具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一系列具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物及其 制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3，5-二芳亞甲基-4-贓晚酬衍生物由姜黃素結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來(lái)，屬于姜黃素類似物，結(jié) 構(gòu)中包含兩個(gè)a，e-不飽和酬結(jié)構(gòu)單元，能夠?qū)怂嶂胁淮嬖诘牧鸹憩F(xiàn)出較好的親和力， 而對(duì)核酸中的氨基、徑基等活性基團(tuán)的親和力微弱，體現(xiàn)出顯著的親和選擇性，表現(xiàn)出較好 的抗腫瘤活性，而受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注W。作為細(xì)胞毒類抗腫瘤化合物，與臨床的抗腫瘤 藥物相比，具有兩大優(yōu)勢(shì)：一是可避免當(dāng)前臨床化療藥的基因毒性，機(jī)制可能是通過激活 caspase 3誘導(dǎo)核小體間DNA斷裂而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡或自體吞隧;二是雙a ,0-不飽和酬能夠?qū)?現(xiàn)與腫瘤位點(diǎn)的連續(xù)結(jié)合，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更大的毒性?；赪上原因，大量的對(duì)稱 的3,5-二芳亞甲基-4-贓晚酬衍生物被合成和篩選活性。比較有代表性的是3,5-二(2-氣苯 亞甲基）-4-贓晚酬化F24)口]，能通過激活caspase-3和增強(qiáng)Bax到Bcl-2、Bcl-xL等來(lái)抑制 肥T-116、HT-29、AGS的增殖，從而達(dá)到抑制結(jié)腸癌和胃腸癌的效果。隨后，H.0sman [叫尋心脯 氨酸和嗎I噪酬環(huán)化到3,5-二芳亞甲基-4-贓晚酬的氮原子上，開發(fā)出一系列具有較好膽堿 醋酶抑制活性的化合物，ICso值能達(dá)到3.36iiM，運(yùn)種抑制活性與乙酷膽堿醋酶(Ache)相當(dāng)， 重要的是運(yùn)種活性已經(jīng)達(dá)到下酷膽堿醋酶(Bu化E)的5倍。
[0003] 近年來(lái)，本課題組設(shè)計(jì)并合成了一系列3,5-二（芳亞甲基)-4-贓晚酬化合物及其 N-取代衍生物，同時(shí)評(píng)價(jià)了它們的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性，也篩選出了部分體外抗腫瘤活 性好的化合物，部分化合物的ICso值低于1. 。盡管如此，文獻(xiàn)報(bào)道和本課題組前期合 成的3,5-二(芳亞甲基)-4-贓晚酬衍生物均為對(duì)稱的衍生物，對(duì)于不對(duì)稱的3,5-二(芳亞甲 基)-4-贓晚酬衍生物報(bào)道較少，關(guān)于構(gòu)效關(guān)系的分析上缺乏系統(tǒng)性，對(duì)于不對(duì)稱分子的極 性、溶解性W及不同取代基對(duì)活性的影響尚不明確。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于尋找抗腫瘤活性好的新型抗腫瘤藥物，提供6個(gè)鄰氣苯基取代 的不對(duì)稱贓晚酬化合物;同時(shí)提供上述6個(gè)化合物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物，分別命名為3-(2-氣苯 亞甲基）-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲 基)-4-贓晚酬(B)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)、3-(2-氣 苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(0)、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-^氣甲基 苯亞甲基)-4-贓晚酬化）、3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-叔下基苯亞甲基)-4-贓晚酬(F)，特殊 之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[000引上述具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物的制備方法，其原理 為:首先通過N-甲基-4-贓晚酬與2-氣苯甲醒和另一種芳醒，進(jìn)行克萊森-施密特縮合反應(yīng) 得到鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F。
[0009] 具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物的制備方法，特殊之處在 于，它包括如下具體步驟：
[0010] 將N-甲基-4-贓晚酬、2-氣苯甲醒和另一種芳醒按照一定摩爾比混合在醇水溶液 中，加入催化劑，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，薄層分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，沉淀抽 濾，硅膠柱層析得到發(fā)明產(chǎn)物A~F。
[0011] 并通過紅外光譜、核磁共振、元素分析和質(zhì)譜驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。
[0012] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，另一種芳醒 采用的是2-甲氧基苯甲醒、4-甲氧基苯甲醒、3,4-二甲氧基苯甲醒、3,5-二甲氧基苯甲醒、 4-S氣甲基苯甲醒或4-叔下基苯甲醒；
[0013] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，一定摩爾比 是指2-氣苯甲醒與另一種芳醒的比值0.5:1.5~1.5~0.5,它們的摩爾量之和為N-甲基-4-贓晚酬的1.8~2.5倍；
[0014] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，醇水溶液的 醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；
[0015] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，催化劑是指 氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液、贓晚、化咯中的一種，氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液的質(zhì)量濃 度為5%~25%;
[0016] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，反應(yīng)溫度是 指20~80。。
[0017] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，反應(yīng)時(shí)間是 指3~10小時(shí)；
[0018] 在發(fā)明產(chǎn)物鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F的制備過程中，硅膠柱層析 是指選用200~300目硅膠、300-400目硅膠中的一種，洗脫劑選用石油酸/乙酸乙醋= 10:1 ~1:1(體積比），進(jìn)行柱層析。
[0019] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物在制備新 型抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的鄰氣苯基取代的不對(duì)稱贓晚酬化合物A~F，抗腫瘤活 性好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對(duì)正常細(xì)胞的毒性小。所述化合物A~F的制 備方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下給出本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)的合成
[0024] 將0.0 lmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.0 lmol的2-氣苯甲醒和0.01mol2-甲氧基苯甲 醒混合于25mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加10mL20%氨氧化鋼溶液，常溫?cái)埌璺磻?yīng)地，通 過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用200~300目 硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯亞甲基)- 5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)，1.81g，收率為54%。
[0025] Mp:89~9rC.IR(cm-l):V2943,2773,1742,1675,1617,1459,1243,1174,1108， 1028,922,751.4 NMR(300MHz，CDCl3)S8.11 (s，lH),7.90(s，lH),7.40-6.92(m，8H),3.88 (s,3H),3.70(s,2H),3.65(s,2H),2.41(s,3H). Elemental analysis ( %)calcd. for C21 出oFN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.81，H 5.95，N 4.12.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+]338.1556;found 338.1561.
[00%] 實(shí)施例2
[0027] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)的合成
[002引將0.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.Ollmol的2-氣苯甲醒和0.009mol 4-甲氧基苯 甲醒混合于ISmL甲醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL10%氨氧化鐘溶液，常溫?cái)埌璺磻?yīng)化， 通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用200~300 目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 5:1)得亮黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯亞甲 基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)，1.92g，收率為57%。
[0029] Mp:127~129°C.IR(cm-l):v2940,2779,1669,1603,1573,1507,1454,1302,1259， 1165,1023,922,826,759.Elemental analysis ( %)calcd. for C2iH2〇FN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.80，H 5.94，N 4.13.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+] 338.1556；found 338.1560.
[0030] 實(shí)施例3
[0031] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)的合成
[0032] 將O.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.009mol的2-氣苯甲醒和0.011mol3,4-二甲氧 基苯甲醒混合于20mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL20%氨氧化鋼溶液，45°C攬拌反 應(yīng)3.化，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用 300~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 4:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣 苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)，1.90g，收率為52%。
[0033] Mp:116~118°C.IR(cm-l):v2934,2782,1668,1608,1508,1446,1255,1146,1021， 922,810,764.Elemen化I analysis(%)calcd.for C22出2FN03(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;Found:C 71.87，H 6.07，N 3.83.HRMS calcd for C22出3FN〇3[M+H+]368.1662;found 368.1656.
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 3-(2-氣苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(D)的合成
[0036] 將0.Olmol的N-甲基-4-贓晚酬與0.Olmol的2-氣苯甲醒和0.Olmol 3，5-二甲氧基 苯甲醒混合于ISmL異丙醇和水的溶液中，室溫下滴加16mL20%氨氧化鐘溶液，40°C攬拌反 應(yīng)化，通過薄層色譜法(TLC)薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后沉淀抽濾，所得沉淀用300 ~400目硅膠柱層析(洗脫劑:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黃色粉末，即發(fā)明產(chǎn)物3-(2-氣苯 亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-贓晚酬(D) ,2.05g，收率為56%。
[0037] Mp:93~95°C. IR(CHfi):v2937,2763,1694,1591,1454,1332,1266,1152,1098， 1059,932,832,751.1h NMR(300MHz，CDCl3)S7.90(s，lH)，7.76(s，lH),7.42-7.28(m，2H), 7.24-7.10(m,2H) ,6.55(d, J = 2. IHz ,2H),6.50(t, J = 2.2Hz , IH),3.84(s ,6H),3.78(s , 2H)，3.65(S，2H)，2.45(S，3H).Elemental analysiS( % )calCd.for C22出2FNO3(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;化und:C 71.88，H 6.06，N 3.85.HRMS calcd for。2出3FN03[M+H+] 36