專利名稱：一組金剛烷胺類衍生物及其合成方法和作為神經(jīng)元損傷保護(hù)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金剛烷胺類化合物的N-烴基單取代、N-烴基雙取代和N-?；苌锏慕Y(jié)構(gòu)、合成方法以及在神經(jīng)損傷保護(hù)作用方面的應(yīng)用，它對今后研究和開發(fā)所說化合物在神經(jīng)退化性疾病方面的防治作用奠定了基礎(chǔ)。
背景技術(shù)：
研究證明，70％的腦細(xì)胞是以谷氨酸為神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行快速信號傳導(dǎo)的。受谷氨酸激活的神經(jīng)突觸受體為N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)谷氨酸受體。NMDA受體的過度興奮導(dǎo)致神經(jīng)突觸內(nèi)Ca2+濃度過高，信號傳導(dǎo)背景噪音增加，以致學(xué)習(xí)或記憶發(fā)生時(shí)的信息變化不明顯或難以識別，表現(xiàn)為癡呆(McBrain CJ et al，Physiol.Rev 74723-760，1994)。老年癡呆、HUNTINGTON病、萎縮性脊髓炎和AIDS性癡呆等慢性腦神經(jīng)性疾病都與腦細(xì)胞谷氨酸的分泌長時(shí)間濃度過高使得NMDA受體長時(shí)間過度興奮有關(guān)。此外，在腦缺血、缺氧時(shí)，谷氨酸的分泌也急劇增加，NMDA受體的急劇過度興奮，是腦手術(shù)后腦細(xì)胞丟失和導(dǎo)致多種腦疾病的主要原因。
金剛烷胺類化合物是NMDA受體的小分子、可逆性拮抗劑，能有效抑制NMDA受體的過度興奮，具有保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)使其不受損傷的作用(Rogawski MAet al，Amino Acids.19133-149，2000)。其中，鹽酸3，5-二甲基金剛烷胺(M1) 在臨床上被用于治療帕金森氏病、老年癡呆、AIDS癡呆、術(shù)后腦恢復(fù)等多種疾病(李艷萍等，中國臨床藥理學(xué)雜志19461-463，2003)。與此同時(shí)，還具有外周神經(jīng)毒解毒作用，如視網(wǎng)膜神經(jīng)元保護(hù)及耐低氧作用等。
文獻(xiàn)對含有金剛烷基的數(shù)十個(gè)系列化合物進(jìn)行的NMDA受體拮抗作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示單氨基化合物如金剛烷胺(Ad)、3，5-二甲基金剛烷胺雖顯示了能夠阻斷NMDA受體的作用，但是當(dāng)劑量增加到最低有效劑量的2-8倍時(shí)急性毒性就明顯增強(qiáng)，而雙氨基化合物則在有效性和安全性方面均優(yōu)于單氨基化合物。由此，本發(fā)明以金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺為先導(dǎo)物，進(jìn)行N-取代衍生物的合成，以篩選神經(jīng)保護(hù)活性更強(qiáng)的化合物。另一方面，基于神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)理，要求所用化合物應(yīng)能通過血腦屏障，并在腦中保持一定的濃度，即具有一定的脂溶性。本發(fā)明合成了金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺的酰胺衍生物，以期達(dá)到提高腦部靶向性的目的。
即本發(fā)明的目的是通過對金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺的胺基部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，以期提供活性更高或具有更好腦部神經(jīng)組織選擇性、降低對周邊神經(jīng)的副作用的新型神經(jīng)原損傷保護(hù)劑。本發(fā)明合成了金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺的胺基被不同的烴基或?；〈难苌?，研究了所合成化合物在體外對谷氨酸引起的神經(jīng)毒性的抑制作用。本發(fā)明所涉及的化合物及其神經(jīng)損傷保護(hù)作用的研究，迄今尚未見到相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行了N-烴基單取代、N-烴基雙取代和N-?；苌锖铣杉吧窠?jīng)損傷保護(hù)作用的研究。體外活性研究結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對谷氨酸引起的神經(jīng)損傷均表現(xiàn)出抑制活性的功效，為今后研究與開發(fā)所說化合物在神經(jīng)退化性疾病方面的防治作用奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明的首要方面是提供了式(I)的化合物
其中，R1＝CH3或H；R2＝CH3、H或R1；R3＝H或含3-8個(gè)碳原子的連狀或環(huán)狀羥基取代烴基；R4＝H、烴基取代羰氧?；⒑?-8個(gè)碳原子的連狀或環(huán)狀羥基取代烴基或樟腦酰基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物，具體用下式代表， Ad1R1＝R2＝R3＝H；R4＝CO2CH3Ad2R1＝R2＝R3＝H；R4＝CO2CH(CH3)2Ad3R1＝R2＝R3＝H；R4＝(-)-camphanylM1-1R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CO2CH3M1-2R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CO2CH(CH3)2M1-3R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝(-)-camphanylM1-4R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CH2CHOHCH3M1-5R1＝R2＝CH3；R3＝R4＝CH2CH2OH其中的化合物用代號Ad1Ad2Ad3M1-1M1-2M1-3M1-4M1-5表示，其中的英文camphanyl代表莰基。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的制備方法。本發(fā)明化合物的制備可以采用以下方法以式(II)為起始原料(金剛烷胺R1＝R2＝H；3，5-二甲基金剛烷胺R1＝R2＝CH3)，在非質(zhì)子性溶媒中，于堿性試劑(如三乙胺、吡啶等)存在下，與烷基取代環(huán)氧乙烷或烷氧羰基氯或樟腦酰氯等縮合反應(yīng)，得到式(I)所示的N-取代衍生物。起始原料金剛烷胺從ACROS公司購買得到，3，5-二甲基金剛烷胺參考專利US P 3,391,142方法合成得到。試劑烷基取代環(huán)氧乙烷和烷氧羰基氯從南京天尊化學(xué)服務(wù)中心購買得到，樟腦酰氯從ACROS公司購買得到。合成路線如下
本發(fā)明化合物的合成路線本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備保護(hù)神經(jīng)元損傷藥物的應(yīng)用。
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常生理情況下通過受體介導(dǎo)對突觸興奮性的傳導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用。在病理狀態(tài)下或出現(xiàn)應(yīng)激性損傷時(shí)，谷氨酸過度釋放會(huì)造成神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)傳遞功能減弱甚至喪失。因而，在檢測所說化合物的神經(jīng)元保護(hù)活性時(shí)，本發(fā)明使用了谷氨酸損傷模型，通過測定MTT代謝率和LDH漏出率來反映所合成化合物對谷氨酸損傷的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤株SY5Y生長的影響，從細(xì)胞水平評價(jià)化合物對谷氨酸損傷神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，并通過量效曲線比較化合物的作用強(qiáng)弱和效能。
本發(fā)明的還提供藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物可以含有治療有效量的本發(fā)明式(I)化合物，必要時(shí)可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物，可以是任何適合服用的劑型，本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％-95％的活性成分。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備因谷氨酸過度釋放引起的神經(jīng)元損傷保護(hù)藥物。
發(fā)明效果體外細(xì)胞模型試驗(yàn)結(jié)果表明，所有試驗(yàn)化合物均可在某個(gè)或某些濃度條件下使損傷的神經(jīng)細(xì)胞SY5Y的生長恢復(fù)到正常水平，且效果均優(yōu)于先導(dǎo)化合物金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺。其中，M1-3和Ad3在5μM濃度下即可使MTT代謝率恢復(fù)到正常水平，并且能在較大的濃度范圍內(nèi)維持穩(wěn)定水平，這一作用特點(diǎn)符合藥物篩選的安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明選擇了對照藥M1和樣品M1-3進(jìn)行了谷氨酸損傷神經(jīng)細(xì)胞LDH漏出率影響試驗(yàn)。結(jié)果表明，M1和M1-3對由谷氨酸損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞LDH漏出有明顯抑制作用。Western-blotting測定神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)蛋白p-CREB的表達(dá)結(jié)果，谷氨酸可使神經(jīng)細(xì)胞中p-CREB蛋白含量明顯降低，而化合物M1-3和M1可明顯抑制由谷氨酸引起的p-CREB表達(dá)量的降低。從蛋白代謝角度再次驗(yàn)證了本發(fā)明化合物對神經(jīng)損傷的保護(hù)活性。


圖1 為3，5-二甲基金剛烷胺及其N-取代衍生物對神經(jīng)細(xì)胞MTT代謝率的影響關(guān)系曲線其中，M1為3，5-二甲基金剛烷胺；M1-1至M1-4為其N-取代衍生物。
圖2 為金剛烷胺及其N-取代衍生物對神經(jīng)細(xì)胞MTT代謝率的影響關(guān)系曲線其中，Ad為金剛烷胺；Ad1至Ad3為其N-取代衍生物。
圖3 為M1和M1-3對神經(jīng)細(xì)胞LDH漏出率影響試驗(yàn)結(jié)果其中，Glu為谷氨酸(500μM)組；Glu+M1-3為谷氨酸(500μM)+M1-3(30Mμ)組；Glu+M1為谷氨酸(500μM)+M1(20μM)。
圖4 為神經(jīng)細(xì)胞p-CREB表達(dá)Western-blotting電泳結(jié)果圖其中，Glu為谷氨酸(500μM)組；Control為空白對照組；Glu+M1-3為谷氨酸(500μM)+M1-3(30Mμ)組；Glu+M1為谷氨酸(500μM)+M1(20μM)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1. 1-甲氧?；?3，5-二甲基金剛烷胺(M1-1)的合成將三乙胺(0.24ml，1.7mmol)加入M1(300mg，1.67mmol)的THF溶液中，攪拌10分鐘后，冰水浴及N2保護(hù)下，向混合液中滴加入甲氧酰氯(1.67mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾反應(yīng)液，THF沖洗不溶物，合并濾液，加入硅膠2克，攪拌40分鐘，蒸去溶劑后轉(zhuǎn)移到硅膠柱上，洗脫劑(haxane∶EA＝25∶1)沖洗，濃縮洗脫液后得到酰胺0.37g，收率為93％。結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下
M1-11HNMR(ppm，CDCl3)0.82(s，6H，2CH3)，1.07(s，2H，4-CH2)，1.2-1.5(m，J＝12，4H，7，9-2CH2)，1.5-1.6(s，4H，2，6-2CH2)，1.75(d，J＝2.4，2H，10-CH2)，2.08-2.10(m，1H，8-CH)，3.6(s，3H，-OCH3)，4.58(s，-NH).
FAB-MS[2M++1]475.3，[M++1]238.2，mp38-40℃。
實(shí)施例2.N-甲氧酰基金剛烷胺(Ad1)的合成用與實(shí)施例1類似方法，合成得到N-甲氧?；饎偼榘?Ad1)，收率為89％。
結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下Ad11HNMR(ppm，CDCl3)1.66(m，6H，3CH2)，1.9(m，6H，3CH2)，2.09(m，3H)，3.6(s，3H，OCH3).
FAB-MS[M++1]210.1，mp90℃(晶型改變)、112℃(熔化).
實(shí)施例3.N-異丙氧酰基-3，5-二甲基金剛烷胺(M1-2)的合成用與實(shí)施例1類似方法，合成得到M1-2，收率79％。結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下M1-21HNMR(ppm，CDCl3)0.82(s，6H，2CH3)，1.07(d，J＝1.8Hz，CH2)，1.2(m，6H，2CH3)，1.1-1.4(m，6H，3CH2)，1.6(m，4H，2CH2)，1.76(s，2H，CH2)，2.08-2.10(m，1H，CH)，4.42(s，-NH)，4.83(m，1H，CH)。
FAB-MS[M++1]266.1。
實(shí)施例4.N-異丙氧酰基金剛烷胺(Ad2)的合成與實(shí)施例1類似方法，合成得到N-甲氧酰基金剛烷胺(Ad2)，收率為89％。結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下Ad21HNMR(ppm，CDCl3)1.2(m，6H，2CH3)，1.6-1.7(m，6H)，1.9(m，6H，3CH2)，2.09(s，3H)，4.83(m，1H)。
FAB-MS[M++1]238.2，mp95~115℃(分解)。
實(shí)施例5.N-樟腦?；?3，5-二甲基金剛烷胺(M1-3)的合成冰水浴冷卻條件下，向含有三乙胺(1.7mmol)及M1(1.3mmol)的6ml THF溶液中加樟腦酰氯(1.36mmol)的THF加畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮，硅膠柱分離.得到M1-30.4g.
M1-31HNMR(ppm，CDCl3)0.82(s，6H，3CH2)，0.9(s，3H，CH3)，1.1(d，6H，2CH3)，1.18(d，2H，CH2)，1.2-1.4(m，4H，2CH2)，1.63(m，6H)，1.8-2.0(m，4H)，2.5(m，1H)。
FAB-MS[M++1]360.3，mp118-120℃。
實(shí)施例6.N-樟腦?；饎偼榘?Ad3)用與實(shí)施例5類似方法，合成得到N-樟腦?；饎偼榘?Ad3)，收率為90％。
結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下Ad31HNMR(ppm，CDCl3)0.9(s，3H，CH3)，1.1(d，6H，2CH3)，1.64(m，8H)，1.85(m，2H)，2.0(s，6H)，2.1(s，3H)。
FAB-MS[M++1]332.2，mp145℃(分解)。
實(shí)施例7.N-(2-羥基-1-丙基)氨基-3，5-二甲基-金剛烷(M1-4)的合成向M1(350mg，1.95mmol)的THF溶液中加入1，2-環(huán)氧丙烷(230mg，4.0mmol)攪拌均勻后，室溫密閉攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)，每隔4小時(shí)加入環(huán)氧丙烷(0.11g，1.95mmol)至原料消失。減壓蒸干反應(yīng)液，殘余物加入氯仿溶解，依次用氫氧化鈉、水、硫酸鈉水溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后硅膠柱分離純化得到無色油狀產(chǎn)物0.31g。收率67％。結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下1H-NMR(CDCL3，ppm)0.8(s，6H，2CH3)，1-1.5(m，16H)，2.3(dd，1H)，2.7(dd，1H)，2.1(s，-NH)，2.4(s，-OH)3.6(m，1H)。
FAB-MS238(M++1)。
實(shí)施例8.N-二(2-羥基乙基)氨基-3，5-二甲基-金剛烷(M1-5)的合成方法同實(shí)施例7，加入過量反應(yīng)試劑為環(huán)氧乙烷，最終得到雙取代產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)鑒別數(shù)據(jù)如下1H-NMR(DMSO，ppm)0.8(s，6H，2CH3)，1.04(s，2H，CH2)，1.2(m，8H，4CH2)，1.4(d，2H)，2.05(m，1H，CH)，2.58(m，4H，N(CH2)2)，3.26(m，4H，2CH2OH)，4.38(s，OH)。
FAB-MS268(M++1)。
實(shí)施例9.神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸損傷保護(hù)活性試驗(yàn)材料人神經(jīng)母細(xì)胞瘤株SY5Y由瑞典卡羅琳斯卡研究所提供。谷氨酸(L-glutamic acid)Sigma產(chǎn)品，20H0797；MTTSigma產(chǎn)品；乳酸脫氫酶(LDH)測定試劑盒北京化工廠產(chǎn)品，編號020623；NT-3抗體、NF抗體、辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗由北京中山化學(xué)試劑公司生產(chǎn)；丙烯酰胺、DAB均為Sigma產(chǎn)品；Tris為Promager產(chǎn)品；蛋白測定試劑(1×1 Bio-Rad protein Assay，1-800-424-6723)為Bio-Rad產(chǎn)品。
細(xì)胞培養(yǎng)條件MEM(Gibco BRL，41 500-067)培養(yǎng)基中加入體積分?jǐn)?shù)為10％的胎牛血清(Hyclone，SH 30 070 03)15mmol·L-1HEPES(DNN company)，青霉素1×105IU·L-1、鏈霉素1×105IU·L-1，0.05CO2，37℃，每周換液2次，傳代1次。
儀器北京六一儀器廠DYY-型28A穩(wěn)壓穩(wěn)流電泳儀和DYY-型轉(zhuǎn)移電泳儀。
方法(1)MTT代謝率測定 將SY5Y細(xì)胞以密度為每毫升1×103個(gè)細(xì)胞接種于96孔板(Costar產(chǎn)品)，3d后分為對照組、谷氨酸組(500μmol·L-1)和化合物分別為5μmol·L-1、10μmol·L-1、20μmol·L-1、30μmol·L-1、40μmol·L-1、50μmol·L-1、60μmol·L-1加谷氨酸500μmol·L-1組，每組8孔。接種后4每孔加MTT(5g·l-1)20μl，37℃孵育4H，吸出培養(yǎng)液，每孔加200μl DMSO，振搖10min，用酶標(biāo)儀(Diagnostic Pasteur LP400)測定550nm處光密度值(OD)。
細(xì)胞計(jì)數(shù) 將SY5Y細(xì)胞以密度為每毫升1×103個(gè)細(xì)胞接種于是24孔板，3d后分為對照組500谷氨酸組和不同濃度化合物加谷氨酸組，每組8孔。接種后d4、d5、d6對各組進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。
(2)乳酸脫氫酶(LDH)漏出率測定將SY5Y細(xì)胞以密度為每毫升1×103個(gè)細(xì)胞接種于24孔板，3d后分為對照組、谷氨酸組和化合物加谷氨酸組，每組8孔，接種后4d留取各組細(xì)胞培養(yǎng)液，LDH測定試劑盒所示方法(比色法)，測定450nm處光密度值。
SDS聚丙烯酰胺凝膠轉(zhuǎn)移電泳(Western Blot)提取并檢測蛋白含量 冰浴中提取對照組，谷氨酸組，加樣谷氨酸組SY5Y細(xì)胞蛋白。應(yīng)用蛋白測定試劑檢測蛋白含量，以控制投料量。積層膠5％，分離膠12％，一抗為NT-3和NF，二抗由辣根過氧化物酶標(biāo)記，顯色劑為DAB。灌膠，聚集，加入電泳液；上樣；跑膠；轉(zhuǎn)膜；洗膜；封閉；加一抗；洗膜；加二抗；洗膜；曝光；顯影；定影；記錄marker各條帶位置。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS軟件做T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。
測定結(jié)果(1)MTT代謝率測定結(jié)果MTT為噻唑藍(lán)，被培養(yǎng)的細(xì)胞攝取后，通過線粒體代謝生成甲贊(formazan)，故線粒體活力越旺盛，甲贊生成越多，光密度值也越高，通過測定MTT代謝率，可反映細(xì)胞生存情況。所測樣品中，衍生物均比相對先導(dǎo)藥物的保護(hù)作用強(qiáng)，且都能使細(xì)胞MTT代謝率恢復(fù)到正常水平甚至在一定濃度下表現(xiàn)出較正常水平還要好的作用。各化合物量效關(guān)系比較于圖1和圖2，各化合物的OD峰值及相應(yīng)濃度數(shù)量比較于表1。
表1、各化合物OD峰值及相應(yīng)濃度數(shù)量比較
sample M1M1-1M1-2M1-3M1-4Ad Ad1Ad2Ad3controlvalue 1 111 11 1 1 1ODbase0.92 0.91 0.87 0.930.96 0.92 0.92 0.95 0.96valuepeak0.97 0.99 1.03 1.121.03 1.03 1.229 1.279 1.086valuepeak20 50 30 5 40 10 45 45 5con.μM由圖1、圖2和表1可以看出，所有試驗(yàn)化合物均可在某個(gè)或某些濃度條件下使神經(jīng)細(xì)胞SY5Y的生長恢復(fù)到正常水平，且效果均優(yōu)于對照藥美金剛胺和金剛烷胺。其中，M1-3和Ad3在5μM濃度下即可使MTT代謝率恢復(fù)到正常水平，并且能在較大的濃度范圍內(nèi)維持穩(wěn)定水平，這一作用特點(diǎn)符合藥物篩選的安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
(2)LDH漏出率測定結(jié)果試驗(yàn)化合物對LDH漏出率的影響測定結(jié)果如表2和圖3所示。
表2、M1和M1-3對LDH漏出率的影響比較對照組 Glu Glu+M1Glu+M1-3n22 21 24 24317.1818± 403.4762± 161.0000±164.5417±LDH132.30219 206.55644#↑ 65.62608*↓ 52.28515**↓與對照組相比#P＜0.027，*P＜0，**P＜0結(jié)果顯示谷氨酸損傷組(Glu組)的LDH漏出率為403.4762±206.55644U，明顯高于對照組(317.1818±132.30219U)，P＜0.027；加樣組Glu+M1(161.0000±65.62608U)和Glu+M1-3(164.5417±52.28515U)的LDH漏出率值明顯低于谷氨酸組(P＜0)甚至對照組。
(3)對p-CREB蛋白的影響p-CREB蛋白為神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)蛋白，Western-blotting結(jié)果顯示(圖4)，谷氨酸組細(xì)胞中p-CREB蛋白含量較Control對照組明顯降低，加藥組(M1-3及M1)較谷氨酸組顯著升高，接近正常值。即化合物M1-3和M1可明顯抑制由谷氨酸引起的p-CREB表達(dá)量的減少。從蛋白代謝角度再次證明本發(fā)明化合物對神經(jīng)損傷的保護(hù)活性。
谷氨酸損傷的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用試驗(yàn)結(jié)論證明，本發(fā)明化合物均較對照藥金剛烷胺和3，5-二甲基金剛烷胺的作用明顯增強(qiáng)，但考慮到前面述及的可逆性作用的需要，綜合有效性和安全性兩方面，本發(fā)明認(rèn)為，M1-3和Ad3可能最具研究開發(fā)價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一組金剛烷胺類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示 其中，R1＝CH3或H；R2＝CH3、H或R1；R3＝H或含3～8個(gè)碳原子的鏈狀或環(huán)狀羥基取代烴基；R4＝H、烴基取代羰氧?；⒑?～8個(gè)碳原子的鏈狀或環(huán)狀羥基取代烴基或樟腦?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，它是指以下化合物 Ad1R1＝R2＝R3＝H；R4＝CO2CH3Ad2R1＝R2＝R3＝H；R4＝CO2CH(CH3)2Ad3R1＝R2＝R3＝H；R4＝(-)-camphanylM1-1R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CO2CH3M1-2R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CO2CH(CH3)2M1-3R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝(-)-camphanylM1-4R1＝R2＝CH3；R3＝H；R4＝CH2CHOHCH3M1-5R1＝R2＝CH3；R3＝R4＝CH2CH2OH
3.一種制備如權(quán)利要求1所述衍生物的方法，其特征是以式(II)為起始原料其中R1＝R2＝H；或R1＝R2＝CH3，在非質(zhì)子性溶媒中，于堿性試劑存在下，與烷基取代環(huán)氧乙烷或烷氧羰基氯或樟腦酰氯等縮合反應(yīng)，得到式(I)所示的N-取代衍生物。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中非質(zhì)子性溶媒是指四氫呋喃。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中堿性試劑是指三乙胺或吡啶。
6.一種以權(quán)利要求1所述衍生物為有效成分的藥物組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，必要時(shí)可以加入藥學(xué)上可接受的一種或多種載體。
8.權(quán)利要求6所述的組合物，是指適合藥用的任何制劑形式。
9.權(quán)利要求1所述金剛烷胺類衍生物在制備保護(hù)神經(jīng)元損傷藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組金剛烷胺類衍生物及其合成方法和作為神經(jīng)元損傷保護(hù)劑的應(yīng)用，所述金剛烷胺類衍生物是金剛烷胺類化合物的N－烴基單取代、N－烴基雙取代和N－?；苌锏慕Y(jié)構(gòu)、合成方法以及在神經(jīng)損傷保護(hù)作用方面的應(yīng)用，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，所有試驗(yàn)化合物均可在某個(gè)或某些濃度條件下使損傷的神經(jīng)細(xì)胞SY5Y的生長恢復(fù)到正常水平，且效果均優(yōu)于先導(dǎo)化合物金剛烷胺和3，5－二甲基金剛烷胺。
文檔編號A61P25/00GK1634859SQ20041008680
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者李卓榮, 李艷萍, 劉宗英 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所