專利名稱：新的2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸與有機堿陽離子的鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的式I的2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸與有機堿陽離子的鹽
其中R1和R2獨立地是低級烷基，或如果R1是氫，H-N(R1)(R2)為精氨酸或賴氨酸，或如果R1是甲基，H-N(R1)(R2)是N-甲基葡糖胺；本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法、含上述化合物的藥物組合物和上述化合物作為藥物活性組分的應用。
在上下文中，“低級”基團和化合物理解為，例如，其含至多并包括7個碳原子，優(yōu)選至多并包括4個碳原子(陽離子)。
低級烷基是，例如，C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
EP-0119932公開了2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸和其與藥物可接受的有機或無機陽離子形成的一價鹽。這些化合物具有消炎和止痛藥效的治療用途，適于多種臨床病癥的治療，如風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、腰痛、外傷、脫骱等。這些化合物還具有止痛活性。
然而，在EP-0119932中要求保護的鹽沒有描述或舉例說明。
現(xiàn)在意想不到地發(fā)現(xiàn)，2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸與有機堿如精氨酸、賴氨酸、二乙基胺和N-甲基葡糖胺形成的鹽在水溶液中至少穩(wěn)定25小時和2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸的鉀和鈉鹽在水溶液中不穩(wěn)定性是與時間有關的。
本發(fā)明的鹽可以用本身已知的方法通過2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸與大致等摩爾量的式Ia化合物反應制備
其中R1和R2分別為低級烷基，或如果R1是氫，H-N(R1)(R2)是精氨酸或賴氨酸，或如果R1是甲基，H-N(R1)(R2)是N-甲基葡糖胺，反應在水溶液或在合適的質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞有機溶劑如脂族或環(huán)脂族醚，例如二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷，或低級醇，如甲醇或乙醇中，在0℃至溶劑沸點；優(yōu)選在10℃至30℃進行。鹽以常規(guī)方法回收，比如其在原介質(zhì)中不溶，用過濾法，或如在原介質(zhì)中溶解，通過蒸發(fā)溶劑或通過加入該鹽的非溶劑將鹽沉淀。
本發(fā)明化合物可以以水溶液形式通過非腸道形式或靜脈內(nèi)注射或者以油懸浮液通過肌內(nèi)注射給藥。
本發(fā)明化合物在水溶液中與堿金屬鹽，例如此處和下文中提到的鈉鹽和鉀鹽相比，其穩(wěn)定性有驚人的改進。本發(fā)明化合物具有消炎活性，適于治療以下癥狀，如類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、腰痛、脫骱以及眼炎。這些化合物還具有止痛活性。
本發(fā)明特別涉及式I的鹽，其中R1和R2分別是乙基，或如果R1是氫，H-N(R1)(R2)是L-精氨酸或L-賴氨酸，或如果R1是甲基，H-N(R1)(R2)是N-甲基葡糖胺。
本發(fā)明尤其涉及在下文實施例中提到的式I化合物。
用于腸內(nèi)給藥，如口服以及直腸給藥，和對(a)溫血動物非腸道給藥的含本發(fā)明化合物的本發(fā)明藥物組合物，含有其自身具有的藥物活性組分或與藥物可接受載體。活性組分的口服劑量取決于年齡和個體狀況以及給藥方式。
新藥物組合物含有例如約10％至約80％，優(yōu)選約20％至約60％活性組分。用于腸道和/或非腸道給藥的本發(fā)明藥物組合物是，例如單位劑量形式，如糖衣丸、片劑、膠囊或栓劑以及安瓿。這些組合物可用已知方法制備，例如通過常規(guī)混合、制粒、熬糖膏、溶解或低壓凍干法。例如，用于口服給藥和藥物組合物可通過將活性組份與固體載體混合，也可將形成的混合物任選造粒，和如需要，將混合物制成顆粒，或需要時加入合適的賦形劑，制成片劑或糖衣丸。
合適的載體特別是填充物，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制備物和/或磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合利，例如淀粉糊劑，例如玉米、小麥、稻谷或土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要，分解劑，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸和其鹽，如藻酸鈉。賦形劑特別是流動劑、流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸的芯包覆合適的腸溶包衣，特別使用濃糖溶液，其可以含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者在合適有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者為制備腸溶包衣，由合適的纖維素制備物，如鄰苯二甲酸乙酰基纖維素酯或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯。在片劑或糖衣丸中可以加入著色劑或色素，例如為辯認效用或指示活性成分的不同劑量。
其它口服藥物組合物為含明膠的干充膠囊，以及含明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟封閉膠囊。干充膠囊可含有粒狀活性組分，例如與填充劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉，和/或glidants，如滑石或硬脂酸鎂，和，如需要，穩(wěn)定劑形成的混合物。在軟膠囊中，活性組分優(yōu)選溶解于或懸浮于適當?shù)囊后w，如脂油、石蠟油或液體聚乙二醇中，其中也可加入穩(wěn)定劑。
合適的直腸給藥藥物組合物為，例如，含有活性組分與栓劑基質(zhì)的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)為，例如，天然或合成的三甘油酯、烷烴、聚乙二醇或高級醇。也可使用明膠直腸膠囊，其含有活性組分和基質(zhì)材料。合適的基質(zhì)材料為、例如，液體三甘油酯、聚乙二醇或烷烴。
適于非腸道給藥的組合物特別是活性組分的水溶液，例如可水溶的鹽形式，以及活性組分的懸浮液，如相應的油性注射懸浮液，其中使用了適當?shù)挠H油溶劑或賦形劑，如脂油，例如，芝麻油，或合成脂酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯，或者含粘度增強物質(zhì)的含水懸浮注射液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨醇和/或葡聚糖，和，任選穩(wěn)定劑。
本發(fā)明還涉及式I化合物的使用，優(yōu)選以藥物組合物形式使用。活性組分的劑量取決于溫血動物的種類、年齡和個體狀況，以及給藥方式。在通常情況下，對重約75Kg的病人的日給藥大約劑量估計為約5mg至約1000mg，特別是約10mg至約200mg。藥劑可一次給藥或分成幾次，例如2至4次給藥。因此單位劑量的藥物組合物含有約5mg至約250mg，特別是約20mg至約100mg活性組分。
實施例實施例1在攪拌下向在70.6ml水中的2.46g L-精氨酸溶液中加入5.0g 2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸。用玻璃纖維漏斗過濾。將含水濾液凍干。向白色殘留物加60ml乙醇和0.5ml水。形成的漿液于攪拌下溫熱至50℃。形成的溶液于攪拌下冷卻至5℃。該混合物于5℃放置1小時，將沉淀的結(jié)晶濾出，于40℃0.1mbar下干燥15小時。2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸L-精氨酸鹽的熔點為120-125℃。
實施例2于攪拌下，向在20ml水中的0.29g L-賴氨酸溶液中加入0.70g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸。經(jīng)玻璃纖維漏斗過濾得到的濾液(PH6.0)，凍干，得到殘留物，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸L-賴氨酸鹽，為黃色無定形粉末。
實施例31.42g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸溶解于60ml乙醚中。加入1.0ml二乙基胺，此后溶液于室溫攪拌3分鐘和于30℃和20mbar蒸發(fā)。白色殘留物于5℃在10ml乙醚中攪拌。將沉淀的結(jié)晶濾出并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸二乙基胺鹽，熔點115-128℃，分解。
實施例4向在50ml水中的1.77g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸溶液加入0.98g N-甲基-D-葡糖胺。溶液被凍干。殘留物用乙醇結(jié)晶，得到2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸N-甲基-D-葡糖胺鹽，熔點140-142℃。
實施例5于攪拌下，向在135ml水中的6.0g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸懸浮液中加入在33ml水中的1.76g碳酸氫鉀溶液。形成的懸浮液(pH7.3)攪拌5小時。形成的不透明溶液用玻璃纖維濾器過濾。濾液凍干。殘留物于50℃溶于25ml乙酸乙酯。形成的溶液冷卻到10℃，于攪拌下加入100ml乙醚。通過傾析溶劑混合物將沉淀的樹脂分離。向樹脂中加20mg乙酸乙酯，混合物于10℃攪拌4小時。濾出生成的結(jié)晶并于室溫和0.1mbar下干燥。2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸鉀鹽熔點為122-130℃，分解。
實施例6在3ml水中的0.1g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸L-精氨酸鹽溶液于室溫保存25小時。用1N鹽酸酸化。形成的懸浮液用乙酸乙酯萃取二次(2×20ml)。合并的有機萃取液用MgSO4干燥和于30℃和20mbar下蒸發(fā)。結(jié)晶的殘留物于室溫和0.1mbar下干燥15小時。在Varian VXR 400S質(zhì)譜儀上以Me4Si作內(nèi)標測定質(zhì)子NMR譜。1H NMR(C6D6)δ3.66(s，CH2-a)，4.08(s.CH2-b)
經(jīng)用NMR譜和薄層色譜(TLC)確認的殘留物為純2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸。用硅膠60 F254板(Merek)進行薄層色譜分析。TLC的展開系統(tǒng)為苯-乙酸乙酯-乙酸90∶5∶5，通過噴淋在80ml H2O中溶解0.5g K2Cr2O7并加入20ml濃H2SO4制備的溶液定斑位。實施例7在3ml水中的0.1g 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸鉀鹽溶液于室溫保存25小時。用1N鹽酸酸化。形成的懸浮液用乙酸乙酯萃取二次(2×20ml)。合并的有機萃取液用MgSO4干燥和于30℃和20mbar下蒸發(fā)，殘留物于室溫和0.1mbar干燥15小時。質(zhì)子NMR譜用與實施例6相同的方法測定。1H NMR(C6D6)δ3.66(s，CH2-a)，4.08(s，CH2-b)，3.488(s，CH2-c)，3.22(s，CH2-d)。殘留物是以下混合物；
其中化合物II是2-[(2，6-二氯苯基)氨基]乙酸，而化合物III是1-(2，6-二氯苯基)羥吲哚。根據(jù)NMR數(shù)據(jù)，混合物由95％化合物Ib，3％化合物II和2％化合物III組成。化合物II和III也可以用TLC檢測。
實施例8用與實施例6相同的方法進行樣品制備和NMR分析，但用2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸L-賴氨酸鹽代替其L-精氨酸鹽。NMR譜相當于100％化合物Ib。結(jié)果在表1中給出。
實施例9用與實施例6相同的方法進行樣品制備和NMR分析，但用2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸二乙基胺鹽代替其L-精氨酸鹽。NMR譜相當于100％化合物Ib。結(jié)果在表1中給出。
實施例10用與實施例6相同的方法進行樣品制備和NMR分析，但用2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸N-甲基-D-葡糖胺鹽代替其L-精氨酸鹽。NMR譜相當于100％化合物Ib。結(jié)果在表1中給出。
實施例11用實施例7相同的方法進行樣品制備和NMR分析，但用2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸鈉鹽代替其鉀鹽。NMR譜相當于含95％化合物Ib，3％化合物II和2％化合物III的混合物。結(jié)果在表1中給出。
表1
實施例12片劑，每片含10mg活性組分，可按以下方法制備組成成分(制10000片)活性組分 100.0g乳糖 450.0g馬鈴薯淀粉 350.0g明膠 10.0g滑石 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高分散) 20.0g乙醇 適量將活性組分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，該混合物用明膠乙醇溶液潤濕并通過篩子形成顆粒。干燥后，將剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅混入，混合物擠壓成片、每片重100.0mg并含10.0mg活性組分；如需要每片上可提供切痕以便得到更少劑量。
實施例13含20mg活性組分的硬明膠膠囊可制備如下組成成分(制1000個膠囊)活性組分 20.0g乳糖 240.0g微晶纖維素 30.0g十二烷基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g將十二烷基硫酸鈉通過篩目大小為0.2mm的篩子加至凍干的活性組分中。兩種組分迅速混合。然后先將乳糖經(jīng)篩目大小為0.6mm的篩子加入，將微晶纖維素經(jīng)篩目大小為0.9mm的篩子加入?；旌衔镅杆倩旌?0分鐘。最后經(jīng)篩目大小為0.8mm的篩子加入硬脂酸鎂。混合3分鐘后，向0號硬明膠膠囊中裝入300mg形成的混合物。
實施例14含100mg活性組分的硬明膠膠囊可制備如下組成組分(制1000個膠囊)活性組分100.0g乳糖250.0g微晶纖維素 30.0g十二烷基硫酸鈉2.0g硬脂酸鎂 8.0g將十二烷基硫酸鎂經(jīng)篩目為0.2mm的篩子加到凍干的活性組分中。將兩種組分迅速混合。然后先將乳糖經(jīng)篩目為0.6mm的篩子加入，和然后將微晶纖維素經(jīng)篩目0.9mm的篩子加入。混合物迅速混合10分鐘。最后將硬脂酸鎂經(jīng)篩目為0.8mm的篩子加入。經(jīng)混合3分鐘后，向每個0號硬明膠膠囊中裝入390mg形成的混合物。
實施例15；每片含50mg活性組分的包膜片劑可制備如下組成成分(制1000片薄膜包衣片劑)活性組分 50.0g乳糖100.0g玉米淀粉 70.0g滑石 10.0g硬脂酸鈣 2.0g羥丙基甲基纖維素 2.36g蟲膠 0.64g水適量氯甲烷適量將活性組分、乳糖和40g玉米淀粉混合和用由15g玉米淀粉和水(加熱)制成的糊潤濕并造粒。顆粒經(jīng)干燥，將剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鈣加入并與上述顆粒混合。將混合物擠壓成片(重量240mg)，然后用在二氯甲烷中的羥丙基甲基纖維素和蟲膠包膜；經(jīng)包膜的藥片最后重量283mg。實施例160.2％的活性組分注射液或輸注液制備如下組成成分(制1000個安瓿)活性組分5.0g氯化鈉 22.5g磷酸鹽緩沖液PH＝7.4 300.0g軟化水2500.0ml將活性組分和氯化鈉溶1000ml水中并經(jīng)微量過濾器過濾。加入緩沖液并用水調(diào)到2500ml。為制成單位劑量型，按每份1.0ml或2.5ml注入玻璃安瓿中，每支含有2.0mg或5.0mg活性組分。
實施例17含1％活性組分的軟膏(油/水乳劑)，具有如下組成活性組分1.0gCatyl醇 3.0g甘油6.0g羥苯甲酸甲酯0.18g羥苯甲酸丙酯0.005gArlacel 60 0.6g吐溫60 4.4g硬脂酸 9.0g棕櫚酸異丙酯2.0g石蠟油，粘滯的 10.0g軟化水， 100.0g實施例18含1％活性組分的凝膠，具有如下組成活性組分1.0gCarbopol 934p 1.0g甘油3.0g異丙醇 25.0gSoftigen767 0.2g軟化水100.0g
權利要求
1.式I的2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸與有機堿陽離子的鹽
其中R1和R2獨立地是低級烷基，或如果R1是氫，H-N(R1)(R2)為精氨酸或賴氨酸，如果R1是甲基，H-N(R1)(R2)為N-甲基葡糖胺。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中R1和R2獨立地為乙基，或如果R1是氫，H-N(R1)(R2)為L-精氨酸或L-賴氨酸，或如果R1是甲基，H-N(R1)(R2)為N-甲基葡糖胺。
3.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中所述化合物是2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸的L-精氨酸鹽。
4.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中所述化合物是2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸的L-賴氨酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中所述化合物是2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸的N-甲基-D-葡糖胺鹽。
6.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中所述化合物是2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸的二乙基胺鹽。
7.用于人或動物的治療方法中的權利要求1至6中任一權項所述的化合物。
8.一種藥物組合物，其特征在于其含有有效量的權利要求1所述鹽作為活性組分和藥用載體或賦形劑。
9.權利要求1的式I化合物和常規(guī)載體用于制備藥物制劑的應用。
10.權利要求1的式I化合物用于治療類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、腰痛、脫骱和眼炎的應用。
11.一種制備權利要求1所述鹽的方法，包括2-〔(2，6-二氯苯基)氨基〕苯基乙酰氧基乙酸與基本等摩爾量的式Ia化合物在水溶液或在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞溶劑中反應
其中R1和R2獨立地為低級烷基，或如R1是氫，H-N(R1)(R2)為精氨酸或賴氨酸，或如R1是甲基，H-N(R1)(R2)為N-甲基葡糖胺。
全文摘要
式I的2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酰氧基乙酸與有機堿陽離子形成的鹽其中R
文檔編號A61K31/215GK1155274SQ95194653
公開日1997年7月23日 申請日期1995年6月28日 優(yōu)先權日1995年6月28日
發(fā)明者A·薩爾曼 申請人:西巴-蓋爾基股份公司