一種環(huán)吡酮胺的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及環(huán)吡酮胺的新用途，具體涉及一種環(huán)吡酮胺的藥 物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術】
[0002] 環(huán)吡酮胺為廣譜抗真菌藥，主要通過改變真菌細胞膜的完整性，引起細胞內物質 外流，并阻斷蛋白質前體物質的攝取，導致真菌細胞死亡，對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌等具有 較強的抑菌和殺菌作用，滲透性強。對各種放線菌、革蘭陽性和革蘭陰性菌及支原體、衣原 體、毛滴蟲等也有一定抑制作用。
[0003] 迄今為止，尚未見環(huán)吡酮胺及其藥物組合物與糖尿病心肌病的相關性報道。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)吡酮胺的藥物組合物，該藥物組合物中含有環(huán)吡酮 胺和一種天然產物，環(huán)吡酮胺和該天然產物可以協(xié)同治療糖尿病腎病。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現(xiàn)的：
[0006] 一種具有下述結構式的化合物（I)，
[0008] -種環(huán)吡酮胺的藥物組合物，包括環(huán)吡酮胺、如權利要求1所述的化合物（I)和藥 學上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進一步地，藥學上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0010] 進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011]上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將紫苑粉碎，用75~85%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取， 分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物用 大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫8個柱體積，再用70 %乙醇洗脫10個柱體積，收集70 %洗 脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分 離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步 驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0012]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0013]進一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0014]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制備治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
[0016] 上述環(huán)吡酮胺的藥物組合物在制備治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
[0017]本發(fā)明的優(yōu)點：
[0018] 本發(fā)明提供的環(huán)吡酮胺的藥物組合物中含有環(huán)吡酮胺和一種結構新穎的天然產 物，環(huán)吡酮胺和該天然產物單獨作用時，具有治療糖尿病腎病作用；二者聯(lián)合作用時，治療 糖尿病腎病作用更強，可以開發(fā)成治療糖尿病腎病的藥物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有突 出的實質性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例進一步說明本發(fā)明的實質性內容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對 本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0021] 試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化 學試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0022] 分離方法：（a)將紫苑（2kg)粉碎，用80 %乙醇熱回流提取（15L X 3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 正丁醇萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1 (10個柱體積）、30:1 (8個柱體積）、15:1 (10個 柱體積)和5:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用 正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1 (10個柱體積）、4:1 (8個柱體積)和2:1 (6個柱體 積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。
[0023] 結構確證:冊431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 537.2774，結合核磁特征可得分子式為 C32H4QO7，不飽和度為 13。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)5H(ppm，pyridine-d5，500MHz):H-l (6 ? 94，d，J = 12.3Hz)，H-2(6.02，d，J=12.3Hz)，H-5(4.21，s)，H-6(3.52，d，J = 6.0Hz)，H-7a(2.53，dd，J = 2.0，15.1Hz)，H-7b(2.74，m)，H-8(2.00，m)，H-lla(1.93，dd，J = 8.2，13.1Hz)，H-llb (1.85，dd，J=10.9，13. lHz)，H-12(2.74，dd，J = 8.2，10.9Hz)，H-15a(1.62，dd，J = 3.0， 15.9Hz)，H-15b(2.01，m)，H-16(5.63，d，J=3.0Hz)，H-18a(5.15，s)，H-18b(4.92，s)，H-19 (6.26，s)，H-20(2.99，m)，H-21(1.01，d，J=7.2Hz)，H-22(4.46，m)，H-23a(2.03，m)，H-23b (2.22，m)，H-24(6.34，d，J=6.0Hz)，H-27(1.81，s)，H-28(1.21，s)，H-29(1.48，s)，H-30 (1.47,8)，9-0厶(：（1.97,8);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)5(；(卩卩111，卩5^(1;[116-(15，1251抱）：145.1(01，1-C)，118.2(CH，2-C)，166.4(C，3-C)，80.7(C，4-C)，50.8(CH，5-C)，67.8(CH，6-C)，32.0(CH2， 7-C)，50.2(CH，8-C)，79.2(C，9-C)，140.4(C，10-C)，53.2(CH2，11-C)，53.6(CH，12-C)， 148.7(C，13-C)，42.4(C，14-C)，38.3(CH2，15-C)，124.8(CH，16-C)，139.4(C，17-C)，108.5 (CH2，18-C)，144.1(CH，19-C)，39.9(CH，20-C)，15.3(CH 3,21-C)，81.4(CH，22-C)，25.8(CH2， 23-C)，139.7(CH，24-C)，128.5(C，25-C)，166.2(C，26-C)，16.8(CH3,27-C)，27.2(CH 3,28-0,29.7(013,29-0,26.4(013,30-0,21.9(013,0)迎3-(：)，171.8((：，逆013-(：)。紅外波譜中 的1695CHT 1和1700CHT1吸收帶顯示該化合物含有a，0-不飽和內酯結構。UV譜中的225nm以及 276nm吸收帶表明該化合物具有幾個共輒系統(tǒng)。13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有32個碳信 號，包括十個季碳信號（四個烯碳信號，兩個連氧碳信號和三個羰基碳），六個甲基(一個乙 酰甲基），五個亞甲基（一個烯屬亞甲基），十一個次甲基(兩個連氧碳和五個烯烴碳）。以上 官能團再結合不飽和數(shù)表明該化合物具有5個環(huán)狀結構。匪R譜結合HSQC譜顯示五個甲 基質子信號 Sh 1.01(lH，d，J = 7.2Hz)，1.81(lH，s)，1.21(lH，s)，1.48(lH，s)，1.47(lH，s)， 一個乙?；谆|子信號5h 1.97(3H，s)，一個環(huán)外稀屬亞甲基質子信號5h 5.15(lH，s)和 4.92(lH，s)，五個烯烴質子信號SH 6.94(lH，d，J= 12.3Hz)，6.02(lH，d，J= 12.3Hz)，5.63 (111，(1，了 = 3.01^)，6.26(111，8)，6.34(111，(1，了 = 6.01^)，兩個含氧碳信號5[13.52(111，(1，了 = 6.