一種多取代2-芐基-1-異喹啉酮類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種多取代2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物是一種具有生物活性的藥物分子，其骨 架存在于許多天然產(chǎn)物以及具有生物活性的化合物中。例如拓?fù)洚悩?gòu)酶I是無需能量輔因 子就可以直接催化DNA瞬時(shí)的單鏈的斷裂和連接的存在于細(xì)胞核內(nèi)的一類酶(Wang，J. C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002，3，430)，而camptothecin[1]能選擇性地阻礙拓?fù)洚?構(gòu)酶I，從而發(fā)展成為一種良效的抗癌藥物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6， 789)。其它一些2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物還表現(xiàn)出非常重要的促進(jìn)血管舒張與收 縮的生物活性，是一些治療高血壓的特效藥物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基）-1(2H)_ 異喹啉酮 [2]與8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基芐基）-1(2H)_異喹啉酮[3]是強(qiáng)有力的血管舒 張藥物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25，5808)。而多取代的異 吲哚[2，l-b]-5(7H)_異喹啉酮[4]類化合物因?yàn)榫哂蓄愃芻amptothecin的高生物活性，成為 可替代喜樹堿的新的抗癌藥物，但是合成步驟復(fù)雜，只有少數(shù)幾例有關(guān)它的合成的報(bào)道：以 鄰羧基苯乙酸為起始原料經(jīng)過五至七步合成(Adam Dai：ch et al. Synthesis2015, 47， 3583)，以及用鄰甲基苯甲醛與鄰氰基芐醇為起始原料經(jīng)過三步合成(W.-J. Cho. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，2551)但以上方法均存在步驟多、產(chǎn)率低、操作復(fù) 雜，需要無水無氧條件等缺點(diǎn)。因此迫切需要發(fā)展新的高效的方法來合成多取代的多取代 2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮類化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明用于制備多取代2-芐基-1(2H)_異喹啉酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所 示:該式I結(jié)構(gòu)通式中，X為碳原子或者氮原子，妒、妒、1? 3、1?4、1?5、1?6均選自下述基團(tuán)中的任意 一種:氫原子、??素原子、硝基、&_〇5烷基、芐基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取 代基的苯基;R7、R8和R9均選自下述基團(tuán)中的任意一種:氫原子、鹵素原子A-C6烷基、芐基、 甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代 基為&-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
[0005] 本發(fā)明提供的制備上述多取代2-芐基-1(2Η)-異喹啉酮類化合物的方法，是在碘 催化劑與叔丁基過氧化氫作為氧化劑的存在下，式II結(jié)構(gòu)通式所示的化合物與式III結(jié)構(gòu) 通式所示化合物發(fā)生芐基自由基加成和酰胺化反應(yīng)，得到多取代2-芐基-1(2Η)_異喹啉酮 類化合物；
該異喹啉類化合物發(fā)生芐基自由基加成和酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)通式如下：
式III結(jié)構(gòu)通式所示的化合物自身可以充當(dāng)溶劑，此時(shí)式III結(jié)構(gòu)通式所示的化合物的 摩爾用量至少為式II結(jié)構(gòu)通式所示的化合物的摩爾用量的500%，R7、R8和R9均選自下述基團(tuán) 中的任意一種:氫原子、鹵素原子烷基、芐基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代 基的苯基;其中，含有取代基的苯基中，取代基為G-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基 或三氟甲基。當(dāng)該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行時(shí)，此時(shí)式III結(jié)構(gòu)通式所示的化合物的摩爾用量至少 為式II結(jié)構(gòu)通式所示的化合物的摩爾用量的300%，溶劑選用含有取代基的苯，取代基選自 氫原子、鹵素原子、&-C6烷基、芐基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一種或者幾種。
[0006] 碘催化劑可以是下述化合物中的任意一種:碘單質(zhì)、碘化鈉、碘化鉀、碘化亞銅、Ν-碘代丁二酰亞胺、四丁基碘化銨。氧化劑為:有機(jī)相的叔丁基過氧化氫、水相的叔丁基過氧 化氫。上述碘催化劑的用量為式II結(jié)構(gòu)通式所示化合物的摩爾用量的1%_150%，氧化劑的 用量為式Π 結(jié)構(gòu)通式所示化合物的摩爾用量的300%-500%，另外，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60-150°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-72小時(shí)。
[0007] 本發(fā)明中所使用的原料與催化劑價(jià)廉易得;反應(yīng)條件溫和，對(duì)光、空氣、水分均不 敏感，產(chǎn)率非常高，產(chǎn)物易分離純化，有很好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0009] 實(shí)施例1、制備2-芐基-1(2H)-異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘單質(zhì)（lmg，lmo 1%)，5 · 0M-6 · 0M濃度的有機(jī)相的叔丁基過氧化 氫（360mg，2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既當(dāng)反應(yīng)物又作溶劑，120°C下反應(yīng) 12小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應(yīng)。無需萃取，直接 濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結(jié) 構(gòu)式所示化合物79.Omg，產(chǎn)率84% ; 該產(chǎn)物為固體;熔點(diǎn)mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13， TMS) δ 162.38， 137.09， 136.99， 132.34， 131.40， 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57, 51.79. IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C16H13NO: C，81.68; H，5.57; N，5.95; 0，6.80〇
[0010] 實(shí)施例2、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化鉀(99 · 6mg，150mo 1%)，70%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的水相的叔丁基過氧化 氫（205mg，1.6mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既當(dāng)反應(yīng)物又作溶劑，150°C下反 應(yīng)0.5小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應(yīng)。無需萃取， 直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式 la結(jié)構(gòu)式所示化合物48.Omg，產(chǎn)率51 % ; 化合物結(jié)構(gòu)分析鑒定數(shù)據(jù)同上。
[0011]實(shí)施例3、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亞銅(7 · 6mg，1 Omo 1%)，70%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的水相的叔丁基過氧化 氫（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既當(dāng)反應(yīng)物又作溶劑，90°C下反應(yīng) 36小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應(yīng)。無需萃取，直接 濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結(jié) 構(gòu)式所示化合物73.3mg，產(chǎn)率78 % ; 化合物結(jié)構(gòu)分析鑒定數(shù)據(jù)同上。
[0012] 實(shí)施例4、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亞胺（18mg，20mo 1%)，5.0M-6.0M濃度的有機(jī)相的 叔丁基過氧化氫(288mg，1 · 4mmol)，再加入甲苯(255 · lmg，2 · 8mmol)，甲苯既當(dāng)反應(yīng)物又作 溶劑，60°C下反應(yīng)72小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反 應(yīng)。無需萃取，直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8) 淋洗。分離得式la結(jié)構(gòu)式所不化合物57.6mg，產(chǎn)率61 % ; 化合物結(jié)構(gòu)分析鑒定數(shù)據(jù)同上。
[0013] 實(shí)施例5、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入四丁基碘化銨(74mg，50mo 1%)，70%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的水相的叔丁基過 氧化氫（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(182.2mg，2mmol)，甲苯既當(dāng)反應(yīng)物又作溶劑，90°C下 反應(yīng)48小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加熱即可淬滅反應(yīng)。無需萃取， 直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式 la結(jié)構(gòu)式所示化合物67.5mg，產(chǎn)率72 % ; 化合物結(jié)構(gòu)分析鑒定數(shù)據(jù)同上。
[0014] 實(shí)施例6、制備式la所示的2-芐基-1(2H)_異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入四丁基碘化銨（74mg，50mo 1%)，5 · 0M-6 · 0M濃度的有機(jī)相的叔丁 基過氧化氫（252mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯（109 · 3mg，1 · 2mmol)，最后加入氯苯lmL，用氯苯 作為此反應(yīng)的溶劑，ll〇°C下反應(yīng)24小時(shí)后薄層色譜分析顯示原料異喹啉消耗完全。停止加 熱即可淬滅反應(yīng)。無需萃取，直接濕法上樣，200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混 合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結(jié)構(gòu)式所示化合物46.9mg，產(chǎn)率50% ; 化合物結(jié)構(gòu)分析鑒定數(shù)據(jù)同上。
[0015]實(shí)施例7、制備式la所示的2-芐基-1 (2H)-異喹啉酮化合物 該反應(yīng)式如下：
具體制備方法是:無需特殊保護(hù)，在空氣下向潔凈的單口燒瓶中依次加入磁子，異喹啉 (51.6mg，0.4mm