專(zhuān)利名稱(chēng)：N－哌啶－1－(2,4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有機(jī)酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到的一種N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)酸鹽化合物、其制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)式I化合物，國(guó)際通用名rimonabant是首個(gè)大麻酯(CB1)受體阻斷劑(EP656354)，它通過(guò)阻斷內(nèi)源性大麻素類(lèi)樣物質(zhì)，阻斷中樞食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的核心，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物有效成分。同時(shí)不僅能定量調(diào)節(jié)熱量的消耗，而且可以降低對(duì)脂肪性食物的食欲，是比以往減肥藥更安全的減肥藥。結(jié)構(gòu)式I化合物在減肥的同時(shí)還可以控制膽固醇以及其他心臟病因素方面有較好的改善作用。
研究表明，結(jié)構(gòu)式I化合物的戒煙效果與市場(chǎng)上的主流藥物相同。但與市場(chǎng)上的戒煙藥戒煙時(shí)使體重增加的情況不同，同時(shí)該化合物還有降低血糖、減肥和解除酒精依賴(lài)性(US6344474)的效果。結(jié)構(gòu)式I化合物是弱堿性化合物，該化合物溶解性差，口服時(shí)其生物利用度較低，目前為了提高該化合物的生物利用度，而制備成藥用鹽的形式，由于無(wú)機(jī)強(qiáng)酸鹽對(duì)人體有一定的刺激作用，有機(jī)弱酸鹽相對(duì)于該化合物的弱堿性質(zhì)是很難成鹽，因而尋找合適的有機(jī)酸鹽是一個(gè)亟待解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)式I化合物的不足，提供了一種生物利用度高，且對(duì)人體有無(wú)刺激作用的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽，它具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)(II) 式中A為有機(jī)酸，所述的有機(jī)酸為苯磺酸或苦杏仁酸。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時(shí)使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶1～50ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶10ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，所述溶劑為丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、異丙醇、丁酮或乙醇。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，所述溶劑為丙酮。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機(jī)酸的摩爾比為0.9～2.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機(jī)酸的摩爾比為1.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的藥物組合物，所述的藥物組合物的劑型可以使下列劑型中的一種素片、包衣片、分散片、膠囊、緩釋片或口服液。
由于苯磺酸和苦杏仁酸屬于有機(jī)酸中的中強(qiáng)酸，酸性適中，適合與結(jié)構(gòu)式I化合物成鹽，成鹽后化合物性質(zhì)穩(wěn)定，溶解度增加，我們經(jīng)過(guò)許多酸性化合物篩選，得到了無(wú)論從藥物方面(對(duì)人體的刺激性、藥品的穩(wěn)定性)，還是從化合物的特性方面來(lái)考慮，用該兩種酸與結(jié)構(gòu)式I化合物成鹽都是比較理想的。
同時(shí)，苦杏仁酸屬于果酸的一種，具有類(lèi)似于抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，臨床顯示，苦杏仁酸對(duì)于大腸桿菌、鏈球菌和厭氧桿菌都具有良好的抗菌效果，早期主要用于泌尿道感染的治療，因此，發(fā)明該結(jié)構(gòu)式I化合物的苦杏仁酸鹽在于尋找一個(gè)具有藥學(xué)協(xié)同作用的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有上述通式II作為該藥物組合物的主要活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用載體。藥用載體是指符合藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的輔料，其主要包括以下一種或一種以上淀粉，蔗糖，乳糖，葡萄糖，微晶纖維素，硅膠，二氧化硅，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯膠，纖維素及其衍生物，聚維酮以及其它適宜的稀釋劑、聯(lián)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑和較味劑來(lái)適合制備化合物I的有機(jī)酸鹽的下列口服制劑任何一種劑型(1)素片；(2)包衣片；(3)分散片；(4)膠囊；(5)緩釋片；(6)口服液。
本發(fā)明的藥物組合物制成劑型單位，每日用藥的每個(gè)劑型單位中含有活性單位為0.1～1000mg，優(yōu)選為3～100mg。
具體實(shí)施例方式
下述的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苯磺酸鹽。將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，緩慢滴加苯磺酸(3.2g，0.02mol)，在室溫條件下攪拌2小時(shí)使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，得產(chǎn)品10g。
熔點(diǎn)218～222℃1H-NMR(CDCl3)7.91(2H，m)，7.38(3H，m)，7.31(5H，m)，7.03(2H，d)，4.35(2H，brs)，3.76(2H，brs)，2.31(3H，s)，2.08(4H，s)，1.83(1H，s)，1.51(1H，s)元素分析結(jié)果

實(shí)施例2N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苦杏仁酸鹽。將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，緩慢加入苦杏仁酸(3.04g，0.02mol)，在室溫條件下攪拌20小時(shí)后，放置冰箱中冷凍使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在室溫條件下減壓干燥，得產(chǎn)品7.2g。
熔點(diǎn)126～132℃1H-NMR(CDCl3)7.48(2H，d)，7.46(1H，m)，7.41～7.24(7H，m)，7.03(2H，d)，5.23(1H，s)，2.94(4H，brs)，2.34(3H，s)，1.66(4H，s)，1.39(2H，s)元素分析結(jié)果

權(quán)利要求
1.N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽，它具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)(II) 式中A為有機(jī)酸，其特征在于所述的有機(jī)酸為苯磺酸或苦杏仁酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于將N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時(shí)使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶1～50ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與所選溶劑量之比為1∶10ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求2～4所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑為丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、異丙醇、丁酮或乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于所述溶劑為丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機(jī)酸的摩爾比為0.9～2.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的制備方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺與有機(jī)酸的摩爾比為1.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有機(jī)鹽的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型可以使下列劑型中的一種素片、包衣片、分散片、膠囊、緩釋片或口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有機(jī)酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。本發(fā)明有機(jī)酸為苯磺酸或苦杏仁酸。將N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺加入到溶劑中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室溫條件下攪拌2小時(shí)使完全析晶，抽濾，冷丙酮洗滌兩次，抽干，在50℃條件下減壓干燥，即得。本發(fā)明提高了生物利用度，且對(duì)人體無(wú)刺激作用。
文檔編號(hào)A61K31/4523GK1986532SQ20061016147
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者查大俊, 高嵩, 宗國(guó)軍, 路鋒 申請(qǐng)人:合肥信風(fēng)科技開(kāi)發(fā)有限公司