一種兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸替諾福韋酯一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進(jìn)行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，然后替諾福韋再轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。替諾福韋酯具有抑制乙肝病毒復(fù)制和穩(wěn)定病情的作用，并且在一定程度能降低轉(zhuǎn)氨酶，能起到保護(hù)肝臟的功效，對(duì)乙肝的治療有比較好的作用。雖然目前我國艾滋病病毒感染者占總?cè)丝诘谋壤m然很低，但感染人數(shù)在亞洲已位居第2位，且有逐年增長趨勢(shì)，所以對(duì)抗艾滋病藥物的需求會(huì)逐漸增大。富馬酸替諾福韋酯作為國家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療一線藥物，需求量會(huì)明顯增加。所以對(duì)富馬酸替諾福韋酯合成工藝的改進(jìn)和優(yōu)化對(duì)社會(huì)及企業(yè)自身都具有重要意義。
[0003]富馬酸替諾福韋酯現(xiàn)有生產(chǎn)工藝是從替諾福韋一水合物或者無水物作為起始原料與氯甲基碳酸異丙酯經(jīng)酯化反應(yīng)后合成替諾福韋酯，然后與富馬酸成鹽得富馬酸替諾福韋酯，但現(xiàn)有合成技術(shù)中反應(yīng)轉(zhuǎn)化率偏低，其主要原因是由于替諾福韋在酯化時(shí)先進(jìn)行單酯化，然后繼續(xù)反應(yīng)成雙酯，但是單酯化后因?yàn)槲蛔柙龃?，反?yīng)活性降低，雙酯化難度加大，導(dǎo)致反應(yīng)中一直有單酯存在而影響反應(yīng)收率。且因?yàn)閱稳〈a(chǎn)物大量存在，反應(yīng)后處理也比較困難，產(chǎn)品質(zhì)量較難保證。雖然通過增加原料投料量來促進(jìn)反應(yīng)的正向進(jìn)行，但是這會(huì)大大提高生產(chǎn)成本，并且當(dāng)原料增加到一定量時(shí)，反應(yīng)正向進(jìn)行會(huì)達(dá)到一個(gè)平衡，不在繼續(xù)轉(zhuǎn)化。此外，現(xiàn)有合成技術(shù)中酯化反應(yīng)均使用高沸點(diǎn)的溶劑，而替諾福韋酯在高溫下不穩(wěn)定，無法直接回收，所以后處理時(shí)一般都采用大量的冰水進(jìn)行鹽析或者大量的水洗滌，導(dǎo)致大量溶劑進(jìn)入污水處理系統(tǒng)，不僅增加了環(huán)保的壓力，而且由于溶劑無法回收利用造成產(chǎn)品成本太尚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]發(fā)明目的:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0005]技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，包括以下步驟:
(1)將替諾福韋、乙醇和二甲基甲酰胺混合溶劑加入到反應(yīng)裝置，控制溫度在20-25°C，于攪拌條件下先后滴加縛酸劑及氯甲基碳酸異丙酯； (2)升溫至55-60°C保溫反應(yīng)8-10小時(shí)；
(3)將步驟(2)反應(yīng)液在40°C以下減壓濃縮至無液體流出；
(4)向濃縮殘液中加入萃取液，攪拌后分層萃?。?br> (5)步驟(4)所得有機(jī)相經(jīng)純化水洗滌2-3次;再經(jīng)干燥后減壓濃縮至干；
(6)向步驟(5)濃縮殘液中加入溶劑，于45-55°C條件下攪拌至完全溶解；
(7)向步驟(6)反應(yīng)液中加入富馬酸，冷卻至10-15°C保溫?cái)嚢栉鼍?-6小時(shí)；
(8)過濾;濾餅用溶劑洗滌后經(jīng)40-45°C真空干燥至干，得所述富馬酸替諾福韋酯。
[0006]本發(fā)明所述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，方法簡(jiǎn)潔，反應(yīng)條件溫和，其中替諾福韋、氯甲基碳酸異丙酯、富馬酸以及縛酸劑的摩爾比約為1:0.5:1:0.5，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定。此外，用乙醇和二甲基甲酰胺做混合溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，使用低沸點(diǎn)的乙醇作為主要溶劑，可以在溫度較低的條件下將溶劑回收利用，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下解決因溶劑損失導(dǎo)致的成本偏高問題，也減輕了環(huán)保的壓力。
[0007]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述替諾福韋為替諾福韋一水合物或者替諾福韋無水物。原料易得，應(yīng)用成本低。
[0008]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述縛酸劑為碳酸鉀。碳酸鉀作為縛酸劑，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，且效果好。
[0009]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述二甲基甲酰胺和乙醇的體積比為1:8-10。比例合理，使用低沸點(diǎn)的乙醇作為主要溶劑。
[0010]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述步驟(4)所述萃取液為乙酸乙酯和碳酸氫鈉的混合溶液。原料來源廣，且應(yīng)用成本低。
[0011]作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述碳酸氫鈉和乙酸乙酯的體積比為1: 1.25-2.5。比例合理。
[0012]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述的碳酸氫鈉為6%碳酸氫鈉溶液。應(yīng)用成本低。
[0013]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述步驟(5)使用無水硫酸鈉干燥。原料來源廣，應(yīng)用成本低。
[0014]進(jìn)一步的，上述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，所述步驟(6)和步驟(8)中溶劑為異丙醇。異丙醇作為溶劑，使后續(xù)鹽析條件溫和。并且只用少量異丙醇洗滌，三廢處理負(fù)擔(dān)小，達(dá)到清潔生產(chǎn)的要求，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明所述的兩步法合成富馬酸替諾福韋酯的方法，方法簡(jiǎn)潔，原料來源廣，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定。此外，用乙醇和二甲基甲酰胺做混合溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，使用低沸點(diǎn)的乙醇作為主要溶劑，可以在溫度較低的條件下將溶劑回收利用，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下解決因溶劑損失導(dǎo)致的成本偏高問題，也減輕了環(huán)保的壓力。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋酯的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面將通過幾個(gè)具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
[0018]實(shí)施例1
如圖1所示，富馬酸替諾福韋酯合成工藝共2步反應(yīng)，由替諾福韋為起始原料，經(jīng)酯化、成鹽精制得富馬酸替諾福韋酯。
[0019]1.酯化:
在1000ml反