N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅷ所示。本發(fā)明還提供了上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3，為治療與之相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【專利說明】
N-(3-脈啶基)-芳香胺衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶組成，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制。 通常，蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白受體的磷?；D(zhuǎn)移，而 介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)。這些磷酸化事件起到調(diào)制或調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白生物功能的分子開關(guān)作用。很多 疾病都與通過上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。
[0003] Janus Kinase(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，屬于細(xì)胞質(zhì)蛋白激酶，與I型和 II型細(xì)胞因子受體作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表 達(dá)，然而JAK3僅在粒細(xì)胞中發(fā)揮作用。細(xì)胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在， 因此通常不是一種IAK激酶與細(xì)胞因子受體作用。
[0004] JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT) <JAK/STAT信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及很多異常免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫病如移植排斥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，肌 肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化及實(shí)體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0005] JAK3特異性的作用于γ細(xì)胞因子受體鏈，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL- 21等細(xì)胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細(xì)胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發(fā)生異 ?？梢詫?dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺失?；谄湔{(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的作用，JAK3以及JAK3介導(dǎo)的通路用于 調(diào)節(jié)免疫抑制的適應(yīng)癥。JAK3在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自 身免疫疾病如抑制移植排斥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實(shí)體和 血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0006] 綜上所述，迫切需要開發(fā)出可用于蛋白激酶抑制劑的化合物，確切的說，需要開發(fā) 高選擇性JAK3抑制劑的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式珊所示：
[0008]
[0009] 其中，Xi~X3獨(dú)立地為C、N、0或S;
[0010] Ri為&~(：8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8磺 酰烷基、磺氨烷基、-oh、c3~C8環(huán)烷基、 （心~(：8烷基） CF3、&~0?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)；
[0011 ] R2、R3獨(dú)立地為-Η、Ci-Cs烷基、鹵素、-CN、-0Η、&~C8烷氧基、&~C 8磺氨烷基、&~ Cs 烷氨基、_CH2N (CH3) 2或-CON (CH3) 2;
[0012] R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0013] 上述N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)R2為_H，R3為甲基時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0014]
[0015] 其中，Xi~X3獨(dú)立地為C、N、0或S;
[0016] 心為&~心烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8磺 酰烷基、磺氨烷基、-〇H、C3~C8環(huán)烷基
0((^~(：8烷基） CF3、&~Ο?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)；
[0017] R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0018] 作為本發(fā)明優(yōu)選的方案，Xi~X3獨(dú)立地為C或化辦為&~心烷基、&~(：8烷氧基、&~ C8鹵代烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、&~(： 8磺酰烷基、&~Ο?磺氨烷基、-oh、c3~C8環(huán)烷基、
-0 (Ci-Cs 烷基）CF3、Ci ~C8 烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1 ~4 的 整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-Η、(^~(：8烷基、鹵素、-cn、-oh、c2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~Ο?烷氧基 或C3~Cs環(huán)基〇
[0019] 優(yōu)選的，Xi~χ3獨(dú)立地為c或N; RACpCa烷基、Ci~C4烷氧基、&~〇4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4磺酰烷基、Ci~C4磺氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基

^ -0 (Ci~C4烷基)CF3、Ci~C4燒氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~ .7、' R7獨(dú)立地為_H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Cl~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0020] 優(yōu)選的，RiSCcC*烷基、烷氧基 -CF3或-CH2CF3;
S 11 = 1~4的整數(shù);乂1~乂3獨(dú)立地為(：或11?4~1?7獨(dú)立地為-11、&~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(： 2~〇4 烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~Cfi環(huán)烷基。
[0021 ] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RACfC*烷基
=1~4的整數(shù);乂1~父3 獨(dú)立地為C或N; R4~R7獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~ C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0022] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為
1~4的整數(shù);Χι~X3獨(dú)立地為C或N; R4、R5獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C3~ C6環(huán)基〇
[0023] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rj
n=l或獨(dú)立地為C或N;R4、M蟲立 地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0024] 優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-HXpCa烷基、鹵素、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基;Xi~X3獨(dú)立地為C或N;辦為
=1~4的整數(shù)。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C 3~C6環(huán)烷基;Xi ~X3獨(dú)立地為C或N;Rd
n=l~4的整數(shù)。
[0026] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素或C2~C4烯基;Xl~X3獨(dú)立地 為C或
1=1~4的整數(shù)。
[0027] 最優(yōu)的，Xi~X3獨(dú)立地為C或N;Rj =1或2;1?4、1^獨(dú)立地為-11、 甲基、-C1或C2~C4烯基。
[0028] 上述N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物，當(dāng)XjPX3為Ν，χ2為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式II所示：
[0029] 11
[0030] 其中，心為心~心烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C2~C8烯基、C2~C 8炔基、Ci ~C8磺酰烷基、&~(：8磺氨烷基、-oh、c3~C 8環(huán)烷基
-0(&~(：8烷 基)CF3、&~Ο?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)；
[0031] R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0032] 作為優(yōu)選的方案，烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2 ~C4炔基、磺酰烷基、磺氨烷基、-oh、c3~c6環(huán)烷基
0 (Ci~C4烷基)CF3、&~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、&~ C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0033] 優(yōu)選的，RiSCi-C* 烷基、&~C4 烷氧基
-CF3 或-CH2CF3; 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1 ~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0034] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RiSCi-Ca烷基. n=l~4的整數(shù);R4~ ，+ R7獨(dú)立地為_H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Cl~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0035] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri:
n= 1~4的整數(shù);R4、Rs獨(dú)立地為_H、Ci~C4 烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0036] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為
11=1或2;1?4、1^獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、 鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0037] 優(yōu)選的，1?4、1?5獨(dú)立地為-HXpCa烷基、鹵素、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基;R0 =1~4的整數(shù)。
[0038] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為_Η、&~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C 3~C6環(huán)烷基必
=1~4的整數(shù)。 0
[0039] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，1?4、1?5獨(dú)立地為烷基、鹵素或C2~C4烯基;RiS>^R4 Rs ,η = 1~4的整數(shù)。
[0040] 最優(yōu)的，Ri〗
n=l或2;R4、R5獨(dú)立地為-H、甲基、-Cl或C2~C4烯 基。
[0041] 上述的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)Χ#ΡΧ2為C，X3為N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式III所示：
[0042] 12345
共1^，Kiy^/Ll~L8M整、U~L8烷氧基、Cl~C8鹵代烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、Cl ~C8磺酰烷基、&~(：8磺氨烷基、-oh、c3~C 8環(huán)烷基 -0(&~(：8烷 S 基)CF3、&~Ο?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)； 2 R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。 3
[0045] 作為優(yōu)選的方案，烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2 ~C4炔基、磺酰烷基、磺氨烷基、-〇H、C3~C6環(huán)烷基
-0( Ci~C4烷基)CF3、Ci~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、& ~C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。 4 優(yōu)選的，烷基、烷氧3
-CF3或-CH2CF3; 5 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1 ~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0047] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RACpCa烷基
=1~4的整數(shù);R4~ R7獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0048] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，RJ
=1~4的整數(shù);R4、M蟲立地為_Η、&~〇4 烷基、鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0049] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，RJ
11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(： 1~〇4烷基、 -?. ，- 鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
*~.V ，
[0050] 優(yōu)選的，R4、Rs妯立地為-H、C!~C4烷基、鹵素、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、Ci~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基n = l~4的整數(shù)。
[0051 ] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-Η、α~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C3~C 6環(huán)烷基而
n = l~4的整數(shù)。 si 〇 〇
[0052] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為烷基、鹵素或C2~C4烯基;Ri為， Rs 諦氣味⑶n = l~4的整數(shù)。
[0053] 最優(yōu)的，心為n=l或2;1?4、1?5獨(dú)立地為-H、甲基、-C1或C2~〇4烯 基。
[0054] 上述的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)XpXs為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式IV所示：
[0055]
其中，心為心~心烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、C! ~C8磺酰烷基、&~(：8磺氨烷基、-oh、c3~C 8環(huán)烷基
-0(&~(：8烷 基)CF3、&~0?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)；
[0057] R4~R7獨(dú)立地為-Η、(^~(：8烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0058] 作為優(yōu)選的方案，RiSCi-Ca烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2 ~C4炔基、&~C4磺酰烷基、磺氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基、 '0 、
> 0 (Ci~C4烷基)CF3、&~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、&~ C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0059] 優(yōu)選的，烷基、烷氧基
：F3或-CH2CF3; 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1 ~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0060] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RiSCi-C*烷基、
=1~4的整數(shù);R4~ R7獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0061] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri)1=1~4的整數(shù);1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(]1~〇4 * '5
- · - .· 烷基、鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0062] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，心為
=1或2;1?4、1^獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、 鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0063] 優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-HXpCa烷基、鹵素、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、&~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基為 n = l~4的整數(shù)。 - … '；
[0064] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C 3~C6環(huán)烷基必 ?
=1~4的整數(shù)。 〇
[0065] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-HX^Ca烷基、鹵素或C2~C4烯基;Ri為>^丫& Rs ,n = l~4的整數(shù)。
[0066] 最優(yōu)的，Ri為
n = l或2;R4、R5獨(dú)立地為-H、甲基、-C1或C2~C4烯 基。
[0067] 上述的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)XiSGXs和X3為N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式V所示：
[0068]

[0069] 其中，心為(：1~Cs烷基、Ci~Cs烷氧基、Ci~Cs南代烷某、G~CsM某、&~Cs炔基、Ci ~C8磺酰烷基、Ci'Cs磺氨烷基、-〇H、C3~C8環(huán)烷3 0(&~〇烷 基)CF3、&~(：8 烷氧羰基、-CF3 或-CH2CF3; η = 1 ~4的 f m;
[0070] R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0071] 作為優(yōu)選的方案，rAcpCa烷基、Ci~C4烷氧基、Cpri枰檢甚、Γ9~甚? ~C4炔基、Ci~C4磺酰烷基、Ci~C4磺氨烷基、-oh、c3~C6環(huán)烷基
0 (Ci~C4烷基)CF3、&~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、&~ C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0072] 優(yōu)選的，RiSCcC*烷基、烷氧基
3或-CH2CF3; 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1 ~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0073] 進(jìn)一步優(yōu)選的，烷基
=1~4的整數(shù);R4~R7 獨(dú)立地為-ha'Ca烷基、鹵素、-cn、-oh、c2~C4烯基、c2~C4炔基、&~C4烷氧基或c 3~c6環(huán) 烷基。
[0074] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri戈
11=1~4的整數(shù);1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(]1~〇4 烷基、鹵素 、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0075] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為
=1或2;R4、M蟲立地為烷基、 鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0076] 優(yōu)選的，心、1?5獨(dú)立地為烷基、鹵素、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、&~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基為
n = l~4的整數(shù)。
[0077] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、C 2~C4烯基或C3~C6環(huán)烷基;R! ；
ι = 1~4的整數(shù)。 〇
[0078] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為烷基、鹵素或C2~C4烯基;Ri為 Rs = 1~4的整數(shù)。
[0079] 最優(yōu)的，心為
η = 1或2;R4、R5獨(dú)立地為-Η、甲基、-C1或C2~〇4烯 基。
[0080] 上述的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)Χ^Ν，Χ2和X3為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式VI所示：
[0081]
12 其中，心為心~心烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、C! ~C8磺酰烷基、Ci'Cs磺氨烷基、-〇H、C3~C8環(huán)烷基、-0(&~(： 8烷 基)CF3、&~(：8烷氧羰基、-CF3或-CH2CF 3; η = 1~4的整數(shù)；
2 R4~R7獨(dú)立地為-HXi-Cs烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0084] 作為優(yōu)選的方案，烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2 ~C4炔基、磺酰烷基、&~C4磺氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基-
0 (Ci~C4烷基)CF3、&~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、&~ C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0085] 優(yōu)選的，烷基、烷氧基
-CF3或-CH2CF3; 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1
~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0086] 進(jìn)一步優(yōu)選的，RACpCa烷基 =1~4的整數(shù);R4~ R7獨(dú)立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、Ci~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0087] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri
=1~4的整數(shù);1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(]1~〇4 烷基、鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0088] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rj
11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(： 1~〇4烷基、 鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C3~C 6環(huán)烷基。
[0089] 優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-HXpCa烷基、鹵素、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、Ci~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基;1
=1~4的整數(shù)。
[0090] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C 3~C6環(huán)烷基;Ri
n = l~4的整數(shù)。 〇
[0091] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為烷基、鹵素或C2~C4烯基;Ri為??γ% r5 ^\^CN ,n = l~4的整數(shù)。
[0092] 最優(yōu)的，R]
n=l或2;R4、R5獨(dú)立地為-H、甲基、-C1或C2~〇4烯 基。
[0093] 上述的N-(3-哌啶基)_芳香胺衍生物，當(dāng)XjPX3為C，X2為N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式VII所示：
[0094]
[0095] 其中，心為心~心烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C2~C8烯基、C 2~C8炔基、Ci ~C8磺酰烷基、&~(：8磺氨烷基、-〇H、C3~C 8環(huán)烷基、_0(&~(：8烷 基)CF3、&~Ο?烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù)；
[0096] R4~R7獨(dú)立地為-Η、(^~(：8烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、&~(：8烷 氧基或C3~C8環(huán)烷基。
[0097] 作為優(yōu)選的方案，烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2 ~C4炔基、&~C4磺酰烷基、Ci~C4磺氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基、
0 (Ci~C4烷基)CF3、&~C4烷氧羰基、-CF3或-CH2CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、&~ C4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0098] 優(yōu)選的，RiSCi-C* 烷基、&~C4 烷氧基、
CF3 或-CH2CF3; 11=1~4的整數(shù);1?4~1?7獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔基、(：1 ~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基。
[0099] 進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為Ci~C4烷基.
n=l~4的整數(shù);R4~ R7獨(dú)立地為_Η、&~〇4烷基、鹵素、-CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán) 烷基。
[0100] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rii
1=1~4的整數(shù);1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(]1~〇4 烷基、鹵素、-CN、-OH、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧基或C 3~C6環(huán)烷基。
[0101] 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rd =1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為-11、(：1~〇4烷基、 鹵素、_CN、-〇H、C2~C4烯基、C2~14>大整、υ?~U4>兀羊I基或C3~C6環(huán)烷基。
[0102] 優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為-HXpCa烷基、鹵素、C2~C4烯基、C2~C4炔基、&~C4烷氧 基或C3~C6環(huán)烷基;Rd n = l~4的整數(shù)。
[0103] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、M蟲立地為-Η、&~〇4烷基、鹵素、C2~C4烯基或C 3~C6環(huán)烷基;Ri
； n = l~4的整數(shù)。 I ^ 0
[0104] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、R5獨(dú)立地為烷基、鹵素或C2~C4烯基;1?1為，\4丫％ Rs ·η = 1~4的整數(shù)。
[0105] 最優(yōu)的，Rj n=l或2;1?4、1?5獨(dú)立地為-H、甲基、-Cl或C2~〇4烯 N _ ?. 基。
[0106] 上述的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0107]
[0108]
[0109]本發(fā)明還提供了上述N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物的制備方法，合成路線為：
[0110]
[0111] 其中，Xi~X3獨(dú)立地為C、N、0或SiRiSCi-Cs烷基、烷氧基、鹵代烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔基、(^~(： 8磺酰烷基、磺氨烷基、-oh、c3~C8環(huán)烷基、
? (Ci~C8烷基）CF3、Ci~C8烷氧羰基、-CF3或-CH 2CF3; η = 1~4的 整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-Η、(^~(：8烷基、鹵素、-cn、-oh、c2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~Ο?烷氧基 或C3~Cs環(huán)基〇
[0112] 本發(fā)明所用原料或試劑英文縮寫的中文含義見表1所示。
[0113] 表1原料或試劑英文縮寫的中文含義
[0114]
[0115] 上述N- (3-哌啶基)_芳香胺衍生物的制備方法，操作步驟為：
[0116] a、室溫下，將Na、原料1、和（CH20)n在溶劑中反應(yīng)過夜，然后加入硼氫化鈉加熱回 流約2h，再除去溶劑，加入10%wt氫氧化鈉溶液溶解反應(yīng)液，用甲基叔丁基醚多次萃取，收 集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S04干燥，除去溶劑得到中間體2;所述Na、原料 1、（ CH2〇 )n、硼氫化鈉、氫氧化鈉的摩爾比為5:1:1.4:1:1;所述溶劑為甲醇；
[0117] b、在溶有中間體2和原料3的DMF中加入Et3N，然后加熱至80°C，反應(yīng)過夜;TLC監(jiān)測 反應(yīng)完全后，用EtOAc和水多次萃取反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水 Na2S〇4干燥，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體4;所述中間體2、原料3、Et3N的摩爾 比為1:1:2;
[0118] c、反應(yīng)瓶中加入中間體4，溶劑1，4-二氧六環(huán)，室溫下攪拌，滴入適量1，4-二氧六 環(huán)的飽和HC1溶液，反應(yīng)過夜，析出固體，除去溶劑后得到中間體5;
[0119] d、往溶有中間體5的DMF中，室溫下滴加 DIEA和原料6，反應(yīng)過夜;TLC監(jiān)測反應(yīng)完全 后，用EtOAc和水多次萃取反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S〇4干燥， 油層除去溶劑后用柱層析純化，得到式I化合物;所述中間體5、DIEA、原料6的摩爾比為1:4: 1〇
[0120] 本發(fā)明還提供了上述N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物藥學(xué)上可接受的鹽。。其中與酸 成鹽是指，通過母體化合物的游離堿與無機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得。無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴 酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等。有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D) 或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ -羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺 酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥 珀酸或丙二酸等。
[0121] 本發(fā)明還提供了上述Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物藥學(xué)上可接受的水合物。
[0122] -種藥物組合物，是由式I~VII所示的Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物及其鹽或水 合物添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成的。
[0123] 本發(fā)明還提供了上述Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物及其鹽或水合物在制備JAK3抑 制劑中的用途。
[0124] 本發(fā)明還提供了上述Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物及其鹽或水合物在制備治療類 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤藥物中的用途。
[0125] 本發(fā)明提供的Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3,為治療與之 相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【具體實(shí)施方式】
[0126] 上述Ν-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物的制備方法，合成路線為：
[0127]
[0128] 其中，Xi~X3獨(dú)立地為C、N、0或SJiSCi-Cs烷基、烷氧基、鹵代烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔基、(^~(： 8磺酰烷基、磺氨烷基、-oh、c3~C8環(huán)烷基、
-0 (Ci~C8烷基）CF3、Ci~C8烷氧羰基、-CF3或-CH 2CF3; η = 1~4的 整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-Η、(^~(：8烷基、鹵素、-cn、-oh、c2~C8烯基、C 2~C8炔基、&~Ο?烷氧基 或C3~Cs環(huán)基Ο
[0129]上述Ν_( 3-哌啶基)_芳香胺衍生物的制備方法，操作步驟為：
[0130] a、室溫下，將Na、原料1、和（CH20)n在溶劑中反應(yīng)過夜，然后加入硼氫化鈉加熱回 流約2h，再除去溶劑，加入10%wt氫氧化鈉溶液溶解反應(yīng)液，用甲基叔丁基醚多次萃取，收 集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S04干燥，除去溶劑得到中間體2;所述Na、原料 1、（ CH2〇 )n、硼氫化鈉、氫氧化鈉的摩爾比為5:1:1.4:1:1;所述溶劑為甲醇；
[0131] b、在溶有中間體2和原料3的DMF中加入Et3N，然后加熱至80°C，反應(yīng)過夜;TLC監(jiān)測 反應(yīng)完全后，用EtOAc和水多次萃取反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水 Na2S〇4干燥，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體4;所述中間體2、原料3、Et3N的摩爾 比為1:1:2;
[0132] c、反應(yīng)瓶中加入中間體4，溶劑1，4-二氧六環(huán)，室溫下攪拌，滴入適量1，4-二氧六 環(huán)的飽和HC1溶液，反應(yīng)過夜，析出固體，除去溶劑后得到中間體5;
[0133] d、往溶有中間體5的DMF中，室溫下滴加 DIEA和原料6，反應(yīng)過夜;TLC監(jiān)測反應(yīng)完全 后，用EtOAc和水多次萃取反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S〇4干燥， 油層除去溶劑后用柱層析純化，得到式I化合物;所述中間體5、DIEA、原料6的摩爾比為1:4: 1〇
[0134] 實(shí)施例1 (R)-1-(3_(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2_烯基丙酮(化合物 Π -1)的制備
[0135]
[0136] 原料3為6-氯嘌呤，原料6為酰氯丙烯。
[0137] a、室溫下，將他（1.278,55111111〇1)、（1〇-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶（原料1，2.0 8， lOmmol)、和（CH2〇)n( 1 · 26g，14mmol)在甲醇中反應(yīng)過夜，然后加入硼氫化鈉（379mg， 1 Ommo 1)加熱回流約2h，再除去甲醇，加入10 % wt氫氧化鈉溶液溶解反應(yīng)液，用甲基叔丁基 醚多次萃取，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S04干燥，除去溶劑得到(R) -1- 叔丁氧羰基-3_(甲基氨基)哌啶（中間體2，1.3g);
[0138] b、在溶有中間體2(1 · 3g，6 · lmmo 1)和6-氯嘌呤（原料3，940mg，6 · lmmo 1)的DMF中加 入Et3N(三乙胺）（1.24g，12.2mmol)，然后加熱至80°C，反應(yīng)過夜；TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用 EtOAc (乙酸乙酯）和水多次萃取反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S04干燥，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到(R)-1-叔丁氧羰基-3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨 基)哌啶（中間體4，1.16g);
[0139] c、反應(yīng)瓶中加入中間體4(1.16g)，溶劑為1，4-二氧六環(huán)，室溫下攪拌，滴入適量1， 4_二氧六環(huán)的飽和HC1溶液，反應(yīng)過夜，析出固體，除去溶劑后得到(R)-N-甲基-(哌啶-3- 基)-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽（中間體5，1.0g);
[0140] d、往溶有中間體5(152mg，0 · 5mmo 1)的DMF中，室溫下滴加 DIEA(260mg，2 · Ommo 1)和 丙烯酰氯(原料6，45.3mg，0.5mmol)，反應(yīng)過夜;TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用EtOAc和水多次萃取 反應(yīng)液，收集油層，油層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水Na2S04干燥，油層除去溶劑后用柱層析 純化，得到化合物II-1 (78mg)。
[0141] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l3.03(s,lH),8.22(s,lH),8.11(s,lH),6.82(m,lH), 6.10(dd,J=16.6,6.6Hz,lH) ,5.65(dd,J = 29.7,10.2Hz,lH) ,4.46(d,J=10.9Hz,lH), 4.07(d,J=10.7Hz,lH),3.01(s,lH),2.92(s,lH),2.50(s,3H),1.96(m,lH),1.86(m,2H), 1.48(s,lH)〇
[0142] MS(ESI),m/z:287.20[M+H]+〇
[0143] 實(shí)施例2 (R)-2_氯-1-(3-(甲基（9H-嘌呤-6-基）氨基）哌啶-1-基）乙酮(化合物 II-2)的制備
[0144]
[0145] 制備方法與化合物II-1相同，原料3為6-氯嘌呤，原料6為酰氯丙烯。
[0146] 4^^(40010^,01^0-(16)313.03(8,111),8.22(8,111),8.11(8,111),4.46((1,1 = 10.9Hz,lH),4.31(s,2H),4.07(d,J=10.7Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.50(s,3H), 1.96(m,lH),1.86(m,2H),1.48(s,lH)〇
[0147] MS(ESI),m/z:287.20[M+H]+〇
[0148] 實(shí)施例3 (R)-2_甲基-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丙酮 (化合物II-3)的制備
[0149]
[0150] 制備方法與化合物II-1相同，原料3為6-氯嘌呤，原料6為甲基丙烯酰氯。
[0151] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l3.03(s,lH),8.22(s,lH),8.11(s,1H),5.90(s,1H), 5.56(s,lH), 4.46(d,J= 10.9Hz, 1H) ,4.07(d ,J= 10.7Hz , 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92(s , 1H), 2.50(s,3H),1.99(s,3H),1.96(m,lH),1.86(m,2H),1.48(s,lH)〇
[0152] MS(ESI),m/z:301.20[M+H]+〇
[0153] 實(shí)施例4 (R，E)-1-(3_(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丁酮(化合 物II-4)的制備
[0154]
[0155] 制備方法與化合物II-1相同，原料3為6-氯嘌呤，原料6為2-丁烯酰氯。
[0156] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l3.03(s,lH),8.22(s,1H),8.11(s,1H),6.78(dd,J= 14.9,6.9Hz,lH) ,6.16(d,J=15. ΙΗζ,ΙΗ) ,4.46(d,J=10.9Hz,lH) ,4.07(d,J=10.7Hz, 1H),3.01(s,lH),2.92(s,lH),2.50(s,3H),1.96(m,lH),1.86(m,2H),1.83(d,J=6.5Hz, 3H),1.48(s,lH)〇
[0157] MS(ESI),m/z:301.20[M+H]+〇
[0158] 實(shí)施例5 (R)-3_甲基-1-(3-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)-2-烯基丁酮 (化合物TT-W的制客
[0159]
[0160]制備方法與化合物II-1相同，原料3為6-氯嘌呤，原料6為3-甲基巴豆酰氯。
[0161] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l3.03(s,lH),8.22(s,lH),8.11(s,1H),5.95(s,1H), 4.46(d ,J = 10.9Hz, 1H) ,4.07(d ,J= 10.7Hz , 1H), 3.01 (s , 1H), 2.92(s, 1H), 2.50(s , 3H), 2.19(s,3H),1.96(m,lH),1.89(s,3H),1.86(m,2H),1.48(s,lH)〇
[0162] MS(ESI)，m/z:315.20[M+H]+。
[0163] 實(shí)施例6 (R)-3-(3_(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙氰(化合物II-6)的 制備
[0164]
[0165] 制備方法與化合物II-1相同，原料3為6-氯嘌呤，原料6為氯丙氰。
[0166] 4^^(40010^,01^0-(16)313.03(8,111),8.22(8,111),8.11(8,111),4.46((1,1 = 10.9Hz, 1H) ,4.07(d,J= 10.7Hz, 1H) ,3.06(t,J= 10.9Hz,2H) ,3.01 (s,lH) ,2.92(s,lH), 2.77(t,J=10.9Hz,2H),2.50(s,3H),1.96(m,lH),1.86(m,2H),1.48(s,lH)〇
[0167] MS(ESI),m/z:286.20[M+H]+〇
[0168] 實(shí)施例7化合物III-l~VII-6的制備
[0169] 制備方法與化合物II-l相同，采用相應(yīng)的原料，制備得到化合物III-l~VII-6,見 表2所示。
[0170] 表 2 化合物 III-l~VII-6
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175] 實(shí)施例48藥理活性篩選實(shí)驗(yàn)
[0176] 材料:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶（購自 Carna公司）；多肽FAM-P22和多肽FAM-P30 (購自GL Bi〇chem公司）；ATP (三磷酸腺苷）、DMS0 (二甲基亞砜）和EDTA(乙二胺四乙酸）（購 自Sigma公司）；96孔板(購自Corning公司），陽性對照Staurosporine(購自Sigma公司）。
[0177] 其中，Staurosporine (星形孢菌素）的結(jié)構(gòu)式為：
[0178]
[0179] 方法：
[0180] 1、配備lx激酶的堿緩沖液和終止緩沖液。
[0181] 1) JAK1和JAK3的1X激酶堿緩沖液包含5OmM HETOS (4-羥乙基哌嗪乙磺酸），Ph 7.5;0.0015%Brij-35(布里杰35);10mM MgCl2;2mM DTT(二硫代蘇糖醇）。
[0182] 2)JAK2和TYK2的lx激酶堿緩沖液包含25mM HEPES，Ph 7.5;0.001%Brij-35; 0.01%Triton(2,4,6-三硝基甲苯）；0.5mM EGTA(乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸）；10mM MgCl2;2mM DTT。
[0183] 3)終止緩沖液包含 100mM HEPES，Ph 7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent (涂膜試劑）#3;50mM EDTA。
[0184] 2、化合物的配制。
[0185] 1)用100%的DMS0將受試化合物配置成最高測試濃度的50倍。轉(zhuǎn)移100yL化合物稀 釋液到孔板里。
[0186] 2)增加100yL的100%DMS0至丨」2個(gè)孔里，并將該板記為原始板。從原始板上轉(zhuǎn)移10yL 化合物到一塊新的96孔板并記為中間板，往中間板的每個(gè)孔中加入90yL的1X激酶堿緩沖 液，并將板子置于搖床上使化合物溶液與lx激酶堿緩沖液混合均勻。再從中間板上各取5yL 混合物到384孔板上形成復(fù)孔，并將該板記為檢測板。
[0187] 3、酶反應(yīng)。
[0188] 1)配備2.5x酶溶液，將激酶加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0189] 2)配備2.5x多肽緩沖液，將FAM-標(biāo)志多肽和ATP加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0190] 3)轉(zhuǎn)移2.5x酶溶液到檢測板中。檢測板的每個(gè)孔裝有5yL包含10%DMS0的化合物 溶液，再加入1 〇yL的2.5x酶溶液，于25 °C孵育1 Omin。
[0191] 4)往檢測板的每個(gè)孔中加入2.5x多肽溶液，于28°C孵育適宜時(shí)長后加入25yL的終 止緩沖液以終止酶反應(yīng)。
[0192] 4、讀出并記錄每孔的原始數(shù)據(jù)，并對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)換。
[0193] 1)抑制率=(最大值-化合物轉(zhuǎn)換值)/(最大值-最小值)*100,其中，最大值為DMS0 控制組數(shù)據(jù)，最小值為沒有加入酶的空白值。
[0194] 2)計(jì)算半數(shù)抑制濃度IC 5 〇值，以1 〇 g [給藥濃度]為橫坐標(biāo)，抑制率為縱坐標(biāo)，在 Graphpad Prism 5中擬合出一條劑量反應(yīng)曲線，得出其50%抑制率時(shí)的藥物濃度，即為此 化合物在激酶水平上的IC5〇值。
[0195] 表3提供了本發(fā)明化合物關(guān)于從1(1、從1(2、從1(3和了￥1(2的平均1(：5()范圍，其中，1"表 示IC50值小于10nM，"B"表示IC50值在10nM與100nM之間，"C"表示IC50值在100nM與ΙΟΟΟηΜ之 間，"D"表示IC5〇值大于ΙΟΟΟηΜ。
[0196] 表3本發(fā)明化合物關(guān)于JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的平均IC5Q范圍
[0198]
[0199] 本發(fā)明提供的N-(3_哌啶基)_芳香胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3,為治療與之 相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式M所示： 其中，&~X3獨(dú)立地為C、N、0或S;Ri為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs橫酷燒 基、Cl~Cs橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基..-〇 (Cl~Cs烷基）CF3、Cl ~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n = 1~4的整數(shù)； R2、R3獨(dú)立地為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、Cl~Cs橫氨烷基、Cl~Cs燒 氨基、-C出N (C出)2或-CON (C出)2; R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)R2為-H，R3為甲 基時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式I所示：其中，&~X3獨(dú)立地為C、N、0或S; Ri為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs橫酷燒 基、Cl~Cs橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基、-〇 (Cl~Cs烷基）CF3、Cl ~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n = 1~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Xi~X3獨(dú)立地為C或N;Ri為Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~ Cs烘基、Cl~Cs橫酷烷基、Cl~Cs橫氨烷基、-OH、〔3~Cs環(huán)烷基(Cl~Cs烷基)C的、Cl~Cs燒氧幾基、-CF3或-C此CF3;n=l~4的整數(shù);R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~ Cs烷基、面素、-CN、-OH、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 優(yōu)選的，Xl~X3獨(dú)立地為C或N;Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷烷基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C4烷基)C的、Cl~C4燒氧幾基、-C的或-C出CF3; η = 1~4的整數(shù);R4~ R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán) 烷基； 優(yōu)選的瓜為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基、-CF3或-C也CF3; η = 1 ~4的整數(shù);沿~Χ3獨(dú)立地為C或N;R4~R?獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締 基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，虹為Cl~C4烷基n = l~4的整數(shù)油~X3獨(dú)立 地為C或N;R4~R?獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4燒 氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的瓜為η = 1~4的整數(shù)油~X3獨(dú)立地為C或N; R4、Rs獨(dú) 立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)燒 基； 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri^n = l或2;Xi~X3獨(dú)立地為C或N;R4、Rs獨(dú)立地 為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基油~X3獨(dú)立地為C或N; Ri為-η = 1~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基;&~Χ3獨(dú)立地為C或N;Ri3 n=l~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素或C2~C4締基;Xl~X3獨(dú)立地為C或 N;Ri為1=1~4的整數(shù)； 最優(yōu)的，Xi~X3獨(dú)立地為C或N;Ri天11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、甲 基、-C1或C2~C4締基。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi和X3為N，X2為 C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式II所示：其中瓜為Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8橫 酷烷基、Cl~C8橫氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3、 Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n=l~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Cl~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基、-〇 (Cl~C4烷基）CF3、Cl ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出肌;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的瓜為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基-CF3或-C也CF3 ;n = 1 ~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，虹為Cl~C4烷基-n = l~4的整數(shù);R4~化獨(dú)立 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基；再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為 11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;Rl夫n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為n = l~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素或C2~C4締基；Rl戈詩，n = l~4的整數(shù)； 最優(yōu)的，虹關(guān)11=1或2瓜、帖蟲立地為寸、甲基、-(：1或〔2~〔4締基。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi和X2為C，X3為 N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式ΙΠ 所示：其中瓜為Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8橫 酷烷基、Cl~C8橫氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 ( Cl~C8烷基)C的、 Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n=l~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 〔3~Cs環(huán)柄基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C4烷基)CF3、Cl ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出C的;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的瓜為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基、CF3或-C也CF3;n=l ~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，町為Cl~C4烷基-n = l~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri^n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為0=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;虹夫n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為n = i~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素或C2~C4締基；Rl為畫，n = l~4的整數(shù)； 最優(yōu)的，Rl為〇=1或2瓜、帖蟲立地為寸、甲基、-(：1或〔2~〔4締基。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-( 3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi~X3為別寸，其 結(jié)構(gòu)如式IV所示：其中瓜為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs橫 酷烷基、Cl~C8橫氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (打~C8烷基)CF3、 Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n=l~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基.、-〇 (Cl~C4烷基）CF3、Cl ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出肌;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，町為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基、-CF3或-C也CF3; η = 1 ~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，町為Cl~C4烷基、n = l~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl夫n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;町巧n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為n = l~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素或C2~C4締基；Ri為項(xiàng).n = l~4的整數(shù)；最優(yōu)的，町為 n= 1或2;R4、Rs獨(dú)立地為-H、甲基、-C1或C2~C4締基。 ?10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的Ν-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi為C，X2和Χ3 為N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式V所示：其中，Ri為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs橫 酷烷基、Cl~C8橫氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3、 Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n=l~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 〔3~Cs環(huán)柄基。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C4烷基)CF3、Cl ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出肌;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基；優(yōu)選的瓜為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 -CF3或-C也CF3; η = 1 、 ~4的整數(shù);R4~R7獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，町為Cl~C4烷基-n = l~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、C1~C4燒 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;町巧n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為1 = 1~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素或C2~C4締基；Rl為巧，n = l~4的整數(shù)； 最優(yōu)的，Rlj11=1或2瓜、1?5獨(dú)立地為寸、甲基、-(：1或〔2~〔4締基。12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi為N，X2和X3 為C時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式VI所示：其中，Rl為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs因代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs石黃 酷烷基、Cl~C8橫氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、.-0(打~C8烷基)C的、 Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;n=l~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基、-〇(〔1~〔4烷基）〔。3、〔1 ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出肌;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，町為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基-CF3或-C也CF3;n=l ~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基；進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為Cl~C4烷基- n = l~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立 々 ? 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基；更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri^ n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 再進(jìn)一步優(yōu)選的，扣式11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;Rl夫n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為n = i~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素或C2~C4締基；Rl為或n = l~4的整數(shù)；最優(yōu)的，虹關(guān) n= 1或2;R4、R娜立地為-H、甲基、-C1或C2~C4締基。 ?14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于：當(dāng)Xi和X3為C，X2 為N時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式νΠ 所示：其中，Ri為Cl~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs因代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、Cl~Cs石黃 醜烷基、Cl~C8礦氨烷基、-OH、C3~C8環(huán)烷基、 -〇(Cl~C8烷基） V. 肌、Cl~C8燒氧幾基、-肌或-C出肌;η=1~4的整數(shù)； R4~化獨(dú)立地為-H、Cl~C8烷基、面素、-CN、-OH、C2~C8締基、C2~C8烘基、Cl~C8烷氧基或 C3~Cs環(huán)烷基。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其特征在于： Rl為Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4橫酷燒 基、Cl~C4橫氨烷基、-OH、C3~Cs環(huán)烷基、-〇 (Cl~C4烷基）CF3、Cl ~C4燒氧幾基、-CF3或-C出肌;η = 1~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、- 0H、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，町為。~C4烷基、Cl~C4烷氧基、-CF3或-C也CF3; η = 1 ~4的整數(shù);R4~R?獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4 烷氧基或C3~Cs環(huán)烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的瓜為Cl~C4烷基、η = 1~4的整數(shù);R4~化獨(dú)立 地為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Ri為 n = l~4的整數(shù)；R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4燒? 基、面素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基；再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl乂 11=1或2;1?4、1?5獨(dú)立地為寸、(：1~〔4烷基、面 ? 素、-CN、-OH、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3~C6環(huán)烷基； 優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基、C2~C4烘基、Cl~C4烷氧基或C3 ~C6環(huán)烷基;町為n=l~4的整數(shù)； 進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Cl~C4烷基、面素、C2~C4締基或C3~C6環(huán)烷基北為n = l~4的整數(shù)； 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R4、Rs獨(dú)立地為-H、Ci~C4烷基、面素或C2~C4締基；Rl為哥n = l~4的整數(shù)；最優(yōu)的，虹為 n= 1或2;R4、R娜立地為-H、甲基、-C1或C2~C4締基。 ;16.權(quán)利要求1~15所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：17. 權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物藥學(xué)上可接受的鹽。18. 權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)所述的N-(3-贓晚基）-芳香胺衍生物藥學(xué)上可接受的水合 物。19. 一種藥物組合物，是由權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物、 權(quán)利要求17所述的鹽或權(quán)利要求18所述的水合物添加藥學(xué)上可W接受的輔助性成分制備 而成的。20. 權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物、權(quán)利要求17所述的鹽 或權(quán)利要求18所述的水合物在制備JAK3抑制劑中的用途。21. 權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)所述的N-(3-贓晚基)-芳香胺衍生物、權(quán)利要求17所述的鹽 或權(quán)利要求18所述的水合物在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤藥 物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/4545GK105837574SQ201610051500
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年1月26日
【發(fā)明人】陳俐娟, 楊勝勇, 向明禮, 魏于全
【申請人】四川大學(xué)