一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，具體來(lái)說(shuō)就是3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑[3,4?d]嘧啶?4?胺與(s)?1?叔丁氧羰基?3?羥基哌啶、三苯基膦、DIAD通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)、脫Boc過(guò)程得到中間體混合樣，用溶劑結(jié)晶得到中間體粗品，再將粗品用混合溶劑法重結(jié)晶得到純度大于97％的依魯替尼中間體的過(guò)程。本發(fā)明采用“一鍋法”得到依魯替尼中間體，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，收率高，同時(shí)還提供了一種高效的精制方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)就是3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧 啶-4-胺與（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、三苯基膦、DIAD通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)、脫Boc過(guò)程 得到依魯替尼中間體及其重結(jié)晶得過(guò)程。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼是pharmacyclics公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 的藥物，商品名為Imbruvi ca，于2013年10月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。具體結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 原研專(zhuān)利US7514444公開(kāi)了一種依魯替尼的合成方法，具體合成路線如下：
[0005] U ，
<
[0006] 專(zhuān)利CN104557945A公開(kāi)了另外一種依魯替尼的合成方法，具體合成路線如下：
[0007]
[0008] 上述兩種合成依魯替尼的方法都經(jīng)歷了中間體B，其中原研專(zhuān)利US7514444中采用 的是柱層析的方法純化中間體，純化過(guò)程耗時(shí)且不適合大規(guī)模生產(chǎn)；專(zhuān)利CN104557945A并 未涉及到明確的中間體純化方法，而且在反應(yīng)過(guò)程中需要自制格氏試劑，同時(shí)還需要價(jià)格 昂貴的鈀、鎳類(lèi)的催化劑，反應(yīng)過(guò)程難以控制且成本高。所以，開(kāi)發(fā)一種高效易操作的中間 體B的純化方法有很好的市場(chǎng)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N新的依魯替尼中間體的合成與純 化工藝，本申請(qǐng)采用"一鍋法"制備中間體B的粗品，可以避免純化前一步中間體，可以省工 時(shí)，降成本。另外，采用混合溶劑法重結(jié)晶，實(shí)驗(yàn)過(guò)程簡(jiǎn)單、高效，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，適合大 規(guī)模生產(chǎn)。
[0010] -種依魯替尼中間體的合成與純化丁藝，擊碟加下，
[0011]
[0012] -種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，具體步驟如下：
[0013] (1)依魯替尼中間體粗品的制備
[0014] 將三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入(s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將DIAD逐滴滴加到反應(yīng)液體系 中，保持〇°C下反應(yīng)20小時(shí)，濃縮料液至粘稠狀，加入的0.5M鹽酸二氧六環(huán)溶液，在20°C下反 應(yīng)4小時(shí)，濃縮，加入水和乙酸乙酯，分層，水相中加入溶劑，再用堿液調(diào)成堿性，養(yǎng)晶30min， 過(guò)濾得粗品；
[0015] 所述的三苯基膦與THF的質(zhì)量體積比為lg/10ml;
[0016] 所述的三苯基膦與鹽酸二氧六環(huán)溶液的質(zhì)量體積比為lg/30~50ml;
[0017] 所述的三苯基膦與水或乙酸乙酯的質(zhì)量體積比均為lg/lOml;
[0018] 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物質(zhì)的量之比為1:1:1:1;
[0019] (2)依魯替尼中間體精品的制備
[0020] 將步驟（1)所得粗品懸溶于混合溶劑中，加熱回流至溶清，自然冷于20°C下攪拌12 小時(shí)，過(guò)濾得到精品。
[0021]由于粗品中的雜質(zhì)主要是原料殘留，混合溶劑通過(guò)對(duì)原料很好的溶解性來(lái)達(dá)到純 化的目的。
[0022]步驟(1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種，且三苯基膦與溶劑的 質(zhì)量體積比為lg/o. 5~2.0ml。
[0023] 步驟(1)中所述的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且濃度為10 %~25 %。
[0024]步驟(2)中所述的混合溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的兩種，且 中間體粗品與混合溶劑的質(zhì)量體積比為lg/5.0~15ml。
[0025] 關(guān)于本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)，可以通過(guò)下述方面闡述：
[0026] (1) "一鍋法"制備中間體B的粗品，可以避免純化前一步中間體，可以省工時(shí)，降成 本。原研專(zhuān)利把中間體B之前的中間體通過(guò)柱層析的方法分離出來(lái)，本發(fā)明直接用"一鍋法" 得到中間體B粗品，不僅省了很多分離工作，還能夠大規(guī)模生產(chǎn)。
[0027] (2)采用混合溶劑法重結(jié)晶，實(shí)驗(yàn)過(guò)程簡(jiǎn)單、高效，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，適合大規(guī)模 生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】：
[0028] 實(shí)施例一：
[0029] 將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應(yīng)液體系中，保持0°C下反應(yīng)20小時(shí)。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環(huán)溶液，在20°C下反應(yīng)4小時(shí)，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 20ml甲醇，再用10 %的氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH= 10-11，養(yǎng)晶30min，過(guò)濾得粗品8.85g，收率 60% 〇
[0030] 將8.0g粗品懸溶80ml混合溶劑中（甲醇：乙酸乙酯=1: 3 )，加熱回流至溶清，自然 冷于20 °C下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾得到中間體精品5.65，收率63.8 %。
[0031] 實(shí)施例二：
[0032] 將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應(yīng)液體系中，保持0°C下反應(yīng)20小時(shí)。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環(huán)溶液，在20°C下反應(yīng)4小時(shí)，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 l〇ml乙醇，再用20 %的氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH = 10-11，養(yǎng)晶30min，過(guò)濾得粗品9.13g，收率 61.9%〇
[0033] 將8. Og粗品懸溶64ml混合溶劑中（甲醇：乙腈=1: 2)，加熱回流至溶清，自然冷于 20 °C下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾得到中間體精品6.11，收率76.3 %。
[0034] 實(shí)施例三：
[0035]將 10.0g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應(yīng)液體系中，保持0°C下反應(yīng)20小時(shí)。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環(huán)溶液，在20°C下反應(yīng)4小時(shí)，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 15ml丙酮，再用15 %的氫氧化鉀水溶液調(diào)至pH = 10-11，養(yǎng)晶30min，過(guò)濾得粗品8.66g，收率 58.7%〇
[0036] 將8. Og粗品懸溶56ml混合溶劑中（甲醇：乙醇=1:1 )，加熱回流至溶清，自然冷于 20 °C下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾得到中間體精品5.94，收率74.3 %。
[0037] 實(shí)施例四：
[0038]將l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羥基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反應(yīng)液體系中，保持0°C下反應(yīng)20小時(shí)。然后濃縮料液至粘稠狀，加入380ml 0.5M鹽酸二 氧六環(huán)溶液，在20°C下反應(yīng)4小時(shí)，濃縮，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相中加入 20ml異丙醇，再用20 %的氫氧化鉀水溶液調(diào)至pH = 10-11，養(yǎng)晶30mi η，過(guò)濾得粗品8.12g，收 率 55.0%。
[0039] 將8. Og粗品懸溶40ml混合溶劑中（乙腈：乙酸乙酯=3:1 )，加熱回流至溶清，自然 冷于20 °C下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾得到中間體精品6.02，收率75.2 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，具體步驟如下： (1) 依魯替尼中間體粗品的制備 將三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，攪拌20分鐘后將DIAD逐滴滴加到反應(yīng)液體系中， 保持〇 °C下反應(yīng)20小時(shí)，濃縮料液至粘稠狀，加入的0.5M鹽酸二氧六環(huán)溶液，在20 °C下反應(yīng)4 小時(shí)，濃縮，加入水和乙酸乙酯，分層，水相中加入溶劑，再用堿液調(diào)成堿性，養(yǎng)晶30min，過(guò) 濾得粗品； 所述的三苯基膦與THF的質(zhì)量體積比為lg/10ml; 所述的三苯基膦與鹽酸二氧六環(huán)溶液的質(zhì)量體積比為lg/30~50ml; 所述的三苯基膦與水或乙酸乙酯的質(zhì)量體積比均為lg/l〇ml; 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶、3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物質(zhì)的量之比為1:1:1:1; (2) 依魯替尼中間體精品的制備 將步驟（1)所得粗品懸溶于混合溶劑中，加熱回流至溶清，自然冷于20°C下攪拌12小 時(shí)，過(guò)濾得到精品。2. 如權(quán)利要求1中所述的依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟（1)中 所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種，且三苯基膦與溶劑的質(zhì)量體積比為lg/ 0 · 5~2·0ml〇3. 如權(quán)利要求1中所述的一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟 (1) 中所述的堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且濃度為10%~25%。4. 如權(quán)利要求1中所述的一種依魯替尼中間體的合成與純化工藝，其特征在于，步驟 (2) 中所述的混合溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的兩種，且中間體粗品與 混合溶劑的質(zhì)量體積比為lg/5.0~15ml。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK106083860SQ201610460713
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月23日
【發(fā)明人】陳偉, 陳強(qiáng), 公文濤, 李建國(guó), 王玲
【申請(qǐng)人】艾美科?。ㄖ袊?guó)）生物醫(yī)藥有限公司