一種西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種艾司西獻(xiàn)普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 草酸艾司西獻(xiàn)普蘭，化學(xué)名為（+)-lS-巧-(二甲氨基）丙基]-1-(4-氣苯基）-1， 3-二氨異苯丙巧喃-5-臘草酸鹽，是由化'631:L油oratories公司和Lundbeck公司聯(lián)合開 發(fā)的選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑，于2002年在美國上市，臨床用于抑郁癥的治療。在合 成過程中所產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)對藥物合成工藝的優(yōu)化及藥品的質(zhì)量研究都至關(guān) 重要，因而對藥物雜質(zhì)研究非常必要。
[0003] 本發(fā)明所設(shè)及的就是在艾司西獻(xiàn)普蘭工藝工藝研發(fā)中，非常容易出現(xiàn)的雜質(zhì)，結(jié) 構(gòu)如下：
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】
陽〇化]本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種艾司西獻(xiàn)普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法，通過 5-氯基苯獻(xiàn)與3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應(yīng)得到艾司西獻(xiàn)普蘭工藝雜質(zhì)。
[0006]
[0007] 本方法包括W下步驟：
[0008] 1. 3-氯-N，N-二甲基丙胺與儀粉生成格氏試劑所用溶劑為乙酸，四氨巧喃，二氧 六環(huán)，正己燒，環(huán)己燒，優(yōu)選四氨巧喃。
[0009] 2.格氏試劑與5-氯苯獻(xiàn)反應(yīng)所用溶劑為：乙酸，四氨巧喃，二氧六環(huán)，正己燒，環(huán) 己燒，優(yōu)選四氨巧喃。
[0010] 3.格氏試劑制備中，3-氯-N，N-二甲基丙胺與儀粉的摩爾比為1 : 1-1 : 3,優(yōu) 選 1 : 1. 1。 W11] 4.格氏試劑制備中，所述的反應(yīng)溫度為0-65°C，優(yōu)選65°C。
[0012] 5.加成反應(yīng)中，格氏試劑與5-氯基苯獻(xiàn)的摩爾比為1 : 0.4-1 : 0.3,優(yōu)選 1 : 0. 3。 陽01引 6.加成反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為0-65。優(yōu)選45°C。
[0014] 本發(fā)明具有合成方法簡便，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，收率高，容易實現(xiàn)的特點。本 發(fā)明提供的制備方法可W為工藝中由于原料反應(yīng)不完全而容易產(chǎn)生的微量雜質(zhì)提供標(biāo)準(zhǔn) 對照品。
【具體實施方式】
[0015] 下面用實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但本發(fā)明并不受其限制。
[0016] 實施例：西獻(xiàn)普蘭工藝雜質(zhì)的制備
[0017] 實施例1 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-徑甲基苯基）-1-徑基-1,7-庚二胺的 合成
[0018]a.在250血單口燒瓶中，將加入3. 15g(0. 131mol，1.2eq)儀粉懸浮于25血無水 四氨巧喃，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的四氨巧喃39ml溶液。 加入幾粒艦引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)2. 5小時，待用。
[0019] b.將步驟a得到的格氏試劑滴加到含有5g(0. 03Imo1，0. 29eq) 5-氯基苯獻(xiàn)的 37mL無水四氨巧喃溶液中，40°C攬拌12小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入碎冰中， 用乙酸乙醋萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鋼干燥，柱層析分離純化（洗脫劑乙酸乙醋：石油酸 1 :)，濃縮得澄黃色油狀物8. 7g，產(chǎn)率83. 1 %。
[0020] 1H匪R(CDC13)δ:7. 90-7. 93(m，1H) ,7. 81-7. 83(m，1H) ,7. 38-7. 41 (m，1H)， 4. 72-4. 76 (m，2H)，2. 32-2. 37 (m，lOH)，2. 18 (s，6H)，1. 82-1. 92 (m，4H)，1. 44-1. 47 (m，4H)。 W21] 實施例2 1，7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-徑甲基苯基）-1-徑基-1，7-庚二胺的 合成
[0022] C.在250血單口燒瓶中，將加入3. 15g(0. 131mol，1. 2eq)儀粉懸浮于50血無水乙 酸，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的乙酸50ml溶液。加入幾粒 艦引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)3. 0小時，待用。
[0023]d.將步驟a得到的格氏試劑滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯獻(xiàn)的 50mL無水乙酸溶液中，30°C攬拌24小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入碎冰中，用乙酸 乙醋萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鋼干燥，柱層析分離純化（洗脫劑乙酸乙醋：石油酸1 :)，濃 縮得澄黃色油狀物6. 2g，產(chǎn)率59. 2 %。 W24] 實施例3 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-徑甲基苯基）-1-徑基-1,7-庚二胺的 合成 陽〇2引 e.在250血單口燒瓶中，將加入3. 15g(0. 13Imo1,1. 2eq)儀粉懸浮于60血無水甲 苯，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的甲苯40ml溶液。加入幾粒 艦引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)2. 5小時，待用。 陽0%] f.將步驟a得到的格氏試劑滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯獻(xiàn)的 60mL無水四氨巧喃溶液中，60°C攬拌8小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入碎冰中， 用乙酸乙醋萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鋼干燥，柱層析分離純化（洗脫劑乙酸乙醋：石油酸 1 :)，濃縮得澄黃色油狀物7. 5g，產(chǎn)率71. 6%。 W27] 實施例4 1,7-二甲氨基-4-(4-氯基-2-徑甲基苯基）-1-徑基-1,7-庚二胺的 合成 陽02引 g.在250血單口燒瓶中，將加入3. 15g(0. 131mol，1.2eq)儀粉懸浮于80血正己 燒，滴加含有3-氯-N，N-二甲基丙胺13. 2g(0. 109mol，leq)的正己燒50ml溶液。加入幾 粒艦引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)劇烈反應(yīng)2. 5小時，待用。
[0029]h.將步驟a得到的格氏試劑滴加到含有5g(0. 031mol，0. 29eq)5-氯基苯獻(xiàn)的 80mL正己燒溶液中，45°C攬拌16小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾倒入碎冰中，用乙酸乙 醋萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鋼干燥，柱層析分離純化（洗脫劑乙酸乙醋：石油酸1 :)，濃縮 得澄黃色油狀物6. 5g，產(chǎn)率62. 1 %。
【主權(quán)項】
1. 一種西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟： 氯-N，N-二甲基丙胺先與鎂粉反應(yīng)制備格氏試劑，再將格式試劑溶液與5-氰基苯 酞反應(yīng)得到西酞普蘭工藝雜質(zhì)，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是包括以下步驟： 3-氯-N，N-二甲基丙胺與鎂粉生成格氏試劑所用溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，正 己燒，環(huán)己燒。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是包括以下步驟：格氏試劑與5-氰苯酞反 應(yīng)所用溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，正己烷，環(huán)己烷。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：格氏試劑制備中，3-氯-N，N-二甲基 丙胺與鎂粉的摩爾比為1 : 1-1 : 3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于格氏試劑制備中，所述的反應(yīng)溫度為 0-65。。。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：加成反應(yīng)中，格氏試劑與5-氰基苯 酞的摩爾比為1 : 0. 4-1 : 0. 3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：加成反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為0-65Γ。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種西酞普蘭工藝雜質(zhì)的制備方法，通過5-氰基苯酞與3-氯-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應(yīng)得到艾司西酞普蘭工藝雜質(zhì)，工藝簡單。
【IPC分類】C07C255/59, C07C253/30
【公開號】CN105254531
【申請?zhí)枴緾N201510417420
【發(fā)明人】李桃桃, 趙玉燕, 吳德志, 張振, 支永剛
【申請人】中國科學(xué)院成都有機化學(xué)有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年7月10日