為反應(yīng)原料，先將硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加甲酰胺，反應(yīng)2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，混合物加熱至60℃反應(yīng)4-8h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻降溫、過濾，將所得固體加入水中，低溫下用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7-8，過濾固體即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本發(fā)明采用一鍋法制備目標(biāo)產(chǎn)物，節(jié)省了中間純化步驟，并且產(chǎn)物摩爾收率達(dá)到95％以上，純度為99％，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D277/56
【公開號】CN105130924
【申請?zhí)枴緾N201510438249
【發(fā)明人】楊青, 張 浩, 趙士民, 徐劍霄, 汪洪湖
【申請人】蚌埠中實化學(xué)技術(shù)有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年7月22日