一種n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及一種Ν-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧 啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物（馬西替坦化合物）及其臨床應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺動(dòng)脈高壓（ΡΑΗ)是由已知或未知原因引起肺動(dòng)脈壓力異常升高的疾病，最終導(dǎo) 致右心力衰竭甚至死亡，平均生存期僅為2. 8年ΡΑΗ的治療一直是醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)，除了常 規(guī)治療和鈣通道阻滯劑治療外，靶向治療如內(nèi)皮素受體拮抗劑前列環(huán)素及其類(lèi)似物等在動(dòng) 脈型ΡΑΗ的治療中發(fā)揮了重要的作用。肺動(dòng)脈高壓是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的心血管疾病， 藥物是其主要治療手段Actelion公司開(kāi)發(fā)的用于肺動(dòng)脈高壓的新型藥物Ν-[5-(4-溴苯 基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺（即馬西替坦， macitentan，CAS :441798-33-0)是內(nèi)皮素受體A (ΕΤΑ)和內(nèi)皮素受體Β(ΕΤΒ)的雙重拮抗劑 臨床前研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明馬西替坦能有效延緩肺動(dòng)脈高壓患者的的疾病進(jìn)展，延長(zhǎng) 患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量，且肝腎毒性低，藥物相互作用少。
[0003] 馬西替坦（也譯作馬西滕坦）是一種口服的ΕΤΑ和ΕΤΒ雙重拮抗劑，商品名為 Opsumit，于2013年10月18日獲得FDA的批準(zhǔn)，10mgd_1，用于ΡΑΗ的治療，與已經(jīng)上市的 波生坦相比，馬西替坦有更好的組織分布，與ETR親和性更高，且藥物相互作用少，藥物耐 受性和安全性都令人滿意，因此成為廣受關(guān)注的PAH治療的新型藥物。
[0004] 馬西替坦的化學(xué)合成路線如下：
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射線粉末衍射圖在 反射角 2 Θ 約為 11. 3±0· 2,12. 9±0· 2,15. 9±0· 2,18. 0±0· 2,，18. 5±0· 2,19. 9±0· 2， 21. 9±0· 2,23· 3±0· 2,25· 3±0· 2,26· 6±0· 2 處有特征吸收峰。
[0007] 上述的化合物，具有與附圖1類(lèi)似圖譜。
[0008] 上述化合物，可以用于制備片劑、膠囊、顆粒劑、注射液和凍干粉針制劑。
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供上述化合物的制備方法，在約0°C~約65°C溫度下， 從包含約〇· 05g/mL~約0· 5g/mL的N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基）氧]乙 氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的有機(jī)溶劑中結(jié)晶得到。
[0010] 上述化合物的制備方法，在約0°C~約65°C溫度下，從包含約0. 05g/mL~約0. 5g/ mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺 酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加 C5 s烷烴或C5 6醚或石油醚結(jié)晶得到。
[0011] 上述化合物的制備方法，所述C5 s烷烴選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一種或多 種。
[0012] 上述化合物的制備方法，所述C5 6醚為異丙醚或甲基叔丁基醚。
[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種N-[5-(4-溴苯基）-6_[2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是于在約0°C~約65°C溫度下，從包含約 0· 05g/mL~約0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中結(jié)晶得到。
[0014] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種Ν-[5-(4-溴苯基）-6_ [2-[ (5-溴-2-啼陡基） 氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺化合物，是在約0°C~約65°C溫度下，從包含約 0· 05g/mL~約0· 5g/mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧 啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的乙醇溶液中，滴加己烷結(jié)晶得到。
[0015] 本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供上述化合物在用于制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的 應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1本發(fā)明馬西替坦化合物的粉末X射線衍射圖；
[0017] 圖2實(shí)施例1馬西替坦化合物在60°C 3月加速試驗(yàn)后的粉末X射線衍射圖
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可以更好地理解 本發(fā)明，但該實(shí)施例并不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 加入馬西騰坦粗品約5g、120ml乙酸乙酯，升溫至70°C，攪拌下至固體溶解完全， 加入lg活性炭，保溫?cái)嚢杳撋?分鐘，過(guò)濾，濾餅用3ml熱乙酸乙酯淋洗，收集濾液，濾液 于60°C下減壓濃縮至干，殘留固體中加入25ml乙酸乙酯，升溫回流下滴加6ml正己烷。滴 畢，攪拌下自然降至室溫，再冰水浴降至l〇°C保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘以上，抽濾，濾餅用冷的 3ml (乙酸乙酯\正己烷=1 :1，v/v)淋洗，得濾餅。濾餅于60°C下真空干燥得白色固體馬 西騰坦成品約4. 5g。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 結(jié)晶工藝為5g粗品加入3倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液澄 清，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃縮 液，滴加3-20倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產(chǎn)品，類(lèi)白色固體1. 37g。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 結(jié)晶工藝為5g粗品加入3倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液澄 清，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃縮 液，滴加3倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶劑石 油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產(chǎn)品，類(lèi)白色固體1. 42g。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 結(jié)晶工藝為5g粗品加入12倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的 濃縮液，滴加5倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產(chǎn)品，類(lèi)白色固體1. 45g。
[0027] 實(shí)施例5
[0028] 結(jié)晶工藝為5g粗品加入28倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃 縮液，滴加8倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶劑 石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產(chǎn)品，類(lèi)白色固體1. 18g。
[0029] 實(shí)施例6
[0030] 結(jié)晶工藝為5g粗品加入35倍的良溶劑（V/W)二氯甲烷，升溫到固體溶解到溶液 澄清，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾餅用熱的良溶劑甲醇淋洗，減壓濃縮至〇. 05-0. 5g/ml的濃 縮液，滴加20倍的不良溶劑（V/W)甲基異丁基甲酮，自然降溫到室溫，抽濾，濾餅用不良溶 劑石油醚淋洗，在30-70°C減壓干燥后得產(chǎn)