一種高含量的丁苯酞組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種高含量的丁苯酞藥物活性組合物，一種丁苯酞藥物組合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5%的雜質，在常規(guī)條件下放置24個月后，丁苯酞的含量不少于99.0%；以丁苯酞計重量百分比總和不大于1.0%的雜質。
【專利說明】
一種高含量的丁苯酞組合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種3-丁基-1(H)-異苯并呋喃酮(丁苯酞)的 藥物活性組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 丁苯酞，化學名為3-丁基-1(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取 出來的消旋體，也可人工合成;在中國專利CN1100097中，公開了芹菜甲素在制備預防和治 療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應用，芹菜甲素即為無旋光活性的丁苯 酞，丁苯酞為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學結構式如式1所示：
[0003] 丁苯酞通過提高腦血管內皮N0和PGI2的水平，降低細胞內鈣濃度，抑制谷氨酸釋 放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機制作用于腦缺血所致的 多個病理環(huán)節(jié)，臨床研究結果表明，丁苯酞對輕、中度急性缺血性腦卒中有顯著改善作用， 可促進患者功能恢復。
[0004] 關于丁苯酞原料藥產品，現有技術報道如下： 李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開了一種丁苯酞產品及其制備方法，制備方法以 式2所示的鄰苯二甲酸酸酐為原料，與無水乙酸鈉、戊酸酐在300°C下進行加熱回流反應，乙 醚萃取得到中間體丁烯苯酞3，中間體丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氫，得到丁苯 酞1。反應路線如下所示：
[0005] 采用上述方法制備得到的丁苯酞產品的缺點在于，（1)產品含量低，含量僅能達到 95%左右，而雜質含量高達4%以上，影響臨床療效及用藥安全；（2)產品穩(wěn)定性差，在放置過 程中，產品的含量顯著降低，雜質顯著升高，質量很不穩(wěn)定，無法控制；因此該產品不能作為 藥品使用。
[0006] 隨著以上問題的出現，現有技術出現了對丁苯酞產品的改進： 陳孝康等在1999年報道，以鄰溴苯甲酸甲酯為起始原料，先制成格氏試劑后與正戊醛 發(fā)生加成反應，以"一鍋法"合成了丁苯酞，然后經減壓蒸餾得到目標產物，收率為83.4%。該 方法操作簡便，收率高，同樣在文中未提到精制方法，也未報道丁苯酞的純度。
[0007] 中國專利CN101962374公開了一種丁苯酞產品及其制備方法，制備方法以鄰苯二 甲酸酸酐2為原料，通過與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到中間體鄰戊?；郊姿?,再經硼 氫化鈉還原、酸性環(huán)合得到丁苯酞1，反應路線如下所示：
[0008] 采用上述方法制備得到的丁苯酞產品：（1)含量、雜質等指標有所提高，如丁苯酞 含量提高到約為97%，雜質含量降低到約3.0%，但該產品穩(wěn)定性仍較差，在放置過程中，產品 的含量明顯降低，雜質明顯升高，；且在該專利中未提及精制方法；因此該產品也不能作為 藥品使用；（2)同時該方法在生產過程中使用了格式試劑，格式試劑需要無水無氧封閉保 存，現用現做，操作繁瑣，生產過程存在安全隱患，不適合工業(yè)化生產。
[0009] 鑒于以上產品的含量(或純度)均較低，在放置過程中，質量不穩(wěn)定，無法控制，不 能作為藥品使用，因此仍需要對現有技術進行改進，降低丁苯酞中各類雜質的含量，獲得質 量穩(wěn)定的丁苯酞產品，將質量穩(wěn)定的丁苯酞產品用于制備藥物制劑，確保制劑的臨床療效 和用藥安全。
[0010] 分子蒸餾技術（Molecular Distillation，MD)，又稱為短程蒸餾（Short Path Distillation)，是伴隨真空技術和真空蒸餾技術發(fā)展起來的一種液-液分離技術，它的原 理是利用不同分子平均自由程的差異來對物質進行分離的，能解決大量常規(guī)蒸餾技術所不 能解決的問題。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明人通過對現有技術的丁苯酞產品的雜質進行了系統(tǒng)的研究與分析，發(fā)現產 品中的雜質主要有以下幾類： ①李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的丁苯酞產品： (1)丁苯酞類似物，主要有兩類，（a)烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己 等酸酐，與鄰苯二甲酸酸酐反應，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，這些 烯基苯酞或苯酞與丁烯苯酞性質相近，除去困難，會帶入下一步反應直至丁苯酞中；（b)烷 基苯酞，在催化氫化過程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯 酞，同樣被氫化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，這些丁苯酞類似物與丁苯酞性質相 近，沸點相近，利用減壓蒸餾除去困難，存在于最終產品丁苯酞中。（2)其他雜質，包括未反 應的原料、酸酐、由原料帶入的其他雜質等。（3)無機雜質，包括催化劑、重金屬等。（4)殘留 溶劑。
[0012] ②CN101962374公開的丁苯酞產品： (1)丁苯酞類似物，主要有兩類，（a)丁苯酞合環(huán)前中間體，鄰戊?；郊姿峒捌漕愃莆?鄰乙?；郊姿帷⑧彵；郊姿帷⑧彾□；郊姿?、鄰己?；郊姿幔ㄓ筛袷皆噭┎患儙?入）；（b)烷基苯酞，在合環(huán)還原過程中，如果鄰戊?；郊姿嶂谢煊猩鲜銎漕愃莆铮瑯颖?合環(huán)還原而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞及苯酞，這些丁苯酞類似物與丁苯酞性質相 近，利用減壓蒸餾除去困難，存在于最終產品丁苯酞中。（2)其他雜質，包括未反應的原料、 格式試劑、由原料帶入的其他雜質等。（3)無機雜質，包括催化劑、重金屬等。（4)殘留溶劑。
[0013] 無論是烯基苯酞、丁苯酞合環(huán)前中間體還是其它烷基苯酞，均為丁苯酞類似物，與 丁苯酞性質相近，去除困難。本發(fā)明人經過長期大量的丁苯酞產品質量優(yōu)化工作，終于找到 了一種丁苯酞藥物活性組合物的制備方法，將相應組分控制到顯著影響含量及穩(wěn)定性以 下，從而得到了一種質量穩(wěn)定的丁苯酞藥物活性組合物，從源頭上保證丁苯酞制劑的臨床 療效及用藥安全。
[0014] 本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的： 一種丁苯酞藥物活性組合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁 苯酞計重量百分比總和不大于〇. 5%的雜質。
[0015]上述丁苯酞藥物活性組合物，在常溫條件下放置24個月后，丁苯酞的含量不少于 99.0%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于1.0%的雜質。
[0016] 優(yōu)選的，一種丁苯酞藥物活性組合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少 于99.7%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.3%的雜質。
[0017] 更優(yōu)選的，一種丁苯酞藥物活性組合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不 少于99.9%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.1%的雜質。
[0018] 上述丁苯酞藥物活性組合物，在常溫條件下放置24個月后，丁苯酞的含量不少于 99.5%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5%的雜質。
[0019] 上述丁苯酞藥物活性組合物，其特征在于，所述的雜質不是甲烯苯酞、乙烯苯酞、 丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞中的一種或幾種。
[0021] 因此，本發(fā)明一方面提供了一種高含量的丁苯酞藥物活性組合物的制備方法方 法，其特征在于，該方法為分子蒸餾法。
[0022] 分子蒸餾設備主要是由進料系統(tǒng)、分子蒸餾器、餾分收集系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、冷卻系 統(tǒng)、真空系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成，分子蒸餾器是分子蒸餾設備的核心系統(tǒng)。
[0023]本發(fā)明采用刮膜式分子蒸餾器。
[0024]分子蒸餾器包括：（1)冷凝器；（2)刮膜器：由成膜輥輪串聯(lián)于成膜桿上；（3)成膜 桿:與物料盤連接，當電機帶動物料盤旋轉時也帶動了成膜桿轉動，成膜桿轉動時可將物料 均勻甩向蒸發(fā)器表面，轉動輥輪立即將液體刮成厚度均勻的液膜。利用刮膜器可以將料液 在蒸發(fā)面上刮成厚度均勻，且連續(xù)更新的渦流液膜，使傳質和傳熱效率得到提高，并能有效 控制液膜厚度、均勻性以及物料的停留時間。
[0025]分子平均自由程是分子蒸餾器設計中十分重要的數據。Langmuir根據理想氣體的 動力學理論提出了分子平均自由程的數學模型：
[0026]分子平均自由程的分布規(guī)律為：
[0027] 式中，F為自由程小于或等于平均自由程的概率，1和lm分別表示自由程和平均自 由程。
[0028] 由于混合液中的不同組成分子的有效直徑不同，從而分子自由程也不相同，輕分 子的平均自由程大，而重分子的平均自由程小，在高真空條件下，如果蒸發(fā)面與冷凝面的間 距小于輕分子的平均自由程，而大于重分子的平均自由程，由蒸發(fā)面逸出的輕分子在冷凝 面上被冷卻收集，面重分子又返回到蒸發(fā)面，從而實現了輕重組分的分離。
[0029]分子蒸餾原理示意圖見附圖1。
[0030] 分子蒸餾是在高真空條件下進行的非平衡蒸餾過程，具有特殊的傳質傳熱機理。 在分子蒸餾設備中蒸餾料液通過刮膜作用，高速旋轉形成一層極薄的液膜，由于此薄膜均 勻、傳熱效率高，液膜在蒸發(fā)面上的滯留時間可減小到〇 . 1S~1 s使蒸發(fā)面上蒸汽進行蒸發(fā) 時毫無阻礙，根據經驗公式，壓力越小，平均自由程越大，也就是分子問碰撞的機會越少。所 以，如果所用系統(tǒng)的真空度能達到l(T 3mmHg以上，則分子的平均自由程就可達到5.6cm以 上，同時使冷凝器非常接近于液面，并使液體熱表面與冷凝面的溫差在l〇〇°C以上，就可以 不產生重凝聚而只是蒸發(fā)，從而達到分子蒸發(fā)的目的。
[0031] -種利用分子蒸餾法制備丁苯酞的方法，其特征在于，包括以下步驟:將丁苯酞粗 品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在40°C~80°C之間，蒸餾溫度為80°C ~130°C，操作壓力為0.2~5.0Pa，刮膜器轉速至150~500r/min(轉/分鐘），開始進料后，丁 苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物。
[0032] 具體操作為:在將丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，開啟循環(huán)冷凝 系統(tǒng);開啟控制面板總開關，設定預熱原料用的精密恒溫槽溫度(預熱溫度)為40°C~80°C 之間。開啟真空栗，控制操作壓力為〇. 2~5. OPa左右，開啟精密恒溫槽對導熱油進行加熱，使 蒸餾溫度（即加熱板溫度)為80°C~130°C，調節(jié)刮膜器轉速至150~500r/min(轉/分鐘）。打 開原料罐的進料閥開始進料，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕組分 (路線起始物料、中間體及工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集 輕組分，輕組分為雜質，棄去不用;含有丁苯酞的組分進入殘留液收集罐中，待收集完畢，關 閉真空系統(tǒng)，打開精密真空泄漏控制閥，使操作系統(tǒng)壓力達到常壓。
[0033] 進一步的，一種利用分子蒸餾制備高含量丁苯酞藥物活性組合物的方法，其特征 在于，包括以下步驟： (1)將丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在40°C~80°C之 間，蒸餾溫度為110~130°C，操作壓力為2.5~5. OPa，刮膜器轉速為150~500r/min，開始進 料，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕組分(路線起始物料、中間體及 工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分為雜質，棄 去不用;在殘留液收集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁苯酞的中間產品。
[0034] (2)將步驟（1)的得到的含有丁苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料 罐，預熱溫度保持在40 °C~80°C之間，蒸餾溫度為80~110°C，操作壓力為0.2~2.5 Pa，刮 膜器轉速為150~500r/min，開始進料，丁苯酞通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕 組分(丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，為高含量丁苯酞藥物活性 組合物;重組分棄去不用。
[0035]上述制備方法的具體操作為： (1)在將丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，開啟循環(huán)冷凝系統(tǒng);開啟控制 面板總開關，設定預熱原料用的精密恒溫槽溫度(預熱溫度)為40°C~80°C之間。開啟真空 栗，控制操作壓力為2.5~5. OPa左右，開啟精密恒溫槽對導熱油進行加熱，使蒸餾溫度（SP加 熱板溫度)為11 〇 °C~130 °C，調節(jié)刮膜器轉速至150~500r/min(轉/分鐘）。打開原料罐的進 料閥開始進料，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕組分(路線起始物 料、中間體及工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組 分為雜質，棄去不用；含有丁苯酞的組分進入殘留液收集罐中，得到含有丁苯酞的中間產 品。待收集完畢，關閉真空系統(tǒng)，5分鐘后慢慢打開精密真空泄漏控制閥，使操作系統(tǒng)壓力達 到常壓。
[0036] (2)將步驟（1)的得到的含有丁苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料 罐，開啟循環(huán)冷凝系統(tǒng);開啟控制面板總開關，設定預熱原料用的精密恒溫槽溫度(預熱溫 度)為40 °C~80 °C之間。開啟真空栗，控制操作壓力為0.2~2.5Pa左右，開啟精密恒溫槽對導 熱油進行加熱，使蒸餾溫度（即加熱板溫度)為80°C~110°C，調節(jié)刮膜器轉速至150~500r/ min(轉/分鐘）。打開原料罐的進料閥開始進料，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布在 加熱板上，輕組分(丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，為高含量丁苯 酞藥物活性組合物;重組分為雜質，棄去不用。待收集完畢，關閉真空系統(tǒng)，5分鐘后慢慢打 開精密真空泄漏控制閥，使操作系統(tǒng)壓力達到常壓。
[0037]利用本發(fā)明提供的制備方法得到的丁苯酞的含量可以達到99.5%以上。收率達到 90%~95%，與傳統(tǒng)工藝相比，收率高降低了生產成本；同時，與傳統(tǒng)的減壓蒸餾操作相比，單 元操作簡便，工序易于控制，不會且沒有廢水、廢液污染。分子蒸餾的分離過程是物理過程， 因而可很好地保護被分離物質不受污染和侵害。
[0038]分子蒸餾是在高真空度條件下連續(xù)不可逆的蒸餾過程，它的原理和設備結構決定 了其具有其他常規(guī)蒸餾設備所沒有的優(yōu)點： (1)當處于相同的溫度、壓力環(huán)境下，由于某些組分分子直徑較大，其分子平均自由程 較小;某些組分分子直徑較小，相應的分子平均自由程較大，在高真空度（〇. 2~5. 0 Pa) 條件下，分子蒸餾取決于不同物質分子平均自由程進行分離，對于沸點相近、但分子量有差 別的混合組分也能高效率的進行分離，解決了減壓蒸餾難以分離沸點相近物質的難題。 [0039] (2)壓力每降低一個數量級，沸點降低約20 - 30度。但對于熱敏物質來說，在蒸餾 釜內進行的真空蒸餾有很多缺陷:很長的蒸餾時間，由于壓力降的緣故，以及真空栗很難克 服蒸餾釜內液面的靜壓高度，所以在蒸發(fā)處的真空是非常有限的。最終的真空度并不由真 空栗的大小而決定，而是受管路的傳導性和蒸發(fā)器內靜液面高度的限制。沸點高、對熱不 穩(wěn)定、粘度高或容易爆炸的物質，均不宜用一般的減壓蒸餾，應進行分子蒸餾。
[0040] (3)分子蒸餾器中蒸發(fā)面和冷凝面的距離小于輕組分分子的平均自由程，這樣輕 組分從液面逸出后幾乎未發(fā)生碰撞就遇到冷凝面，所經過的距離非常短，且物料均勻分散 成極薄的液膜，傳熱效率高，液膜在蒸發(fā)面上的滯留時間極短，在很大程度上避免了分解或 聚合，降低熱損失。
[0041] (4)分子蒸餾設備結構簡單，與柱層析設備相比，沒有大型層析柱裝置，不需要消 耗大量溶劑，及硅膠，操作簡便，生產效率高。
[0042] 本發(fā)明所述丁苯酞粗品是指含量達不到藥用要求的丁苯酞。本發(fā)明所述的丁苯酞 粗品可以按照李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的制備方法，也可以按照其他方法 制備。
[0043] 本發(fā)明另一方面還提供一種藥物組合物，包含上述丁苯酞藥物活性組合物及藥學 上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。
[0044] 當所述藥物組合物包含上述丁苯酞藥物活性組合物及藥學上可接受的載體時，可 將其制成口服制劑，優(yōu)選為軟膠囊、片劑、緩釋片、滴丸;也可將其制成注射制劑，優(yōu)選凍干 粉針劑、靜脈乳，這些制劑可采用本領域一般技術人員公知的相應輔料，采用相應公知的藥 物制劑的制備技術制得。
[0045] 所述其它治療組分能與丁苯酞產生協(xié)同作用，在預防和治療腦血管病時特別有 利。
[0046] 本發(fā)明另一方面還提供上述丁苯酞藥物活性組合物或包含其的藥物組合物在制 備腦缺血引起的疾病的藥物中的應用。
[0047] 本發(fā)明所述丁苯酞藥物活性組合物，各項指標均符合藥用要求，在放置過程中，質 量穩(wěn)定，能夠保證丁苯酞制劑的臨床療效及用藥安全。
[0048] 含量檢測說明 活性成分丁苯酞與各雜質含量檢測方法:照高效液相色譜法測定 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(65:35) 為流動相，檢測波長280nm，理論板數按丁苯酞峰計算不低于1500。
[0049] 測定法:取丁苯酞藥物活性組合物約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解 并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，取供試品溶液2〇yl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至 組分I峰保留時間的3倍，以面積歸一化法計算組分I及組分n中各成分的含量。
[0050]各雜質的與丁苯酞的相對保留時間為： 1、 苯酞峰:相對保留時間為0.35-0.39的峰； 2、 甲苯酞峰:相對保留時間為0.40-0.44的峰； 3、 乙苯酞峰:相對保留時間為0.46-0.50的峰； 4、 甲烯苯酞峰:相對保留時間為0.56-0.60的峰； 5、 丙苯酞峰:相對保留時間為0.66-0.69的峰； 6、 乙烯苯酞峰:相對保留時間為0.70-0.74的峰； 7、 丁苯酞峰：出峰時間為10.5~10.9分鐘； 8、 丙烯苯酞峰:相對保留時間為1.05-1.09的峰； 9、 戊苯酞峰:相對保留時間為1.53-1.58的峰； 10、 丁烯苯酞峰:相對保留時間為1.63-1.67的峰； 11、 戊烯苯酞峰:相對保留時間為2.83-2.87的峰。
【附圖說明】 圖1:分子蒸餾原理示意圖。
【具體實施方式】
[0051] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0052] 制備例1: 丁苯酞，現有技術產品，按照李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的 制備方法制備 (1) 丁烯苯酞的制備 鄰苯二甲酸酸酐148. OKg、無水乙酸鈉82. OKg和正戊酸酐300.0L在300 °C加熱回流4h， 蒸除低沸點餾分(控制在150 °C以下），殘余物用熱水溶解，再用NaHC03中和至pH=6~7，用7 X 500L乙醚萃取，合并有機層，無水Na2S04干燥，濾除干燥劑，蒸除乙醚，硅膠柱層析，氯仿-石油醚洗脫，得到丁烯苯酞45. OKg。
[0053] (2) 丁苯酞的制備 3-丁烯苯酞45.0敁溶于乙醚中，加入4.5此10%?(1/(：，用112氣置換6次，充入112，攪拌， 室溫反應24h，濾除Pd/C后濃縮，硅膠柱層析，氯仿-石油醚洗脫，得到丁苯酞43. OKg。我們對 所得產品進行了質量研究和(40°C，75%RH)條件下的加速穩(wěn)定性研究，結果見表1: 制備例2: 丁苯酞，現有技術產品，按照中國專利CN101962374公開的制備方法 (1)溴丁烷格式試劑的制備 氮氣保護下，在配有攪拌、溫度計和帶有回流冷凝裝置的反應罐中加入四氫呋喃200L、 鎂片6. OKg和碘0. lKg，升溫至50°C，滴加溶于40L四氫呋喃的31.50Kg溴代丁烷，控制溫度不 超過70°C，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌lh，得溴代丁烷的格氏試劑。
[0054] (2)鄰戊?；郊姿岬闹苽?氮氣保護下，加入300L四氫呋喃、30Kg的鄰苯二甲酸酐和2.5Kg碘化銅，冷卻至-10°C， 滴加步驟（1)所得的溴代丁烷的格氏試劑，控制lh左右滴加完畢;滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌 2h，加入lmol/L的鹽酸溶液水解至pH為2，靜置分去水層，水層用甲基叔丁基醚萃取兩次，合 并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，再減壓脫去溶劑得到鄰戊?；?甲酸35Kg。 (3) 丁苯酞的制備 在反應罐中加入160Kg 5%的氫氧化鈉溶液和上述步驟(2)所得的鄰戊?；郊姿幔?溫攪拌lh，冷卻至0°C，緩慢加入6Kg硼氫化鈉，控制溫度為0°C~10°C，加入完畢后在常溫繼 續(xù)攪拌lh，之后加入6mol/L HC1酸化至pH為4.0，用甲基叔丁基醚萃取水層三次，合并有機 相，分別用5%碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，控制180-185 °C / ImmHg條件進行減壓蒸餾得丁苯酞19Kg。我們對所得產品進行了質量研究和(40°C，75%RH) 條件下的加速穩(wěn)定性研究，結果見表2。
[0056] 實施例一 將制備例1得到丁苯酞粗品3.OKg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 55°C~65°C之間，蒸餾溫度為115°C，操作壓力為2.6Pa，刮膜器轉速為260r/min，調節(jié)進料 速率為81.2g/h，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及 工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去不用； 含有丁苯酞的重組分進入殘留液收集罐中，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物2.77Kg。收 率為92.3%，純度為99.5%，含量為99.53%。
[0057]我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0058] 實施例二 將制備例2得到丁苯酞粗品3.OKg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 50°C~55°C之間，蒸餾溫度為105°C，操作壓力為0.3Pa，刮膜器轉速為290r/min，調節(jié)進料 速率為92.3g/h(克/小時），丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物 料、中間體及工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組 分棄去不用；含有丁苯酞的重組分進入殘留液收集罐中，得到高含量丁苯酞藥物活性組合 物2.78Kg。收率為92.6%，純度為99.6%，含量為99.58%。
[0059] 我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0060] 實施例三 (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4.0Pa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料 速率為80.Og/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65 °C~75 °C之間，蒸餾溫度為105 °C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 350r/min，調節(jié)進料速率為80.0 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物l.llKg。 收率為92.5%，液相檢測純度為100%，含量為99.95%。
[0061] 我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0062]實施例四不同預熱溫度的影響 ①預熱溫度為10~20 °C (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 10°C~20°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4.0Pa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料 速率為80.Og/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在l〇°C~20°C之間，蒸餾溫度為105°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 350r/min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1. l〇Kg。 收率為91.7%，液相檢測純度為98.6%，含量為98.58%。
[0063]②預熱溫度為20~3(TC (1)將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 20°C~30°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4.0Pa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料 速率為80.Og/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2)將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在20°C~30°C之間，蒸餾溫度為105°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 350r/min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物l.〇9Kg。 收率為90.8%，液相檢測純度為98.9%，含量為98.75%。
[0064] ③預熱溫度為30~40 °c (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 30°C~40°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4.0Pa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料 速率為80.Og/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在30°C~40°C之間，蒸餾溫度為105°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 350r/min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1. l〇Kg。 收率為91.7%，液相檢測純度為99.1%，含量為99.03%。
[0065] 我們對實施例四中①、②、③所得產品產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性 研究，結果見表4。
[0066] 實施例五不同蒸餾溫度的影響 ①蒸餾溫度為65 °C (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為65°C，操作壓力為4. OPa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料速 率為80.0 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路線 中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收集 罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65°C~75°C之間，蒸餾溫度為65°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為350r/ min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1. 〇2Kg。收率為 85.0%，液相檢測純度為98.4%，含量為98.25%。
[0067]②蒸餾溫度為70 °C (1)將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為70°C，操作壓力為4. OPa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料速 率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路線 中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收集 罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2)將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65°C~75°C之間，蒸餾溫度為70°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為350r/ min，調節(jié)進料速率為80.0 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1. 〇6Kg。收率為 88.3%，液相檢測純度為98.6%，含量為98.46%。
[0068]③蒸餾溫度為75 °C (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為75°C，操作壓力為4. OPa，刮膜器轉速為400r/min，調節(jié)進料速 率為80.0 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路線 中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收集 罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65°C~75°C之間，蒸餾溫度為75°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為350r/ min，調節(jié)進料速率為80.0 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1. 〇7Kg。收率為 89.2%，液相檢測純度為99.0%，含量為98.83%。
[0069] 我們對實施例五中①、②、③所得產品產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性 研究，結果見表5。
[0070] 實施例六刮膜器不同轉速的影響 ①刮膜器轉速為50r/min (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4. OPa，刮膜器轉速為50r/min，調節(jié)進料速 率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路線 中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收集 罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65°C~75°C之間，蒸餾溫度為105°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為50r/ min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在冷凝器 上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1.12Kg。收率為 93.3%，液相檢測純度為99.1%，含量為98.94%。
[0071]②刮膜器轉速為100r/min (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.2Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 65°C~75°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為4.0Pa，刮膜器轉速為100r/min，調節(jié)進料 速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在65 °C~75 °C之間，蒸餾溫度為105 °C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 lOOr/min，調節(jié)進料速率為80.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分;得到高含量丁苯酞藥物活性組合物l.〇9Kg。 收率為90.8%，液相檢測純度為99.2%，含量為99.02%。
[0072]我們對實施例六中①、②所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結 果見表6。
[0073]實施例七 (1)將制備例2 丁苯酞粗品1. OKg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 75°C~80°C之間，蒸餾溫度為115°C，操作壓力為3.2Pa，刮膜器轉速為220r/min，調節(jié)進料 速率為85.Og/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝路 線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液收 集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2將步驟（1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在45 °C~55 °C之間，蒸餾溫度為105 °C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 350r/min，調節(jié)進料速率為85.0g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物0.92Kg。 收率為92.0%，液相檢測純度為100%，含量為99.94%。
[0074]我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0075] 實施例八 (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.5Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 40°C~45°C之間，蒸餾溫度為120°C，操作壓力為4.2Pa，刮膜器轉速為380r/min，調節(jié)進料 速率為100. lg/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝 路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液 收集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在60 °C~70 °C之間，蒸餾溫度為105 °C，操作壓力為0.5Pa，刮膜器轉速為 450r/min，調節(jié)進料速率為83.5g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1.37Kg。 收率為91.3%，液相檢測純度為100%，含量為99.95%。
[0076] 我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0077]實施例九 (1) 將制備例2丁苯酞粗品1.3Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 52°C~56°C之間，蒸餾溫度為119°C，操作壓力為3.8Pa，刮膜器轉速為340r/min，調節(jié)進料 速率為111. lg/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝 路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液 收集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在66°C~70°C之間，蒸餾溫度為108°C，操作壓力為0.3Pa，刮膜器轉速為 330r/min，調節(jié)進料速率為92.5g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1.19Kg。 收率為91.5%，液相檢測純度為100%，含量為99.96%。
[0078] 我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。
[0079] 實施例十 (1) 將制備例1 丁苯酞粗品1.3Kg加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在 55°C~60°C之間，蒸餾溫度為125°C，操作壓力為2.8Pa，刮膜器轉速為260r/min，調節(jié)進料 速率為95 . 3g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(路線起始物料、中間體及工藝 路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，輕組分棄去;在殘留液 收集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁基苯酞的中間產品； (2) 將步驟(1)的得到的含有丁基苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在70 °C~75 °C之間，蒸餾溫度為101°C，操作壓力為0.2Pa，刮膜器轉速為 450r/min，調節(jié)進料速率為83.7 g/h，原料通過刮膜器的作用均勻分布，輕組分(丁苯酞)在 冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物1.19Kg。 收率為91.5%，液相檢測純度為100%，含量為99.95%。
[0080] 我們對所得產品進行了質量研究常溫條件下的穩(wěn)定性研究，結果見表3。



[0085]由實施例卜3、7~10的數據可以看出：本發(fā)明提供的種丁苯酞藥物活性組合物，包 含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5% 的雜質，在常溫條件下放置24個月后，丁苯酞的含量不少于99.0%;以丁苯酞計重量百分比 總和不大于1.0%的雜質。
[0086] 由實施例3、7~10的數據可以看出：本發(fā)明提供的種丁苯酞藥物活性組合物，丁苯 酞的含量不少于99.7%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.3%的雜質;在常溫條件下放置 24個月后，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5%的雜質。
[0087] 由實施例4的數據及實施例3的數據可以看出：預熱溫度對丁苯酞藥物活性組合物 的含量影響較大，當預熱溫度低于40°C，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此預熱溫度優(yōu) 選 40°080°C。
[0088] 由實施例5的數據及實施例3的數據可以看出：蒸餾溫度對丁苯酞藥物活性組合物 的含量影響較大，當蒸餾溫度低于80°C，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此預熱溫度優(yōu) 選 80°0130°C。
[0089] 由實施例6的數據及實施例3的數據可以看出：刮膜器轉速對丁苯酞藥物活性組合 物的含量影響較大，當刮膜器轉速低于150r/min，活性成分丁苯酞含量低于99.5%，因此刮 膜器轉速優(yōu)選150~500r/min。
【主權項】
1. 一種丁苯酞藥物活性組合物，包含:活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%;以 丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5%的雜質。2. 根據權利要求1所述的丁苯酞藥物活性組合物，其特征在于，在常溫條件下放置24 個月后，丁苯酞的含量不少于99.0%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于1.0%的雜質。3. 根據權利要求1所述的丁苯酞藥物活性組合物，其特征在于，丁苯酞的含量不少于 99.7%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.3%的雜質。4. 根據權利要求3所述的丁苯酞藥物活性組合物，其特征在于，在常溫條件下放置24 個月后，丁苯酞的含量不少于99.5%;以丁苯酞計重量百分比總和不大于0.5%的雜質。5. -種如權利要求1至4所述的任一丁苯酞藥物活性組合物的制備方法，其特征在 于，所述的方法為分子蒸餾法。6. -種如權利要求1所述的丁苯酞藥物活性組合物的制備方法，包括以下步驟： 將丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在40°C~80°C之間， 蒸餾溫度為80°C~130°C，操作壓力為0.2~5.0Pa，刮膜器轉速至150~500r/min，開始進料 后，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布，得到高含量丁苯酞藥物活性組合物。7. 根據權利要求3或4所述的丁苯酞藥物活性組合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐，預熱溫度保持在40°C~ 80°C之間，蒸餾溫度為110~130°C，操作壓力為2.5~5 .OPa，刮膜器轉速為150~ 500r/min，開始進料，丁苯酞粗品通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕組分(路 線起始物料、中間體及工藝路線中雜質分子)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組 分，輕組分棄去;在殘留液收集罐收集含有丁苯酞的重組分，得到含有丁苯酞的中間產品； (2) 將步驟（1)的得到的含有丁苯酞的中間產品加入刮膜式分子蒸餾設備的原料罐， 預熱溫度保持在40°C~80°C之間，蒸餾溫度為80~110°C，操作壓力為0.2~2.5 Pa，刮膜器 轉速為150~500r/min，開始進料，丁苯酞通過刮膜器的作用均勻分布在加熱板上，輕組分 (丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在餾出液收集罐中收集輕組分，為高含量丁苯酞藥物活性組合 物;重組分棄去不用。8. -種藥物組合物，包含如權利要求1至4所述的任一丁苯酞藥物活性組合物及藥學 上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。9. 如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，其為口服制劑，優(yōu)選為軟膠囊、片劑、 緩釋片、滴丸。10. 如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，其為注射制劑，優(yōu)選為100ml 注射液、靜脈乳。
【文檔編號】C07D307/88GK105968077SQ201511013950
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年12月31日
【發(fā)明人】牛鋒, 齊軍彩, 趙壽坡, 焦魁良, 趙楠
【申請人】石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司