的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機化學合成方法，具體地說是一種以3,2'，6'_三-N-乙?；鶓c 大霉素 Cia合成I-N-乙基慶大霉素 Cia的方法，是一種在傳統(tǒng)乙醛法的基礎上添加雜多酸催 化合成I-N-乙基慶大霉素 Cla的方法。
【背景技術】
[0002] 硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產 權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證 書的抗感染藥物。其作用機制是抵制敏感菌的正常蛋白合成，對大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺 炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高 的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾 霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其MIC值仍在 該產品治療劑量的血藥濃度范圍內。對產生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西 林耐藥的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。
[0003] 依替米星合成過程中需要用到中間體I-N-乙基慶大霉素 Cla，現(xiàn)有技術公開了三種 合成方法。
[0004] 中國專利93112412.3描述了以下方法：
[0005] 將3,2'，6'_三-N-乙酰基慶大霉素 Cla用乙醛進行N-乙基化，在用硼氫化鈉還原得 到3,2'，6'_三-N-乙酰基-I-N-乙基慶大霉素 Cla，再用氫氧化鈉于100°C回流水解48小時得 到I-N-乙基慶大霉素 Cla水解溶液，經過分別732強酸性陽離子樹脂柱和YPR-Π 大孔樹脂柱 純化，得到I-N-乙基慶大霉素 Cla。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60°C用活性炭脫色， 最后凍干得到I-N-乙基慶大霉素 Cla硫酸鹽，重量收率為30 %左右。
[0006] 中國專利201010132962.4,和中國專利201010132963.9對I-N-乙基慶大霉素(：1 3的 合成進行了改進:先用3，2 '，6 三-N-乙?；鶓c大霉素 Cla與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶 劑中，在濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發(fā)生生成3,2'，6'_三-N-乙?；鵢5,2"，4"_三 (三甲基硅基)慶大霉素 Cla的硅烷化反應，直至反應完全。之后再用乙醛進行乙基化。最后重 量收率為45 %左右。
[0007] 現(xiàn)有工藝的缺陷在于，乙醛的氨化還原反應條件對于pH比較敏感，亞胺的中間體 不穩(wěn)定并且整個反應的副反應較多。因此存在收率較低、后期不易分離純化，工藝過程繁瑣 等一系列問題。
[0008] 本發(fā)明對現(xiàn)有工藝路線進行調整，有效提高產品的收率，同時也大大降低雜質的 含量。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便，節(jié)能環(huán)保并能以較高的收率合成依替米星 (I-N-乙基慶大霉素 Cia)的方法。
[0010]本發(fā)明所述I-N-乙基慶大霉素 Cla的合成方法，包括以下步驟：
[0011] a、將乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，濃硫酸混合后，加入3，2 '，6 三-N-乙酰基 慶大霉素 Cla干粉，加熱至回流，蒸出部分溶劑；
[0012] b、降溫至10°C，加入二氯甲烷，雜多酸，然后在保溫5~10°C條件下，滴加乙醛，攪 拌反應，加硼氫化鉀，加硼酸緩沖液，攪拌反應，常壓加熱蒸出部分溶劑；
[0013] c、加入20 %氫氧化鈉溶液，加熱回流，降溫，真空抽慮得濾液，濾液用水稀釋，經層 析分尚，收集有效成分，濃縮，干燥得I-N-乙基慶大霉素 Cla。
[0014] 其中，所述的雜多酸是由雜原子斤、3丨、？6、(：〇)和多原子(1〇、1、￥、他、了&)按一定的 結構通過氧原子配位橋聯(lián)組成的一類含氧多酸。
[0015] 其中，所述的雜原子為？、3丨^6、(：〇;所述的多原子為1〇、1、￥、他、丁 &。
[0016] 其中，以3,2'，6'_三-N-乙?；鶓c大霉素 Cla的量計，雜多酸的用量為l-100mg/g。 [0017 ]雜多酸的來源以及商品名稱:上海國藥集團試劑AR級
[0018]為了進一步說明本發(fā)明的有益效果，將本發(fā)明的檢測方法與現(xiàn)有的方法進行比 較：


[0022] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有方法而言，減少溶劑的使用，縮短反應時間，降低成產成本，同 時本發(fā)明還大大提高產品的收率和純度，表現(xiàn)出非常好的效果。
【具體實施方式】
[0023] 通過以下具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但不作為限制。
[0024] 實施例1
[0025]在裝有帶干燥管的回流冷凝管、攪拌裝置的500mL干燥三口反應瓶中，投入乙二醇 二甲醚IOOmL，六甲基二硅胺烷19g，濃硫酸0.1 mL，攪拌均勻后，加入3，2 '，6 三-N-乙?；?慶大霉素 Cla烘干粉15g，加熱至回流，反應5h。改為蒸餾裝置常壓加熱蒸出溶劑約90mL;降溫 至l〇°C，投入二氯甲烷80mL，投入25mg雜多酸，然后在保溫5~10°C條件下，滴加乙醛1.6g， 攪拌0.5h。加硼氫化鉀1.9g，反應0.5h，加硼酸緩沖液20mL(31g硼酸加去離子水IL攪拌溶 解，用氫氧化鈉調節(jié)pH=10)，攪拌lh，常壓加熱蒸餾至液溫100°C，蒸出部分溶劑;加入20% 氫氧化鈉溶液l〇〇mL，加熱回流24h，降溫至30°C，真空抽慮得濾液。濾液用無鹽水稀釋，通入 層析分離柱中上樣，收集有效成分，濃縮，凍干得目標化合物I-N-乙基慶大霉素 Cla。濃縮，凍 干得產品12.3g。收率為82 %，純度為94 %。
[0026] 實施例2
[0027]在裝有帶干燥管的回流冷凝管、攪拌裝置的500mL干燥三口反應瓶中，投入乙二醇 二甲醚IOOmL，六甲基二硅胺烷19g，濃硫酸0 . ImL，攪拌均勻后，加入3，2 '，6 ' -三-N-乙?；?慶大霉素 Cla烘干粉15g，加熱至回流，反應5h。改為蒸餾裝置常壓加熱蒸出溶劑約90mL;降溫 至l〇°C，投入二氯甲烷80mL，投入75mg雜多酸，然后在保溫5~10°C條件下，滴加乙醛1.6g， 攪拌0.5h。加硼氫化鉀1.9g，反應0.5h，加硼酸緩沖液20mL(31g硼酸加