α,β-不飽和化合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種α,β?不飽和化合物及其應(yīng)用。具體涉及一種α,β?不飽和羰基化合物、肟、肟醚及其衍生物對(duì)于BRAFV600E、表皮生長(zhǎng)因子TK激酶以及微孔蛋白聚合酶的抑制活性。證明本發(fā)明合成的化合物適合用作預(yù)防、治療腫瘤疾病的藥物，同時(shí)也適合用作對(duì)具有多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞的預(yù)防、治療作用，具有較好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
α , β-不飽和化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α，β-不飽和羰基化合物、肟、肟醚及其衍 生物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 多細(xì)胞生物調(diào)控細(xì)胞行為并確保細(xì)胞作為一個(gè)整體在細(xì)胞修復(fù)或生長(zhǎng)過程中的 正常的增值是一條復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在這些信號(hào)的缺陷機(jī)制導(dǎo)致正常生長(zhǎng)的故障，從 而導(dǎo)致癌癥。癌癥通過多種途徑和過程產(chǎn)生，由于正常的細(xì)胞和組織難以產(chǎn)生對(duì)所有受體、 途徑和信號(hào)機(jī)制有效應(yīng)的抗癌藥物。此外，在周期性的抗癌化療試劑作用后，腫瘤細(xì)胞通過 激活抗凋亡通路適應(yīng)自身，提高其對(duì)化療耐藥性，逃避程序性死亡。盡管通過化學(xué)治療劑的 組合使用，以防止耐藥，癌細(xì)胞適應(yīng)并發(fā)展一種或多種耐藥途徑最終導(dǎo)致癌癥治療失敗。下 面介紹了一些抗癌和癌細(xì)胞中多藥耐藥抑制的主要目標(biāo)。
[0003] 一種跨膜糖蛋白，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，屬于erbB家族的緊密聯(lián)系
[0004] 細(xì)胞膜受體，包括表皮生長(zhǎng)因子受體（ERBB-1或HER1)，erbB2(HER2)，ERBB-(HER3)，和ErbB4(HER4)。許多人實(shí)體瘤，包括頭和頸，結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)， 卵巢癌和乳腺癌表現(xiàn)出的表達(dá)，過度表達(dá)，或表皮生長(zhǎng)因子受體失調(diào)。表皮生長(zhǎng)因子受體的 激活可能通過增加細(xì)胞能動(dòng)性，增殖能力，侵襲能力，和粘合性，抑制凋亡的能力，支持腫瘤 生長(zhǎng)?？刂票砥どL(zhǎng)因子受體信號(hào)的重要性作為癌癥治療策略最近通過廣泛收集分子抑制 劑已經(jīng)證實(shí)，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
[0005] RAS-RAF-MEK-ERK是被酪氨酸激酶受體途徑迅速激活的下游途徑，它控制多個(gè)細(xì) 胞對(duì)細(xì)胞外信號(hào)的響應(yīng)。該途徑在腫瘤細(xì)胞中激活(特別是黑色素瘤）引起細(xì)胞增殖，存活、 以及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在人體中共發(fā)現(xiàn)3種 HRAS)基因，關(guān)鍵的是，BRAF，KRAS和NRAS分別在黑色素瘤的突變?yōu)?5%、2%和20%。癌癥細(xì) 胞的增殖和生存由過信令刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑激活。該
[0006] 致癌性的BRAF抑制劑的發(fā)展，特別是I型BRAF抑制劑，與基本化療相比，阻斷BRAF 的活性構(gòu)象激酶，導(dǎo)致了很大程度的實(shí)體腫瘤響應(yīng)和提高了機(jī)體存活率。
[0007] 化療是最基本的治療癌癥的方法之一，但是成功的化療被癌細(xì)胞的多藥耐藥性阻 礙?？拱┧幬锬退幮缘陌l(fā)展的機(jī)理是復(fù)雜的。到目前為止，最好的多藥耐藥性由癌細(xì)胞膜上 的三磷酸腺苷的過度表達(dá)。廣泛結(jié)構(gòu)不同的抗癌藥物可通過P糖蛋白流出細(xì)胞，因此，降低 了細(xì)胞內(nèi)的治療水平。通過抑制外排機(jī)制可以逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性質(zhì)。化療并發(fā)癥可以通過抑 制藥理調(diào)節(jié)的發(fā)展和多藥耐藥試劑外排栗逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性。
[0008] 幾種天然的和合成的α，β不飽和羰基化合物，包括查耳酮，姜黃素，以及它們的合 成類似物被認(rèn)為具有抗腫瘤活性。這些化合物的酮官能團(tuán)被認(rèn)為在癌癥化療的工作由硫醇 的烷基化發(fā)揮作用，不需要氨基和羥基的反應(yīng)，因此，由于這一反應(yīng)活性，烯酮可能具有比 傳統(tǒng)的烷化劑更優(yōu)越的性質(zhì)，因?yàn)樗哂信c其他抗癌試劑相比更小的遺傳毒性。此外，烯酮 的抗腫瘤活性含有的物質(zhì)涉及很多效應(yīng)，例如NF-kappaB和線粒體介導(dǎo)的途徑的抑制，觸發(fā) 死亡受體的腫瘤壞死因子，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Π 等等。因此， 合成特殊的α，β不飽和羰基化合物很有重要性。大多數(shù)對(duì)α，β不飽和羰基化合物（以查耳酮 和姜黃素類似物)為基礎(chǔ)的研究，集中在抗癌活性的評(píng)價(jià)，很少報(bào)道他們逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的能 力。更多信息需要用來解釋缺乏β二羰基是否影響這些化合物抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，以及這 類化合物是否擁有更好的雙重抗癌效果并且可以作為有效的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的試劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種α，β-不飽和化合物，用作預(yù)防、治療腫瘤疾病的藥物。
[0010] 為達(dá)到上述目的，采用技術(shù)方案如下：
[0011] α，β-不飽和化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0012]
[0013] 在上述結(jié)構(gòu)式中，Rl·代表以下基團(tuán)：
[0014] 亞甲基、仲氛基、氧原子、HC-CH3、N_CH3、CH-j
[0015] R2代表以下基團(tuán)：
[0016] 氧原子、N-〇HgS
[0017] R ' 3是氫原子或甲氧基;R ' 4是氫原子或甲氧基;R ' 6代表氯原子或溴原子。
[0018] α，β-不飽和化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0019]
[0020] 在上述結(jié)構(gòu)式中，Ri代表亞甲基或HC-CH3;
[0021] 1?2、1?4、1?5、1?' 3、1?'4分別是氫原子或甲氧基;1?3代表氫原子、氯原子、甲氧基、氟原子、 溴原子、硝基;R'6代表氯原子或溴原子；
[0022] R6代表以下基團(tuán)：
[0023] 氧原子、Ν-0Η或
[0024] α，β-不飽和化合物，為
[0025] 2,6_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)環(huán)己酮(4a)、
[0026] 2，6-二（2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)環(huán)己酮(4b)、
[0027] 2,6_二（2-溴-3,4,5_三甲氧基亞芐基)環(huán)己酮(4c)、
[0028] 2,6_二（2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮(4d)、
[0029] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮(4e)、
[0030] 2,6_二（2-溴-3,4,5-三甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮(4f)、
[0031] 2,6_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮(4g)、
[0032] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮(4h)、
[0033] 2,6_二（2-溴-3,4,5-三甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮(4i)、
[0034] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮(4j)、
[0035] 3，5-二（2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基）哌啶-4-酮(4k)、
[0036] 3，5-二（2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基）哌啶-4-酮(41)、
[0037] 3,5_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮(4m)、
[0038] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮(4n)、
[0039] 3，5-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮(4〇)、
[0040] 1-芐基-3，5_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮(4p)、
[0041 ]丄-芐基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮(4q)、
[0042] 1-芐基-3，5-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮(4r)、
[0043] 3,5_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮(4s)、
[0044] 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮(4t)、
[0045] 3，5-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮(4u)、
[0046] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)_四氫萘酮(5a)、
[0047] 2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)_四氫萘酮(5b)、
[0048] 2-(2-溴-3,4-二甲氧基-亞芐基)_四氫萘酮(5c)、
[0049] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(5d)、
[0050] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(5e)、
[0051 ] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(5f)、
[0052] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(5g)、
[0053] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(5h)、
[0054] 2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(5i)、
[0055] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(5j)、
[0056] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(5k)、
[0057] 2_(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮(51)、
[0058] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(5m)、
[0059] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(5η)、
[0060] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(5〇)、
[0061 ] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(5p)、
[0062] 2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(5q)、
[0063] 2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮(5r)、
[0064] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7,8_二甲氧基-四氫萘酮(5s)、
[0065] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-7,8_二甲氧基-四氫萘酮(5t)、
[0066] 2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-7，8-二甲氧基-四氫萘酮(5u)、
[0067] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮(5v)、
[0068] 2-( 2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-6，9-二甲氧基-四氫萘酮(5w)、
[0069] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮(5x)、
[0070] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(5y)、
[0071] 2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(5z)、
[0072] 2_( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮(5aa)、
[0073] 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(5ab)、
[0074] 2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(5ac)、
[0075] 2_( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮(5ad)、
[0076] 2_( 2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(5ae)、
[0077] 2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(5af)、
[0078] 2_( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(5ag)、
[0079] 2,6_雙-(2-溴-3,4,5_三甲氧基-亞芐基)_環(huán)己酮-肟(7c)、
[0080] 2，6-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-環(huán)己酮-肟(7f)、
[0081 ] 3，5-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-肟(7〇)、
[0082] 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮-肟(8f)、
[0083] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮-肟(8i)、
[0084] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮-肟(8〇)、
[0085] 2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-7，8-二甲氧基-四氫萘酮-肟(8u)、
[0086] 2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮-肟(8x)、
[0087] 2_( 2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟(8af)、
[0088] 2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟(8ag)、
[0089] 3,5_雙-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-環(huán)己酮-氧-(2-二乙基氨基-乙 基)-肟(l〇f)、
[0090] 3,5-雙-(2-溴_3,4,5-三甲氧基-亞芐基）-1-甲基-哌啶-4-酮-氧-(2-二乙基氨 基-乙基虧(10〇)、
[0091] 2-(2-溴_3,4，5_三甲氧基-亞芐基)-6,9-二甲氧基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨 基-乙基虧(llx)、
[0092] 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨基-乙基)-肟（llaf)或2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨基-乙 基)_肟(llag) 〇
[0093] 上述α，β-不飽和化合物作為預(yù)防、治療腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。
[0094] 上述α，β-不飽和化合物作為預(yù)防、治療耐藥性腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。
[0095] 上述α，β-不飽和化合物包括羰基化合物、肟、肟醚及其衍生物，通過評(píng)估其對(duì)七種 人類癌細(xì)胞的抗惡性細(xì)胞增殖的能力，以及對(duì)于BRAF V6_、表皮生長(zhǎng)因子ΤΚ激酶以及微孔蛋 白聚合酶的抑制活性，發(fā)現(xiàn)這些化合物適合用作預(yù)防、治療腫瘤疾病的藥物。同時(shí)這些化合 物的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性，表明這些化合物也適合用作對(duì)具有多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞的預(yù) 防、治療作用。
[0096]本發(fā)明的有益效果如下：
[0097] 本發(fā)明合成了一系列α，β-不飽和羰基化合物、肟、肟醚衍生物，通過測(cè)定其生物活 性，證明本發(fā)明合成的化合物適合用作預(yù)防、治療腫瘤疾病的藥物，同時(shí)也適合用作對(duì)具有 多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞的預(yù)防、治療作用，具有較好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0098] 圖1:本發(fā)明微管蛋白聚合酶的作用效果測(cè)試。
【具體實(shí)施方式】
[0099] 以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明的技術(shù)方案，但不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0100] 實(shí)施例1
[0101] 化合物2，6-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)環(huán)己酮(4c)的合成：
[0102] 在盛有151111^乙醇的圓底燒瓶中分別加入環(huán)己酮（1〇1111]1〇1，169)和2-溴-3,4,5-三甲 氧基苯甲醛(20mmo 1，2eq)，溫度保持在5 °C。之后，再加入40 %氫氧化鈉乙醇溶液。混合物在 27°C下攪拌反應(yīng)l_24h。沉淀的外觀與顏色變化表明產(chǎn)物的生成。用TLC對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。 當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，加入酸化的冰淬滅反應(yīng)。之后進(jìn)行重結(jié)晶或柱層析過程得到純化的產(chǎn)物，產(chǎn) 率為74%。
[0103] 1^:102-1031^? NMR(500MHz，CDC13)S:7.82(s，2H)，6.89(s，2H)，3.75(s，18H)， 2.32(t，J = 8.0Hz，4H)，1.82(m，2H);13C NMR(500MHz，CDC13)S:185.4，151.2，146.5，144.2， 144.9,135.9,130.5,108.4,98.6,56.5,56.1，55.5,28.5,27.3;HRMS(ESI)m/z:613.32[M+ H]+,Microanalysis calculated for C26H2sBr2〇7(612.30),C: 51.00% ,H:4.61 % .Found C:51.22% ,H:4.59% .
[0104] 實(shí)施例2
[0105] 化合物2，6-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮(4f)的合成：
[0106] 起始原料為4-甲基環(huán)己酮（lOmmol，leq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛(20mmol， 2eq)，其它同實(shí)施例1，產(chǎn)率為69%。
[0107] ΜριΙΟδ-ΙΟθΓ;1!! NMR(500MHz，CDC13)S:7.84(s，2H)，6.87(s，2H)，3.79(s，18H)， 2.02(d，J = 8.5Hz，4H)，1.72(m，H) ;1.16(d，J = 8.5Hz，3H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 185.6,150.8,146.9,146.4,145.9,134.8,130.6,107·5,99·8,56·8,56·5,56.0,31.5， 29.3,22.5；HRMS(ESI)m/z:627.65[M+H] +,Microanalysis calculated for C27H3〇Br2〇7 (626.33),C:51.78% ,H:4.83% .Found C:51.92% ,H:4.99% .
[0108] 實(shí)施例3
[0109] 化合物3,5_二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮(4〇)的合成： [0110] 起始原料為1-甲基哌啶-4-酮（lOmmol，leq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛 (20mmol，2eq)，其它同實(shí)施例1，產(chǎn)率為55%。
[0111] ΜριΗΟ-Η?Γ;1!! NMR(500MHz，CDC13)S:7.81 (s，2H)，6.84(s，2H)，3.81(s，18H)， 2.72(s，4H)，2·16(s，3H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S:184.9，150.6，147.5，145.2，144.9， 135.3,131.8,106.2,99.5,56.7,56.1,55.9,41.5,16.5；HRMS(ESI)m/z:628.32[M+H] +, Microanalysis calculated for C26H29Br2N〇7(627.32) ,C: 49.78% ,H:4.66% ,N: 2.23% .Found C:49.91% ,H:4.86% ,N:2.12% .
[0112] 實(shí)施例4
[0113] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(5f)的合成：
[0114] 在盛有15mL乙醇的圓底燒瓶中分別加入4-甲基-四氫萘酮（lOmmol，leq)和2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛（lOmmo 1，1 eq)，溫度保持在5°C。之后，再加入40%氫氧化鈉乙醇溶 液?；旌衔镌?7°C下攪拌反應(yīng)1 -24h。沉淀的外觀與顏色變化表明產(chǎn)物的生成。用TLC對(duì)該反 應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，加入酸化的冰淬滅反應(yīng)。之后進(jìn)行重結(jié)晶或柱層析過程得到純 化的產(chǎn)物，產(chǎn)率為69 %。
[0115] ΜρΑΟ-ΘΙΓ;1!! NMR(500MHz，CDC13)S: 7.69(s，H)，7.27(d，J = 7.5Hz，H)，7.19((1, J = 7.5Hz，H)，7.07(t，J = 7.5Hz，H)，6.91(t，J = 7.0Hz，H)，6.47(s，H)，3.56(s，9H)，2.19(d， J = 8.5Hz，2H)，1.79(m，H) ;1 · 19(d，J = 8.5Hz，3H); 13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 184.5， 150.7,149.1,147.1,146.8,145.2,137.3,134.5,134.0,130.2,127.3,125.5,124.8， 106.9,98.7,56.9,56.1,55.8,30.4,29.7,21.8；HRMS(ESI)m/z:418.32[M+H] +, Microanalysis calculated for C2iH2iBr〇4(417.29),C: 60.44% ,H: 5.07% .Found C: 60.52% ,H:5.15% .
[0116] 實(shí)施例5
[0117] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(5i)的合成：
[0118] 起始原料為6-羥基-四氫萘酮（10mmol，leq)和2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛 (10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為72%。
[0119] 1^:94-951^? NMR(500MHz，CDC13)S:7.68(s，H)，7.15((1,J = 7.5Hz，H)，7.02(t，J = 7.0Hz，H)，6.90(d，J = 7.5Hz，H)，6.42(s，H)，5.81(s，H)，3.52(s，9H)，2.52(t，J = 8.0Hz， 2H)，2.13(t，J = 8.0Hz，2H);13C NMR(500MHz，CDC13)S: 184.9,159.6,149.2,147.2,146.1， 140·2，137·8，134·4，134·0，130·5，126·2，122·4，120·2，105·5，96·1，56·8，56·0，55·8， 31.2,27.8；HRMS(ESI)m/z:420.46[M+H] +,Microanalysis calculated for C2〇HigBr〇5 (419.27),C:57.29% ,H:4.57% .Found C:57.52% ,H:4.65% .
[0120] 實(shí)施例6
[0121] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(5o)的合成：
[0122] 起始原料為7-甲氧基-四氫萘酮（lOmmol，leq)和2-溴-3，4,5-三甲氧基苯甲醛 (10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為76%。
[0123] 1^:92-931^? NMR(500MHz，CDCl3)S:7.80(s，H)，7.21(d，J = 8.0Hz，H)，7.02(s， H) ,6.85(d,J = 8.0Hz,H) ,6.55(s,H) ,3.59(s,3H) ,3.50(s,9H) ,2.50(t ,J = 8.0Hz,2H), 2.18(t，J = 8.0Hz，2H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 185.3,159.9,148.9,147.4,146.3, 141.0. 137.2.134.5.134.2.130.5.126.5.123.0.119.1.102.7.99.4.56.8.56.2.56.0, 55.8,30.6,25.9；HRMS(ESI)m/z:456.62[M+Na] + ,Microanalysis calculated for C2iH2iBr05(433.29),C:58.21% ,H:4.89% .Found C:58.51% ,H:4.91% .
[0124] 實(shí)施例7
[0125] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-7，8-二甲氧基-四氫萘酮(5u)的合成：
[0126] 起始原料為7,8_二甲氧基-四氫萘酮（10mm〇l，leq)和2-溴_3,4,5_三甲氧基苯甲 醛(10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為72%。
[0127] 1^:98-991^? NMR(500MHz，CDC13)S:7.89(s，H)，7.12(s，H)，6.75(s，H)，6.25(s， H)，3.58(s，6H)，3.64(s，9H)，2.54(t，J = 8.0Hz，2H)，2· 18(t，J = 8.5Hz，2H) ;13C 匪R (500MHz，CDCl3)S:186.5,152.7,148.3,147.2,146.0,140.6,135.9,134.9,134.4,131.2， 125.2.122.6.119.6.102.2.93.2.56.1.55.9.55.5.55.3.55.0. 29.4.21.2；HRMS(ESI)m/z: 464.72[M+H] +,Microanalysis calculated for C22H23Br〇6(463.32),C:57.03% ,H: 5.00%.Found C: 57.25% ,H: 5.15% .
[0128] 實(shí)施例8
[0129] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6，9-二甲氧基-四氫萘酮(5x)的合成： [0130] 起始原料為6,9_二甲氧基-四氫萘酮（10mm〇l，leq)和2-溴_3,4,5_三甲氧基苯甲 醛(10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為69%。
[0131] 1^:98-991^? NMR(500MHz，CDC13)S:7.85(s，H)，7.05((1, J = 7.5Hz，H)，6.82(d， J = 7.5Hz,H),6.24(s,H),3.72(s,15H),2.52(t ,J = 8.0Hz,2H),2.10(t ,J = 8.0Hz,2H)；13C 匪R(500MHz，CDC13)S:186.2,151.9,148.5,147.4,146.0,140.4,136.2,134.6,134.3, 131.0. 125.4.123.1.119.5.102.5.94.0.56.2.55.9.55.4.55.2.55.0.29.8.21.6；HRMS (ESI)m/z:464.36[M+H] +,Microanalysis calculated for C22H23Br〇6(463.32),C: 57.03% ,H:5.00% .Found C:57.24% ,H:5.12% .
[0132] 實(shí)施例9
[0133] 化合物2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)- 8-硝基-四氫萘酮(5af)的合成：
[0134] 起始原料為8-硝基-四氫萘酮（10mm〇l，leq)和2-氯-3,4_二甲氧基苯甲醛 (10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為62%。
[0135] 1^:94-951^? NMR(500MHz，αχη3)δ:7.96(s，H)，7.64((1,J = 8Hz，H)，7.32(d，J = 8Hz，H)，7.12(d，J = 7.5Hz，H)，6.92(d，J = 7.5Hz，H)，6.52(s，H)，3.89(s，6H)，2.82(t，J = 8 · 0Hz，2H)，2 · 24(t，J = 8 · 0Hz，2H); 13C 匪R(500MHz，CDC13)δ: 190 · 2，154 · 5，149 · 5，147 · 1， 146.6,138.5,132.1,130.5,129.3,127.5,125.2,124.6,120.8,100.6，94·4,56·8,56·6， 27.3,19.4；HRMS(ESI)m/z:374.80[M+H] +,Microanalysis calculated for CigHieCINOs (373.79),C:61.05% ,H:4.31% ,N:3.75% .Found C:61.46% ,H:4.49% ,N:3.54% .
[0136] 實(shí)施例10
[0137] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(5ag)的合成：
[0138] 起始原料為8-硝基-四氫萘酮（10mm〇l，leq)和2-溴_3,4,5_三甲氧基苯甲醛 (10mmol，leq)，其它同實(shí)施例4,產(chǎn)率為54%。
[0139] 1^:98-991^? NMR(500MHz，αχη3)δ:7.92(s，H)，7.66((1,J = 8Hz，H)，7.14(s，H)， 6.89(d,J = 7.5Hz,H),6.58(s,H),3.81(s,9H) ,2.88(t,J = 8.0Hz,2H) ,2.19(t,J = 8.0Hz, 2H);13C 匪R(500MHz，CDC13)S:191.0,154.2,148.6,147.4,146.2,137.2,132.6,130.1， 128.8,127.1,125.3,124.6,121.2,99.4,95.5,56.9,56.6,55.8,25.4,20.2；HRMS(ESI)m/ z:449.50[M+H] +,Microanalysis calculated for C2〇HisBrN〇6(448.26),C:53.59%,H: 4.05%，N:3.12% .Found C:53.64%，H:4.22%，N:3.06% ·
[0140] 實(shí)施例11
[0141] 化合物2，6-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-環(huán)己酮-肟(7c)的合成：
[0142] 起始原料為2,6_二（2-溴_3,4,5_三甲氧基亞芐基)環(huán)己酮(4c)(lmm〇l)和鹽酸羥 胺(2mmol)在10mL乙醇中反應(yīng)6-8小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物過濾，用二氯甲烷和水 萃取，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾后減壓濃縮，用TLC檢測(cè)化合物純度，產(chǎn)物通過乙酸乙酯 重結(jié)晶得到固體粉末，柱色譜乙酸乙酯:正己烷=70:30純化產(chǎn)物，產(chǎn)率為54%。
[0143] 1^:105-1061^4^^(50010^,0)(:13)3:8.39(8,10,7.14(8,211),6.21(8,211), 3.75(s，18H)，2.10(d，J = 8.5Hz，4H)，1.81(m，2H);13C NMR(500MHz，CDC13)S:164.5，148.6， 146·5，145·4，142·2，134·5，130·1，105·2，98·8，56·9，56·5，56·0，29·2，28·1;HRMS(ESI)m/ z : 628.35[M+H] +,Microanalysis calculated for 〇26Η29ΒΓ2ΝΟγ(627.32) ,C:49.78% ,H: 4.66% ,N:2.23% .Found C:49.92% ,H:4.72% ,N:2.19% .
[0144] 實(shí)施例12
[0145] 化合物2，6-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-環(huán)己酮-肟(7f)的合成：
[0146] 起始原料為2，6_雙-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基）-4-甲基-環(huán)己酮（4f) (lmmol)和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為49%。
[0147] 1^:108-1091^4^^(50010^,0)(:13)3:8.42(8,10,7.12(8,211),6.27(8,211), 3.72(s,18H),2.12(d,J = 8.5Hz,4H),1.75(m,H)；1.24(d,J = 8.5Hz,3H)；13C NMR(500MHz, αχη3)δ:162.2,148.8,146.4,145.4,141.6,134.6,130.7,107.4,98.2,56.4,56.2,56.0, 30.2,28.4,22.2；HRMS(ESI)m/z:642.37[M+H] +,Microanalysis calculated for C27H3iBr2N〇7(641.35) ,C: 50.56% ,H:4.87% ,N: 2.18% .Found C: 50.92% ,H:4.92% ,N: 2.10% .
[0148] 實(shí)施例13
[0149] 化合物3,5-雙-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-肟(7〇)的合 成：
[0150] 起始原料為3,5-雙-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基）-1-甲基-哌啶-4-酮（4〇) (lmmol)和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為42%。
[0151] 1^:132-1331^4^^(50010^,0)(:13)3:8.38(8,10,7.14(8,211),6.29(8,211), 3.75(s，18H)，2.61(s，4H)，2·14(s，3H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S:164.1，150.2，147.3， 145.5,142.2,135.5,131.6,105.9,99.1,56.7,56.3,56.1,42.0,16.2；HRMS(ESI)m/z: 643.14[Μ+Η] +,Microanalysis calculated for C26H3〇Br2N2〇7(642.33),C: 48.62% ,Η: 4.71% ,Ν:4.36% .Found C:48.85% ,H:4.79% ,N:4.25% .
[0152] 實(shí)施例14
[0153] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮-肟(8f)的合成：
[0154] 起始原料為2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮(5〇(1111111〇1)和 鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為50%。
[0155] ΜρΗΗ-ΙΙδΓ;1!! NMR(500MHz，CDCl3)S:8.29(s，H)，7.42(s，H)，6.85(t，J = 7Hz， Η) ,6.79(t ,J = 7Hz,H) ,6.44(d ,J = 7.5Hz ,Η) ,6.35(d ,J = 7.5Hz ,H), 6.28(s ,H), 3.71 (s, 9H)，2.51(d，J = 7Hz，2H)，2.0(m，H) ;1.25(d，J = 8.5Hz，3H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 167.2,151.9,148.6,146.5,144.5,139.5,135.7,134.1,132.5,131.2,125.5,122.2， 118.5,99.8,92.5,56.8,56.2,55.5,29.6，24.5,22.5;HRMS(ESI)m/z:433.31[M+H]+， Microanalysis calculated for C2iH22BrN〇4(432.31),C: 58.34% ,H: 5.13% ,N: 3.24% .Found C:58.55% ,H:5.29% ,N:3.12% .
[0156] 實(shí)施例15
[0157] 化合物2-(2-溴-3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮-肟(8i)的合成：
[0158] 起始原料為2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮(5i) (lmmol)和 鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為57%。
[0159] NMR(500MHz，CDCl3)S:8.32(s，H)，7.46(s，H)，6.82(t，J = 7Hz， H),6.70(d ,J = 7.5Hz,H),6.38(d ,J = 7.5Hz,H),6.22(s,H) ,4.09(s,H) ,3.75(s,9H) ,2.57 (t，J = 7Hz，2H) ,1.98(t，J = 7.5Hz,2H);13C NMR(500MHz，CDC13)S: 167.5,152.2,148.4, 146.1,143.9,139.7,134.9,133.8,132.5,131.1,124.9,121.6,118.7,99.2,92.7,56.9， 56.1,55.8,29.2,24.1；HRMS(ESI)m/z:435.29[M+H]+,Microanalysis calculated for C2〇H2〇BrN05(434.28) ,C:55.31% ,H:4.64% ,N:3.23% .Found C: 55.52 % ,H: 4.68 % ,N: 3.20% .
[0160] 實(shí)施例16
[0161] 化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮-肟(8〇)的合成：
[0162] 起始原料為2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮(5〇) (lmmol) 和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為55%。
[0163] ΜριΙΠ-ΙΙβΓ;1!! NMR(500MHz，CDC13)S: 8.28(s，H)，7.42(s，H)，6.81((1, J = 7Hz， H)，6.76(d，J = 7.5Hz，H)，6.42(s，H)，6.25(s，H)，3.78(s，12H)，2.55(t，J = 7Hz，2H)，1.99 (t，J = 7.5Hz，2H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 168.2,152.8,148.1,146.5,142.1,139.6， 134.2,133.9,132.4,130.2,124.6,120.8,118.2,99.1,92.5,57.5,56.8,56.2,55.7,29.5， 25.1；HRMS(ESI)m/z:449.35[M+H]+,Microanalysis calculated for C2iH22BrN〇5 (448.31),C:56.26% ,H:4.95% ,N:3.12% .Found C:56.29% ,H:4.99% ,N:3.09% .
[0164] 實(shí)施例17
[0165] 化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-7,8-二甲氧基-四氫萘酮-肟(8u)的合 成：
[0166] 起始原料為2-(2-溴-3，4,5-三甲氧基-亞芐基）-7,8-二甲氧基-四氫萘酮（5u) (lmmol)和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為59%。
[0167] ΜρΗΙΙ-Ι^Γ;1!! NMR(500MHz，CDC13)S:8.29(s，H)，7.45(s，H)，6.75(s，H)，6.42 (s，H)，6.25(s，H)，3.78(s，15H)，2.52(t，J = 7Hz，2H)，1.97(t，J = 7.5Hz，2H) ;13C 匪R (500MHz，CDCl3)S :168.9,152.4,147.6,146.2,141.9,139.5,134.3,132.4,131.9,130.0， 124.2,120.9,118.7,98.8,92.4,57.5,56.9,56.2,55.7,55.2,29.4,25.8；HRMS(ESI)m/z: 479.35[M+H] + ,Microanalysis calculated for C22H24BrN06(478.33) ,C: 55.24% ,H: 5.06% ,N:2.93% .Found C:55.29% ,H:5.10% ,N:2.88% .
[0168] 實(shí)施例18
[0169] 化合物2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮-肟(8x)的合 成：
[0170] 起始原料為2-(2-溴-3，4,5-三甲氧基-亞芐基）-6,9-二甲氧基-四氫萘酮（5x) (lmmol)和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為52% 〇
[0171] = 7.2Hz,H) ,6.38(d,J = 7.4Hz,H),6.29(s,H),3.68(s,15H),2.51(t,J = 6.8Hz,2H),1.99(t, J = 7 · 5Hz，2H); 13C NMR(500MHz，αχη3)δ: 166 · 5，151 · 3，148 · 1，146 · 2，145 · 0，139 · 2，136 · 7， 134.2,133.9,131.5,124.8,123.5,117.2,100.1,94.6,56.7,56.4,56.2,55.9,55.5,29.6, 21.5；HRMS(ESI)m/z:479.45[M+H]+,Microanalysis calculated for C22H24BrN〇6 (478.33),C:55.24% ,H:5.06% ,N:2.93% .Found C:55.29% ,H:5.18% ,N:2.91% .
[0172] 實(shí)施例19
[0173] 化合物2-(2-氯-3,4_二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟(8af)的合成：
[0174] 起始原料為2-(2-氯-3，4_二甲氧基-亞芐基)-8_硝基-四氫萘酮(5af)(lmmol)和 鹽酸羥胺(2_〇1)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為57 %。
[0175] = 8.4Hz,H),7.04(d ,J = 7.4Hz,H) ,6.87(d ,J = 7.2Hz ,Η) ,6.65(d ,J = 7.5Hz ,Η) ,6.50(s ,Η), 3.74(s，6H)，2.75(t，J = 8.2Hz，2H) ,2.14(t，J = 8.2Hz，2H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 164.5,152.3,149.2,147.8,145.2,138.6,132.9,130.1,128.7,127.1,125.2,124.1， 121.3,99.9,93.7,57.1,56.8,28.8,19.l；HRMS(ESI)m/z:389.80[M+H]+,Microanalysis calculated for C19H17CIN2O5(388.80), C: 58.69% ,H: 4.41 % ,N: 7.21 % .Found C: 58.72% ,H:4.49% ,N:7.25% .
[0176] 實(shí)施例20
[0177] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟(Sag)的合成：
[0178] 起始原料為2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮(5ag)(lmmol) 和鹽酸羥胺(2mmol)，其它同實(shí)施例11，產(chǎn)率為54%。
[0179] 1^:98-991^? NMR(500MHz，CDC13)S:8.45(s，H)，7.32(s，H)，7.22((1,J = 8.2Hz， H)，7.10(s，H)，6.75(d，J = 8.2Hz，H)，6.48(s，H)，3.72(s，9H)，2.81(t，J = 8.0Hz，2H) ,2.09 (t，J = 8.0Hz，2H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 167.9,154.6,148.4,146.5,145.1,137.6， 131.9,130.0,128.5,126.9,125.1,124.7,120.8,98.8,95.2,56.8,56.5,56.0,25.2,19.7; HRMS(ESI)m/z :449.50[M+H] +,Microanalysis calculated for C2〇HigBrN2〇6(463.28) ,C: 51.85% ,H:4.13% ,N:6.05% .Found C:51.59% ,H:4.29% ,N:6.14% .
[0180] 實(shí)施例21
[0181] 化合物3，5-雙-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-環(huán)己酮-氧-(2-二乙基 氨基-乙基)-肟（l〇f)的合成：
[0182] 在干燥的圓底燒瓶中加干燥的丙酮10mL，烘干的碳酸鉀5_〇1，環(huán)狀烷基胺的鹽酸 鹽（1.2mmol)，2,6_雙-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亞芐基）-4-甲基-環(huán)己酮-肟（7f) (1. Ommol)，在無水條件下回流8小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，試驗(yàn)結(jié)束后，丙酮洗滌，過濾，用堿性氧 化鋁柱純化產(chǎn)物，產(chǎn)率62 %。
[0183] 1^:106-1071^? NMR(500MHz，CDC13)S:7.12(s，2H)，6.87(s，2H)，4.51(m，2H)， 3.81(s，18H)，2.60(m，4H)，2.51(m，2H)，2.14(d，J = 8.5Hz，4H)，1.76(m，H) ;1.70(t，J = 7 · OHz，6H); 1 · 25(d，J = 8 · 5Hz，3H); 13C 匪R(500MHz，CDCI3)δ: 164 · 5，152 · 5，147 · 5，145 · 1， 140.8,135.9,132.4,104.1,98.9,72.1,56.9,56.2,55.8,52.1,48.2,42.5,30.9,17.5， 14.9;HRMS(ESI)m/z:741.52[M+H]+，Microanalysis calculated for C32H44Br2N2〇7 (740.52),C:53.52% ,H:5.99% ,N:3.78% .Found C:53.54% ,H:6.12% ,N:3.62% .
[0184] 實(shí)施例22
[0185] 化合物3，5-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-氧-(2-二乙 基氨基-乙基)-肟(10〇)的合成：
[0186] 起始原料為3，5_雙-(2-溴_3,4，5_三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-肟(7〇) (lmmol)和環(huán)狀烷基胺的鹽酸鹽（1.2mmol)，其它同實(shí)施例21，產(chǎn)率為50%。
[0187] 3.78(s，18H)，2.62(s，4H)，2.55(m，2H)，2.42(m，4H)，2.19(s，3H)，1.75(t，J=7.0Hz，6H); 13C 匪R(500MHz，CDC13)S:164.7，151.3，147.8，145.5，141.4，135.9，132.0，104.7,99.6， 72.2.56.8.56.6.56.2.52.0. 48.4.42.1.17.7.14.4；HRMS(ESI)m/z:742.55[M+H]+, Microanalysis calculated for C32H43Br2N3〇7(741.51) ,C:51.83% ,H:5.85% ,N:5.67% .Found C:51.89% ,H:5.92% ,N:5.52% .
[0188] 實(shí)施例23
[0189] 化合物2-( 2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6， 9-二甲氧基-四氫萘酮-氧-(2-二乙 基氨基-乙基)-肟(llx)的合成：
[0190] 起始原料為2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮-肟(8x) (lmmol)和環(huán)狀烷基胺的鹽酸鹽（1.2mmol)，其它同實(shí)施例21，產(chǎn)率為49%。
[0191] Mp: 12卜 匪R(500MHz，αχη3)δ:7· 25(s，H)，7.02((1, J = 8.0Hz，H)，6.91 (s,H) ,6.65(d ,J = 8.0Hz,H) ,4.50(m, 2H), 3.68(s , 15H), 2.87( t ,J = 8.0Hz , 2H), 2.55(m, 2H)，2.40(m，4H)，2.08(t，J = 8.0Hz，2H);1.70(t，J = 7.0Hz，6H);13C NMR(500MHz，CDC13)S: 170.2.153.5.148.7.146.1.145.2.135.6.131.0. 129.5.127.2.126.2.125.0.124.1， 118.4.98.2.95.1.72.5.56.8.56.2.56.0. 55.5.55.2.52.4.48.8.25.1.19.9.14.2；HRMS (ESI )m/z : 578.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C2sH37BrN2〇6(577.51), C: 58.23% ,H:6.46% ,N:4.85% .Found C:58.25% ,H:6.72% ,N:4.75% .
[0192] 實(shí)施例24
[0193] 化合物2-(2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-氧-( 2-二乙基氨基_ 乙基)_肟(llaf)的合成：
[0194] 起始原料為2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮_肟(8&〇(1111111 〇1) 和環(huán)狀烷基胺的鹽酸鹽(1.2_〇1)，其它同實(shí)施例21，產(chǎn)率為47%。
[0195] 1^:117-1181^4^^(50010^,0)(:13)3:7.29(8,10,6.99((1,1 = 8.01^,10,6.89 (d,J = 8.0Hz,H) ,6.72(d,J = 8.0Hz,H) ,6.58(d,J = 8.0Hz,H) ,6.40(s,H) ,4.55(m,2H), 3.68(s,6H) ,3.10(t,J = 8.4Hz,2H) ,2.52(m,2H) ,2.43(m,4H) ,2.12(t,J = 8.2,2H) ,1.75 (t，J = 7.0Hz，6H) ;13C 匪R(500MHz，CDC13)S: 169.5,154.5,148.0,146.9,145.1,136.8, 132.0. 129.2.128.5.125.5.124.9.124.1.118.9.98.9.95.2.72.5.56.9.56.1.52.0.48.2， 25.5,20.6,15.1；HRMS(ESI)m/z:488.98[M+H]+,Microanalysis calculated for C25H3〇C1N3〇5(487.98),C:61.53% ,H:6.20% ,N:8.61% .Found C: 61.55% ,H: 6.25% ,N: 8.55% .
[0196] 實(shí)施例25
[0197] 化合物2-(2-溴-3，4, 5-三甲氧基-亞芐基）-8-硝基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨 基-乙基)-肟(llag)的合成：
[0198] 起始原料為2-(2-溴-3，4,5-三甲氧基-亞芐基）-8_硝基-四氫萘酮-肟（8ag) (lmmol)和環(huán)狀烷基胺的鹽酸鹽（1.2mmol)，其它同實(shí)施例21，產(chǎn)率為42%。
[0199] Mp: 119-1201^? 匪R(500MHz，αχη3)δ:7· 24(s，H)，7.05((1, J = 8.0Hz，H)，6.90 (s，H)，6.68(d，J = 8.0Hz，H)，6.42(s，H)，4.59(m，2H)，3.64(s，9H)，3.12(t，J = 8.4Hz，2H)， 2.58(m，2H)，2.41(m，4H)，2· 10(t，J = 8.2,2H) ,1.72(t，J = 7.0Hz，6H) ;13C 匪R(500MHz， CDC13)δ :169.9,153.5,148.2,146.8,145.9,136.2,131.3,129.9,128.4,126.5,125.2, 124.0,119.1,98.5,94.0,72.4,56.9,56.4,56.0,52.1,48.1,25.7,20.2,14.9；HRMS(ESI) m/z :563.44[M+H] + ,Microanalysis calculated for C26H32BrN3〇6(562.45) ,0:55.52% ,H: 5.73% ,N:7.47% .Found C:55.59% ,H:5.92% ,N:7.62% .
[0200] 對(duì)如下人體癌細(xì)胞的抗惡性細(xì)胞增生的活性:前列腺癌細(xì)胞(PC-3)、結(jié)腸癌細(xì)胞 (HT-29)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、肺癌細(xì)胞(H-460)、上皮癌細(xì)胞(A-549)、胰腺癌細(xì)胞(PaCa-2)和胰腺癌細(xì)胞株(Panc-1)進(jìn)行了碘化物(PI)的熒光測(cè)定。所得數(shù)據(jù)見表1所示。
[0201] 表1
[0202]
[0203]
[0204]
[0205] 普遍地，測(cè)試的化合物對(duì)不同癌細(xì)胞表現(xiàn)出相似的抗惡性細(xì)胞增殖活性，它們對(duì) 各種癌細(xì)胞抑制活性平均方差小于8%。環(huán)己酮衍生物中三個(gè)最活躍的化合物(4c，4f，4o) 顯示出潛在的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力?；衔?f、4o顯示出對(duì)所用癌細(xì)胞系最大的抗癌活 性，IC 5Q在1.1±0.2和1.9±0.8μΜ之間。另外，化合物4c也顯示出對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系的強(qiáng)的抑 制活性，IC 5〇達(dá)2.0 ± 1.5μΜ。這些化合物對(duì)七種癌細(xì)胞系有相似的抑制效果。
[0206] 5f、5i、5o、5u、5x、5af、5ag這7種四氫萘酮的衍生物也顯示出潛在的抑制癌細(xì)胞系 生長(zhǎng)的作用。5ag顯示出對(duì)胰腺癌細(xì)胞株最佳的抗癌潛能，IC5Q為1.2 ±0.9μΜ。僅次于5ag，5〇 的抗癌活性IC5〇為1.4±0.5μΜ。衍生物5丨、5&廠5匕511、51也顯示出引人注目的抗癌效果。之 后，我們通過3個(gè)4(c，f，〇)最具活性的環(huán)己酮的衍生物與7個(gè)5(f，i，o，u，x，af，ag)最具活性 的四氫萘酮的衍生物合成了 10個(gè)新的肟類似物。新合成的10個(gè)肟類似物通過7種癌細(xì)胞株 進(jìn)行抗惡性細(xì)胞增生的測(cè)試，所有的化合物顯示出對(duì)7種癌細(xì)胞系的抗癌活性的IC5Q為0.02 ±0.08以]?與2.9±0.24]\1之間。
[0207]最具活性的肟類似物被選作合成肟醚的類似物，并且合成的類似物也進(jìn)行了抗癌 活性的測(cè)試。然而，得到的肟醚類似物抗癌活性較差。
[0208]選擇其中抗癌潛能最佳的10個(gè)化合物進(jìn)行對(duì)微管蛋白聚合酶的作用效果測(cè)試，實(shí) 驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。大多數(shù)化合物表現(xiàn)出對(duì)微管蛋白聚合酶的作用效果，化合物7f，8f顯示 出很強(qiáng)的抑制微管蛋白聚合酶組裝的性能，根據(jù)碘化物熒光分析結(jié)果，僅有兩個(gè)化合物 (7〇，10〇)沒有顯示出抑制微管蛋白聚合酶組裝的性能，說明細(xì)胞毒性和抑制微管蛋白聚合 酶是不同的過程。與化療藥物多烯紫杉醇相比，我們合成的化合物沒有顯示出穩(wěn)定微管蛋 白聚合酶的行為。
[0209] 對(duì)這十種化合物進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體抑制活性、BRAFV6(X^m制活性、多藥耐藥逆 轉(zhuǎn)活性的相關(guān)測(cè)試。所得數(shù)據(jù)見表2所示。
[0210] 表2
[0211]
[0212] 從表2可知，這十種化合物具有很強(qiáng)的表皮生長(zhǎng)因子受體的抑制活性，半數(shù)抑制濃 度在0.07 ±0.03與8.4±0.2μΜ之間。根據(jù)測(cè)試結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)化合物7〇和10〇是最有效的， 表皮生長(zhǎng)因子受體的IC5Q在0.07±0.03μΜ與0.1±0.05μΜ之間，它們的表皮生長(zhǎng)因子受體抑 制活性均類似于陽性對(duì)照厄洛替尼（Ι(^ = 0.05±0.02μΜ)。該實(shí)驗(yàn)表明α，β不飽和羰基化合 物、肟類似物和肟醚類似物是強(qiáng)效表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，并有可能被用作抗腫瘤藥物。
[0213] 體外分析測(cè)定了這1〇種最具抗癌活性的合成化合物對(duì)BRAF_%抑制活性。根據(jù) 測(cè)試結(jié)果，所用測(cè)試的化合物顯示出半數(shù)抑制濃度在0.9±0.4與6.3±0.4μΜ之間?；讦粒?不飽和羰基化合物合成的肟類似物顯示出很強(qiáng)的BRAFV6_的抑制活性。有趣的是，8af，8ag 顯示出幾乎相同的BRAFV_的抑制活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)具有抑制癌細(xì)胞增值的潛能。這些發(fā)現(xiàn)表 明，這類化合物是潛在的抗癌試劑且能有效地抑制BRAF酶。
[0214] 通過羅丹明積累測(cè)試，研究合成的化合物(在非毒性濃度)對(duì)癌細(xì)胞多藥耐藥蓄積 的影響。通過臺(tái)盼藍(lán)實(shí)驗(yàn)研究這些化合物的毒性作用。四氫萘酮結(jié)構(gòu)的8(f，i，o，u，x，af， ag)的肟類似物活性最佳，7f，7o，10o幾乎是無效的。沒有化合物對(duì)人mdrl基因轉(zhuǎn)染的小鼠 淋巴瘤細(xì)胞無效。傳統(tǒng)化療劑與反轉(zhuǎn)修飾的組合可用于治療多藥耐藥癌細(xì)胞。因此，具有既 可作為強(qiáng)效抗癌藥物，又可作為多藥耐藥逆轉(zhuǎn)試劑的雙重特性的化合物在未來的癌癥治療 中應(yīng)用前景廣闊。
[0215] 本發(fā)明合成的一系列α，β_不飽和羰基化合物、肟、肟醚及其衍生物用人癌細(xì)胞系 體外評(píng)估其抗增殖活性，并確定這些化合物可以作為BRAF V6_、表皮生長(zhǎng)因子受體以及微孔 蛋白聚合酶的抑制劑。這些化合物中大部分也表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的活性。在所有實(shí)驗(yàn)中 化合物8af和Sag被發(fā)現(xiàn)是非常有活性的。因此，本發(fā)明所提出的α，β_不飽和羰基化合物、 肟、肟醚及其衍生物具有抗癌和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的雙重作用效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. α，β-不飽和化合物，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式：在上述結(jié)構(gòu)式中，Ri代表以下基團(tuán)： 亞甲基、仲氨基、R2代表以下基團(tuán)： 氧原子、N-OHiR ' 3是氫原子或甲氧基;R ' 4是氫原子或甲氧基;R ' 6代表氯原子或溴原子。2. α，β-不飽和化合物，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式：在上述結(jié)構(gòu)式中，Ri代表亞甲基或HC-CH3; 尺2、1?4、1?5、1?'3、1?'4分別是氫原子或甲氧基;1?3代表氫原子、氯原子、甲氧基、氟原子、溴原 子、硝基;R ' 6代表氯原子或溴原子； R6代表以下基閉： 氧原子、N-OHi3. α，β-不飽和化合物，其特征在于為 2,6_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、 2,6_二(2-溴_3,4,5_三甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、 2,6_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮、 2,6_二(2-溴_3,4,5_三甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酮、 2，6_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮、 2,6_二(2-溴_3,4,5_三甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酮、 3，5_二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 3，5-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮、 3，5_二(2-氯-3，4_二甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮、 3，5_二(2-溴-3，4,5_三甲氧基亞芐基)-1-甲基哌啶-4-酮、 1-芐基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 1-芐基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 1- 芐基-3，5-二(2-溴-3，4，5-三甲氧基亞芐基)哌啶-4-酮、 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮、 3，5_二(2-溴-3，4,5_三甲氧基亞芐基）四氫吡喃-4-酮、 2- (2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮、 2-(2-氯-3，4_二甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮、 2-(2-溴-3，4_二甲氧基-亞芐基)-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3，4_二甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮、 2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-氯-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-6-甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-7,8_二甲氧基-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-7，8-二甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-7,8_二甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3，4_二甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮、 2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-溴-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮、 2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-氟-四氫萘酮、 2-(2-氯-3-甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮、 2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮、 2，6-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-環(huán)己酮-肟、 2，6-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-環(huán)己酮-肟、 3，5-雙-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-肟、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-4-甲基-四氫萘酮-肟、 2- (2-溴-3，4，5-三甲氧基-亞芐基)-6-羥基-四氫萘酮-肟、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-7-甲氧基-四氫萘酮-肟、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-7,8_二甲氧基-四氫萘酮-肟、 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮-肟、 2- (2-氯-3，4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟、 2-(2-溴-3，4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-肟、 3,5_雙-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-環(huán)己酮-氧-(2-二乙基氨基-乙基)-肟、 3，5_雙-(2-溴_3,4，5_三甲氧基-亞芐基)-1-甲基-哌啶-4-酮-氧-(2-二乙基氨基-乙 基)_月虧、 2-(2-溴-3，4,5-三甲氧基-亞芐基)-6,9_二甲氧基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨基-乙 基)_月虧、 2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨基-乙基)-肟或 2-(2-溴_3,4,5_三甲氧基-亞芐基)-8-硝基-四氫萘酮-氧-(2-二乙基氨基-乙基)-肟。4. 權(quán)利要求1或2或3所述α，β-不飽和化合物作為預(yù)防、治療腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。5. 權(quán)利要求1或2或3所述α，β_不飽和化合物作為預(yù)防、治療耐藥性腫瘤疾病藥物的應(yīng) 用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK106008324SQ201610390429
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月3日
【發(fā)明人】秦華利, 冷靜, 王曉燕, 郝建宏
【申請(qǐng)人】武漢理工大學(xué)