一種氟康唑藥物中間體2，4-二氯-α-（1H-1,2,4-三唑-1-基）苯乙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011 本發(fā)明涉及一種氟康唑藥物中間體2,4_二氯-α-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟康唑藥物屬抗真菌藥?？拐婢V較廣?？诜办o注該品對人和各種動物真菌感 染，如念珠菌感染(包括免疫正?；蛎庖呤軗p的人和動物的全身性念珠菌?。?、新型隱球菌 感染(包括顱內(nèi)感染）、糠秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗 球孢子菌(包括顱內(nèi)感染)及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢霉等有效。該品的體外 抗菌活性明顯低于酮康唑，但該品的體內(nèi)抗菌活性明顯高于體外作用。該品的作用機制主 要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素 Ρ-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生 物合成。毒理該品對真菌依賴的細胞色素 Ρ-450酶具有高度選擇性。口服吸收良好，且不受 食物、抗酸藥、Η2受體阻滯藥的影響。空腹口服該品約可吸收給藥量的90%。單次口服該品 I OOmg，平均血藥峰濃度(Cmax)為4.5~8mg/L。表觀分布容積(Vd)接近于體內(nèi)水分總量。該 品血漿蛋白結(jié)合率低（I 1 %~12% )，在體內(nèi)廣泛分布于皮膚、水皰液、腹腔液、痰液等組織 體液中，尿液及皮膚中藥物濃度約為血藥濃度的10倍;水皰皮膚中約為2倍;唾液、水皰液、 指甲中與血藥濃度接近;腦膜炎癥時，腦脊液中該品的濃度可達血藥濃度的54%~85 %。該 品少量在肝臟代謝。主要自腎排泄，以原形自尿中排出給藥量的80%以上。血消除半衰期 (tl/2?)為27~37小時，腎功能減退時明顯延長。血液透析或腹膜透析可部分清除該品。氟 康唑口服和靜注的藥動學(xué)性質(zhì)相似。口服氟康唑后吸收良好，血藥濃度(及全身的生物利用 度）可達靜注后濃度的90%以上?？诜詹皇芡瑫r攝入的食物影響。空腹服用氟康唑后 0.5~1.5小時，血藥濃度達到峰值，血漿消除半衰期約為30小時。血藥濃度與劑量成正比。 每日給藥一次連續(xù)給藥至第4-5日，血藥濃度已達穩(wěn)態(tài)濃度的90%。第1日給予負荷劑量即 給予常規(guī)日劑量的2倍，第2日血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)水平的90%。表觀分布容積接近于體 內(nèi)水的總量。血漿蛋白結(jié)合率很低（11-12 % )。氟康唑能良好地透入全身體液。氟康唑在唾 液和痰中的濃度接近血藥濃度。在真菌性腦膜炎患者的腦脊髓液中，氟康唑的濃度約為血 藥濃度的80%。氟康唑大部分經(jīng)腎排出，所給劑量的80%以原形隨尿排泄。氟康唑的清除率 與肌酐清除率成正比。循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)代謝物。而治療其他真菌感染時，每日亦只需給藥一 次。2,4_二氯-α-(1Η_1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮作為氟康唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對 于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟康唑藥物中間體2，4-二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容 器中，加入1H-1，2,4-三唑（3)0.21mol，己烷O.llmol，亞硫酸鈉0.16mol，硝基甲烷130ml，控 制攪拌速度130-160rpm，降低溶液溫度至5-9°C，滴加 α-氨基-2,4-二氟苯乙酮(2)0.26- 0.29mol，加完后升高溶液溫度至40-45°C，反應(yīng)8-9h，過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加 入700ml溴化鈉溶液，草酸300ml，攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用甲苯提 取3-5次，加入硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為4 一5，析出白色固體，抽濾，鹽溶液洗滌，硝基乙烷洗 滌，脫水劑脫水，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2,4_二氯-α-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)苯乙酮 (1);其中，步驟（i)所述的溴化鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20%，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù) 為 35-40%，
[0004] 步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟（i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸 鈉中的任意一種，
[0005] 步驟（i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分數(shù)為55-60%，步驟（i)所述的脫水劑為無水碳酸 鉀、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種氟康唑藥物中間體2，4-二氯-α-( IH-I，2，4-三唑-卜基)苯乙酮的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0 · 21mol，己烷0 · IImol，亞硫酸鈉0 · 16mol，硝基甲烷130ml，控制攪拌速度130rpm，降低溶液 溫度至5°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.26mo 1，加完后升高溶液溫度至40°C，反應(yīng) 8h，過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加入700ml質(zhì)量分數(shù)為15 %溴化鈉溶液，質(zhì)量分數(shù)為 35%草酸300ml，攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用質(zhì)量分數(shù)為35%甲苯提 取3次，加入硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為4，析出白色固體，抽濾，氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為 55 %硝基乙烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為70 %對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2，4-二 氯-α-( IH-I，2，4-三唑-1-基）苯乙酮38.40g，收率82%。
[0013]實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0 · 21mol，己烷0 · IImol，亞硫酸鈉0 · 16mol，硝基甲烷130ml，控制攪拌速度140rpm，降低溶液 溫度至6°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.27mo 1，加完后升高溶液溫度至42°C，反應(yīng) 8h，過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加入700ml質(zhì)量分數(shù)為17 %溴化鈉溶液，質(zhì)量分數(shù)為 37%草酸300ml，攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用甲苯提取4次，加入硫酸 氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為4，析出白色固體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為57 %硝基乙烷洗 滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分數(shù)為72%對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2,4_二氯-α-(1Η-1，2， 4-三唑-1 -基）苯乙酮40.27g，收率86%。
[0015]實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入IH-I，2,4_三唑（3) 0.21mol，己燒0.1 lmol，亞硫酸鈉0.16mol，硝基甲燒130ml，控制攪拌速度160rpm,降低溶液 溫度至9°C，滴加 α-氨基-2，4-二氟苯乙酮（2)0.29mo 1，加完后升高溶液溫度至45°C，反應(yīng) 9h，過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加入700ml質(zhì)量分數(shù)為20 %溴化鈉溶液，質(zhì)量分數(shù)為 40%草酸300ml，攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用質(zhì)量分數(shù)為40%甲苯提 取5次，加入硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為5，析出白色固體，抽濾，氯化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為 60%硝基乙烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為75%對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2,4_二 氯-α-( IH-I，2，4-三唑-1-基）苯乙酮42.62g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種氟康唑藥物中間體2，4-二氯-α-(1Η-1，2，4-三唑-1-基）苯乙酮的合成方法，其 特征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入1Η-1，2,4-三唑（3)0.21111〇1，己烷0.11111〇1，亞硫酸鈉0.16111〇1，硝基甲烷1301111，控制攪拌速度 130-160rpm，降低溶液溫度至5-9°C，滴加 α-氨基-2，4_二氟苯乙酮（2)0.26-0.29mol，加 完后升高溶液溫度至40-45°C，反應(yīng)8-9h，過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加入700ml溴化 鈉溶液，草酸300ml，攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用甲苯提取3-5次，加 入硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為4一5，析出白色固體，抽濾，鹽溶液洗滌，硝基乙烷洗滌，脫水劑脫 水，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2，4-二氯-a- (1H-1，2，4-三唑-1 -基)苯乙酮（1);其中，步 驟（i)所述的溴化鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為15-20 %，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為35-40 %， 步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任 意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟康唑藥物中間體2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分數(shù)為55-60%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟康唑藥物中間體2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意 一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟康唑藥物中間體2，4_二氯-α-(1Η_1，2，4-三唑-1-基)苯 乙酮的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%。
【專利摘要】一種氟康唑藥物中間體2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應(yīng)容器中，加入1H-1,2,4-三唑0.21mol,己烷0.11mol,亞硫酸鈉0.16mol,硝基甲烷130ml,控制攪拌速度130—160rpm,降低溶液溫度至5--9℃，滴加α-氨基-2,4-二氟苯乙酮0.26—0.29mol,加完后升高溶液溫度至40--45℃，反應(yīng)8—9h,過濾，溶液減壓蒸餾，回收溶劑，加入700ml溴化鈉溶液，草酸300ml,攪拌直到固體全部溶解，靜置后分出油層，水層用甲苯提取3—5次，加入硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為4—5，析出白色固體，抽濾，鹽溶液洗滌，硝基乙烷洗滌，脫水劑脫水，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2，4-二氯-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D249/08
【公開號】CN105541739
【申請?zhí)枴緾N201510999249
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月25日