一種醫(yī)藥中間體4-氨基喹啉類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種哇嘟類化合物的合成方法，更特別地設及一種4-氨基哇嘟類化 合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 哇嘟類化合物是用于構筑天然藥物與合成藥物化合物的重要結構，其通常具有較 為廣泛的生物活性。因此，現有技術中也已經開發(fā)了多種含哇嘟類結構的、藥效良好的藥物 化合物，例如甲氣哇、氯哇、阿莫地哇等抗追藥。
[0003] 過渡金屬催化的氧化環(huán)化反應一直W來都是用W合成雜環(huán)類化合物的主要途徑， 現有文獻記載了采用該種方法可用于合成嗎I噪、化挫、巧挫、苯并巧喃、苯并嚷吩等各種雜 環(huán)類化合物。例如W下示例性文獻：
[0004] Sebastian Wurtz等（叩alladium-htalyzed Oxidative切clization of N-Aryl Elnamines = Rrom Anilines to Indoles",Angew.Qiem.Int. Ed. ,2008, 47, 7230-7233)報道 了一種由廉價易得的苯胺出發(fā)，經催化構型轉化和氧化環(huán)化反應制備得到嗎I噪類化合物， 其反應式如下：
[0005]
[0006] Ye Wei等（"Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Cyclization of N-Aryl !mines: Indole Synthesis from Anilines and Ketones",J.Am.Chem. Soc.，2012, 134, 9098-9101)報道了一種鈕催化的N-芳基亞胺的環(huán)化反應，其采用分子氧 為氧化劑，具有反應條件溫和的優(yōu)點，其反應式如下：
[0007]
[0008] Lian Xiao-Li ^ ("Pa丄丄adium-Catalyzed Oxidative Cyclization of Tertiary Enamines for Synthesis of I,3,4-Trisubstituted Pyrroles曰ndl, 3-Disubstituted Indoles", Org. Lett. , 2014, 16, 3360-3363)報道了一種鈕催化的S級胺分子內氧化環(huán)化制 備1，3, 4- S取代化挫化合物的方法，其反應式如下：
[0009]
[0010] 含氣類化合物通常具有特殊的屬性，例如現有技術中有很多含CFs-的結構單元用 于合成功能材料。然而對于含CFs-的哇嘟類化合物的環(huán)化合成卻未見報道。
[0011] 基于運些考量，本發(fā)明人旨在通過對助催化試劑的研究而提供一種4-氨基哇嘟 類化合物的合成方法，為哇嘟類化合物的合成開辟了新的渠道，并通過助催化體系的優(yōu)化 而提高了物料的轉化率，在有機、化工、醫(yī)藥等領域均具有良好的應用前景。

【發(fā)明內容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內容設及一種下式（III)所示4-氨基哇嘟類化 合物的合成方法，所述方法包括：在惰性氣體氛圍下，向溶劑中加入下式（I)化合物和式 (n)化合物，攬拌混合10-15分鐘，然后依次加入催化劑、添加劑、堿、配體和助劑，并升溫 至50-60°C攬拌反應4-5小時，反應完畢后冷卻至室溫，真空濃縮后，過硅膠柱色譜純化得 到式（III)化合物，
[001引其中，Ri選自H、面素、CI-Ce烷基或CI-Ce烷氧基；
[0016]Rz獨立地選自CI-Ce烷基或CS-Cio環(huán)烷基。
[0017]在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ci-Ce烷基的含義是指具有 1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、 仲下基、異下基、叔下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ci-Ce烷氧基是指上述定義 的"Ci-Ce烷基"與0原子相連后的基團。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ce-Ci。環(huán)烷基是指具有 6-10個碳原子的環(huán)烷基，例如可為環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，面素的含義是指面族元 素，非限定地例如可為F、C1、化或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為間二氯苯、二氯甲燒、氯仿、二氯乙燒中 的任意一種。
[0022] 所述溶劑的用量并沒有特別的限定，本領域技術人員可進行合適的選擇和確定， 例如便于反應進行W及后處理即可。
[002引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為PdClz(MeCN)2、PdOFA)2、Pd(OAc)2、PdClz、PdClz(WiCN)2中的任意一種，最優(yōu)選為PdCl2(MeCN)2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaHC〇3、KHC03、K3PO4、K2CO3、CS2CO3中的任 意一種，最優(yōu)選為NaHC〇3。
[00巧]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為化CI2、化(acac)2、化(OAc)2、硝酸銅、 化化2中的任意一種，最優(yōu)選為化化2。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為下式L1-L3中的任意一種，最優(yōu)選為Ll:
[002引其中，"i-Pr"為異丙基，"切"為環(huán)己基和叩h"為苯基。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為聚乙二醇400與下基=苯基漠化麟的混 合物，其中聚乙二醇400與下基S苯基漠化麟的的摩爾比為1:2-3,例如可為1: 2、1:2. 5、 1:3。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 06-0. 08,非限定性地例如可為 1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2. 2-2.6,例如 可為 1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 5 或 1:2.6。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的摩爾比為1:1-2,例如 可為 1. 5 或 1:2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與配體的摩爾比為1:0. 04-0. 1， 例如可為 1:0. 04、1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 15， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述助劑的兩種組分的摩爾用量之和的比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述惰性氣體例如可為氮氣或氣氣。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述硅膠柱可為300-400硅膠色譜柱，W體積比為 1:2的乙酸乙醋與丙酬的混合液作為洗脫液。
[0038] 綜合上述，本發(fā)明提供了一種4-氨基哇嘟化合物的合成方法，所述方法通過多個 要素的選擇與組合，從而取得了良好的技術效果，能夠W高產率獲得目的產物，從而在醫(yī)藥 中間體合成技術領域具有良好的應用前景和工業(yè)化潛力。
【具體實施方式】
[0039] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0040] 實施例1
[0042] 在氮氣氛圍下，向溶劑二氯甲燒加入IOOmmol式（I)化合物和ISOmmol式（II)化 合物，攬拌混合10分鐘，然后依次加入6mmol催化劑PdClz(MeCN)2、IOOmmol添加劑Cu化2、 220mmol堿NaHC〇3、4mmol配體Ll和IOmmol助劑，升溫至50°C攬拌反應5小時，反應完畢后 冷卻至室溫，真空濃縮后，過300-400目硅膠柱色譜（W體積比為1:2的乙酸乙醋與丙酬的 混合液作為洗脫液）純化，得到式（III)化合物（其中t-Bu為叔下基），產率為97.3%。
[0043] 其中，助劑為聚乙二醇400與下基=苯基漠化麟的混合物，其中聚乙二醇400與下 基=苯基漠化麟的的摩爾比為1:2。
[0044]IhNMR(CDCI3, 400MHz) : 58. 03 (d,J= 9. 2Hz, 1H)，7.66(S,1H)，7. 43 (d,J =9.IHz, 1H), 4. 87 (s, 1H), 4. 46 (q,J= 7.IHz, 2H), 3. 98 (s, 3H),I. 45 (t,J= 7.lHz，3H), 1.26(s，9H)。
[0045]HRMS(ESI) ([M+H]") :371. 15〇
[004引 實施例2
[004引在氮氣氛圍下，向溶劑間二氯苯加入IOOmmol式（I)化合物和200mmol式（II)化 合物，攬拌混合12分鐘，然后依次加入7mmol催化劑PdClz(MeCN)2、ISOmmol添加劑Cu化2、 240mmol堿NaHC03、7mmol配體Ll和12mmol助劑，升溫至55°C攬拌反應4.5小時，反應完畢 后冷卻至室溫，真空濃縮后，過300-400目硅膠柱色譜（W體積比為1:2的乙酸乙醋與丙酬 的混合液作為洗脫液）純化，得到式（III)化合物（其中t-Bu為叔下基），產