專利名稱：2－(2,6－二氯苯基)－二芳基咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-(2，6-二氯苯基)-二芳基咪唑類化合物及其藥用鹽。該類化合物是蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑，具體來(lái)說(shuō)是c-met激酶抑制劑，因此它們是治療癌癥的優(yōu)秀治療劑。本發(fā)明還涉及用于治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的含有上述新化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶(PTKs)，是催化ATP的γ-磷酸鹽轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶，它是控制細(xì)胞增殖和分化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵成份。PTKs可以分成兩大類受體酪氨酸激酶(RTKs)和非-受體酪氨酸激酶(NRTKs)。RTKs橫跨質(zhì)膜，并含有結(jié)合配體的胞外區(qū)和具有催化活性和調(diào)控序列的胞內(nèi)部分。大多數(shù)RTKs，例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c-met，具有單一多肽鏈，在沒(méi)有配體的情況下為單體。配體結(jié)合于RTKs的胞外部分，使單體受體成為二聚體，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中特定酪氨酸殘基自動(dòng)磷酸化(參見綜述Blume-Jensen，P.和Hunter，T.，Nature 411(2001)355-365；Hubbard，S.R.，等，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.，等，Trends Mol.Med.8(2002)17-23)。通常，酪氨酸自動(dòng)磷酸化或者能夠刺激受體固有的催化性激酶活性，或者能夠?yàn)楹辛姿崂野彼?識(shí)別區(qū)的下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白產(chǎn)生補(bǔ)充位點(diǎn)，例如Src同源2(SH2)區(qū)或磷酸酪氨酸-結(jié)合(PTB)區(qū)。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在導(dǎo)致各種細(xì)胞應(yīng)答例如增殖、凋亡和分化的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。因此，這些酶成為研發(fā)設(shè)計(jì)用于阻斷癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管形成和誘導(dǎo)凋亡的新的治療藥物的主要靶點(diǎn)。在臨床研究中發(fā)展最快的策略是使用單克隆抗體靶向生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶。然而使用小分子酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)當(dāng)比單克隆抗體具有顯著的理論優(yōu)勢(shì)。小分子抑制劑應(yīng)當(dāng)具有更好的組織滲透能力，應(yīng)當(dāng)具有抗胞內(nèi)靶點(diǎn)和變異靶點(diǎn)的活性，并可以設(shè)計(jì)成具有口服生物利用性。幾種先導(dǎo)化合物已經(jīng)顯示具有抗這類靶點(diǎn)的有前途的活性，這類靶點(diǎn)例如EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和bcr-abl。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c-met首先在N-甲基-N’-亞硝基胍(nitrosoguanidinic)處理的人骨源性肉瘤細(xì)胞系(MUNG-HOS)中鑒定為一種激活的致癌基因，因?yàn)樵摶蚓哂修D(zhuǎn)化NIH 3T3小鼠成纖維細(xì)胞的能力。由c-met原致癌基因(位于7號(hào)染色體上)編碼的受體是一種雙鏈蛋白質(zhì)，其由50kDa(α)鏈與145kDa(β)通過(guò)二硫鍵結(jié)合組成，αβ復(fù)合物為190kDa。α鏈暴露在細(xì)胞表面，而β鏈跨越細(xì)胞膜并具有胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。該胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的存在使該c-met歸類為細(xì)胞表面分子受體酪氨酸激酶(RTK)家族的一員。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，又名Scatter因子(SF)，是一種多功能細(xì)胞因子，其在不同細(xì)胞和組織中引發(fā)多種應(yīng)答。由于其最初的發(fā)現(xiàn)和特征鑒定，HGF/SF已經(jīng)成為深入研究的主題，特別是考慮到其在癌癥發(fā)展和進(jìn)化中作用?，F(xiàn)在已有很多證據(jù)表明其具有癌癥發(fā)生、癌癥侵入和轉(zhuǎn)移的調(diào)控因子的作用(參見綜述Herynk，M.H.和Radinsky，R.，In Vivo 14(2000)587-596；Jiang，W.，等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29(1999)209-248；Longati，P.，等，Curr.Drug Targets 2(2001)41-55；Maulik，G.，等，CytokineGrowth Factor Rev.13(2002)41-59；Parr，C.和Jiang，W.G.，Histol.Histopathol.16(2001)251-268)。
HGF/SF結(jié)合并誘導(dǎo)成熟c-met受體β鏈的酪氨酸磷酸化。據(jù)信該事件能夠促使含有src同源(SH)區(qū)的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，例如PLC-γ，Ras-GAP，PI-3激酶pp60c-src和GRB-2 Socs復(fù)合物與其激活的受體結(jié)合。每種含SH2的蛋白可能激活一種不同系列的信號(hào)傳導(dǎo)磷酸肽，由此引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的不同應(yīng)答。
C-met突變?cè)谶z傳性和散發(fā)性人腎乳頭癌(human papillary renalcarcinomas)中已有詳細(xì)描述，在卵巢癌、兒童肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、和胃癌中也有報(bào)道。C-met在非-小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，在乳腺、結(jié)腸和前列腺腫瘤中也有過(guò)度表達(dá)。由于c-met在多種腫瘤的瘤形成中發(fā)揮重要作用，因此已經(jīng)研發(fā)多種抑制策略，以治療性靶向該受體酪氨酸激酶。
抑制蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶c-met用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和入侵已經(jīng)用于很多大量報(bào)道的臨床前試驗(yàn)中(例如，Abounader，R.，等，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)1548-1556；Laterra，J.，等，Lab.Invest.76(1997)565-577；Tomioka，D.，Cancer Res.61(2001)7518-7524；Wang，R.，等，J.Cell Biology153(2001)1023-1033)。
WO 96/18626公開了酪氨酸激酶和c-met激酶的抑制劑，其為2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(吡啶-4基)-1H-咪唑(實(shí)施例5，6和55)的衍生物。然而，它們顯示不利的細(xì)胞色素P450相互作用，而且還有某些不理想的物理性質(zhì)例如低生物利用度。
目前發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(嘧啶-4基)-1H-咪唑類化合物能夠避免上述缺陷，并顯示改進(jìn)的蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑的特性。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥用鹽 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；或基團(tuán)A1-Q；
A1表示C1-C3-亞烷基；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；酰胺(carboxamide)；-CO-NR3R4；C1-C6-烷基硫烷基(sulfanyl)；C1-C6-烷基亞磺?；?sulfenyl)；C1-C6-烷基磺?；以贏1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1為羥基或NR3R4；R2為C1-C6-烷基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y為氫或基團(tuán)A2-R；A2為C1-C5-亞烷基，其可以任選地被C1-C6-烷基；苯基或羥基取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔-丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；Z表示獨(dú)立地選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C5-烷氧基；甲氧基甲氧基；(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲基甲硅烷基乙炔基；和芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
意外地發(fā)現(xiàn)通過(guò)在咪唑環(huán)的2-位存在2，6-二氯苯基殘基，尤其提供了按照本發(fā)明的化合物的由于c-met抑制的藥物和抗腫瘤發(fā)生活性。
發(fā)明詳述對(duì)于R1、R2、R3、R4和A2的優(yōu)選C1-C6-烷基為甲基，乙基和丙基。
對(duì)于Q1、R和Z的優(yōu)選C1-C6-烷氧基為甲氧基，乙氧基或異丙氧基。
R3和R4一起形成的優(yōu)選環(huán)狀系統(tǒng)表示1-吡咯烷基-，哌啶子基-，嗎啉代-或4-甲基哌嗪-1-基。
優(yōu)選地，X＝A1-Q表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH。
優(yōu)選地，X＝-O-A1-Q1為-O-CH2-CH2-OH；-O-CH2-COOH或-O-CH2-CN。
對(duì)于Y＝A2-R的優(yōu)選基團(tuán)為2-羥基乙基；3-羥基丙基，2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；(CH2)3COOH；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯基丙基；3-叔-丁氧基乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)3COOC(CH3)3；(CH2)2-N-COOC(CH3)3；(CH2)3-N-COOC(CH3)3；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；(1，2，4-三唑-1-基)乙基；3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選地，所述取代基X位于苯環(huán)的4-位，而所述取代基Z優(yōu)選地位于3-或4-位。如果Z表示芐氧基或取代的芐氧基，Z優(yōu)選位于3-位。
尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧基甲氧基；3，4-亞甲二氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
還尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團(tuán)CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；
A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；酰胺；-CO-NR3R4；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基，乙基，2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
還尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團(tuán)CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；或基團(tuán)A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基，乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；
Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基或氰基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
最優(yōu)選的是如非限定性的實(shí)施例H1.1.1至H17.3.5限定的通式(I)化合物及其藥用鹽。
式(I)表示2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑類化合物，其是2-(2，6-二氯苯基)-5-苯基-4-(4-嘧啶基)-1H-咪唑類化合物的互變異構(gòu)體。兩種互變異構(gòu)體表示相同的結(jié)構(gòu)，它們的命名可以互換地使用，兩種互變異構(gòu)體都是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以作為外消旋物、外消旋混合物或作為單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體出現(xiàn)，其中所有可能的異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過(guò)在80至180℃范圍的溫度下，通式(VI)或(VII)化合物與胺Y-NH2反應(yīng)，隨后分離該化合物，可以制備通式(I)化合物，其中X，Y和Z具有此前定義的含義。優(yōu)選地，使用化學(xué)計(jì)量的量或過(guò)量的胺。反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑下，或在惰性溶劑如二噁烷，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮或甲苯中進(jìn)行。

通過(guò)氧化通式(V)描述的硫醚的硫醚基，可以獲得通式(VI)和(VII)化合物。為了獲得式(VI)的亞砜，優(yōu)選應(yīng)用3-氯過(guò)苯甲酸進(jìn)行氧化。對(duì)于通式(VII)的砜的合成，優(yōu)選使用oxoneTM(過(guò)硫酸氫鉀制劑)。
通式(V)的硫醚 可以通過(guò)通式(IV)化合物N-脫氧獲得。反應(yīng)優(yōu)選在三乙胺存在下應(yīng)用溴代乙酸乙酯進(jìn)行(Chem.Pharm.Bull.1981，29，3145)。備選地，通過(guò)應(yīng)用在二甲基甲酰胺中的亞磷酸三乙酯可以獲得該還原反應(yīng)。
通過(guò)通式(III)化合物與通式(II)化合物反應(yīng)可以獲得通式(IV)化合物，其中取代基X和Z具有此前定義的含義。該反應(yīng)為縮合反應(yīng)，應(yīng)用其它醛已知的方法，優(yōu)選地在氨存在下進(jìn)行。
本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案為通式(II)的化合物在制備上述方法描述的通式(I)化合物的用途，其中取代基X具有此前定義的含義。
本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案為通式(II)的化合物， 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2或CH2-Q；Q表示OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NH-CH2-CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基；三氟甲基磺?；蝗谆柰榛?；三異丙基硅烷基；叔-丁基二甲基硅烷基；苯基二甲基硅烷基；1，3-二-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-丙基；3-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基-1-丙基或基團(tuán)A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；COOCH3；COOCH2CH3；R2為C1-C6-烷基；CH2-COO-CH2-CH3；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2-羥基-1-乙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基；乙基；2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；條件是X＝OR1不為OH或O-烯丙基。
優(yōu)選地，所述取代基X位于苯環(huán)的4-位。
2，6-二氯苯甲醛類是制備按照本發(fā)明的通式(I)的化合物的有價(jià)值的中間體。2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛是本領(lǐng)域已知的。2，6-二氯-3-羥基苯甲醛已經(jīng)從3-羥基苯甲醛合成(Eur.J.Med.Chem.1993，28，103-115)，但是合成需要使用高毒性的氯氣，并由于過(guò)氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物。本發(fā)明中公開的方法避免了這些缺點(diǎn)(實(shí)施例A2)。2，6-二氯-4-羥基苯甲醛可以通過(guò)Reimer-Tiemann反應(yīng)(J.Med.Chem.1988，31，72-83)或通過(guò)溴化/Grignard sequence(WO 01/44154)從3，5-二氯苯酚制備。Reimer-Tiemann方法因?yàn)榉浅５偷漠a(chǎn)率(＜4％)而無(wú)法經(jīng)濟(jì)地制備；此外，要求使用氯仿，引起大量的生態(tài)學(xué)問(wèn)題。其它已知的溴化/Grignard sequence需要總共4步，包括用溴化學(xué)計(jì)量的溴化和使用毒性的氯甲基甲基醚保護(hù)苯酚。此外，總產(chǎn)率僅為40％。
本發(fā)明提供了制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛的改善的方法。該方法特征在于，用鋰堿使使保護(hù)的2，4-二氯苯酚或3，5-二氯苯酚金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，去保護(hù)和分離所述化合物。合適的鋰堿為甲基鋰，正-丁基鋰，仲-丁基鋰，叔-丁基鋰，二異丙基酰胺鋰或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰，優(yōu)選丁基鋰。合適的溶劑為乙醚，四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。金屬化步驟在-100℃至-60℃，優(yōu)選-80℃至-70℃下進(jìn)行。合適的保護(hù)基為三異丙基硅烷基，叔-丁基二甲基硅烷基或苯基二甲基硅烷基，優(yōu)選為三異-丙基硅烷基。適宜的甲酸衍生物為甲酸甲酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺或N-甲酰基哌啶，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。按照本發(fā)明，該過(guò)程還可以用于制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛。
本文上述使用的術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指保持了通式(I)化合物的生物有效性和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽，它們從合適的非毒性的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿獲得。樣品酸加成鹽包括衍生于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的那些，所述的無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸，所述的有機(jī)酸例如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。樣品堿加成鹽包括衍生于銨、鉀、鈉和季銨的氫氧化物例如氫氧化四甲基銨的那些。藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽對(duì)于藥物化學(xué)家是公知的技術(shù)，以獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性(參見例如H.Ansel等，藥物劑型和藥物傳遞系統(tǒng)，第6版，(1995)，第196頁(yè)和1456-1457頁(yè))。
式(I)的化合物和式(I)化合物的藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以通過(guò)口服，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或者混懸劑的形式。但是，給藥也可以有效地通過(guò)例如以栓劑的形式直腸給藥，或例如以注射液的形式胃腸外給藥。
式(I)化合物可以與用于制備藥物制劑的藥物惰性的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體一起加工。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其鹽等可以用作片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體為例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等。但是，根據(jù)該活性物質(zhì)的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。制備溶液劑和糖漿劑的合適的載體為例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的合適的載體為例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半液體(semi-liquid)或者液體多元醇等。
該藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式(I)化合物或其藥用鹽與治療惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，以及同樣地，還有制備該藥物的方法，所述的方法包括將一種或多種式(I)化合物或其藥用鹽以及，必要時(shí)，一種或者多種其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性的載體制成蓋侖(galenical)給藥劑型。
因?yàn)樗鼈冏鳛槔野彼峒っ傅幕钚?，?yōu)選c-met激酶的活性，通式(I)化合物是目標(biāo)用于治療癌癥和其它與c-met受體或相關(guān)激酶受體有關(guān)的疾病的治療藥物的有價(jià)值的成分。典型的通式(I)化合物以0.5nM至5μM的IC50阻斷c-met激酶的磷酸化活性。
因此，按照本發(fā)明的化合物的劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，還將根據(jù)每個(gè)具體病例的個(gè)體需要調(diào)節(jié)。在口服給藥的情況下，成人劑量可以在每天大約0.01mg至大約1000mg通式(I)化合物(或其藥用鹽的對(duì)應(yīng)量)的范圍內(nèi)變化。每日劑量可以單劑量給藥或分劑量給藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)指示時(shí)，也可以超過(guò)該上限。
下列實(shí)施例和制備是舉例說(shuō)明本發(fā)明，不是為了限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
A合成取代的2，6-二氯苯甲醛實(shí)施例A12，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)制備3，5-二氯三異丙基甲硅烷氧基苯(A1.1)在0℃下，向攪拌中的4.08g(25毫摩爾)3，5-二氯苯酚和6.70g(62.5毫摩爾)2，6-二甲基吡啶在75ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，加入9.96g(32.5毫摩爾)三異丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(triflate)，在該溫度下攪拌混合物2小時(shí)。用水(15ml)水解后，用飽和NaCl洗滌有機(jī)層，通過(guò)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干燥。應(yīng)用異-己烷作為洗脫液在硅膠上層析粗產(chǎn)物，以定量的產(chǎn)率回收作為無(wú)色油的A1.1。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.15(m，18H，CH3)；1.16-1.35(m，3H CH)；6.73-6.80(m，2H，CHarom.)；6.92-6.98(m，1H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH)；18.0(CH3)；119.0，121.6(CHarom.)；135.2，157.4(Carom.)放大在1小時(shí)內(nèi)，在0℃下，向200g 3，5-二氯苯酚和330ml 2，6-二甲基吡啶在3.0升無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入400g三異丙基-甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，在該溫度下攪拌混合物3小時(shí)。用1.0升水水解后，用飽和NaCl洗滌有機(jī)層，通過(guò)MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干燥(70℃/80毫巴)。將剩余物置于石油醚中，通過(guò)硅膠過(guò)濾，得到360g(92％)A1.1，其為無(wú)色油。
制備2，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)和2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(A1.2)在保持溫度低于-67℃的氮?dú)夥障?，將?BuLi(2.5M，在己烷中，9.4ml，23毫摩爾)溶液加入到攪拌中的7.49g(23毫摩爾)A1.1在無(wú)水THF(30ml)的溶液中。在-78℃攪拌45分鐘后，保持溫度低于-65℃下加入2.14g(29毫摩爾)無(wú)水二甲基甲酰胺。將混合物升溫至-10℃。用NaCl-飽和的2NHCl(25ml)水解后，進(jìn)行相分離，通過(guò)MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干燥。向剩余物中加入己烷(20ml)，過(guò)濾出沉淀的A1(4.37g，23毫摩爾)，并用己烷(5ml)洗滌，熔點(diǎn)229-230℃。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝6.94(s，2H，CHarom.)；10.25(s，1H，CH＝O)，11.46(s(br)，1H，OH)13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝117.0(CHarom.)；120.7，137.8，162.1(Carom.)；187.2(CH＝O)通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯20∶1)從異-己烷母液中分離出少量的2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基苯甲醛(A1.2)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.05-1.17(m，18H，CH3)；1.19-1.39(m，3H，CH)；6.88(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH)；17.9(CH3)；121.5(CHarom.)；123.4，138.9，160.4(Carom.)；187.9(CH＝O)可以通過(guò)使用用在THF中的n-Bu4NF的標(biāo)準(zhǔn)方法，獲得酚式羥基的去保護(hù)，并通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯1∶1)純化(參見實(shí)施例A3)。
放大在溫度低于-65℃的氮?dú)夥障?，?60gA1.1在2.6升無(wú)水四氫呋喃的溶液中，加入440ml正-BuLi(2.7M，在己烷中)。在-70℃攪拌2小時(shí)后，保持溫度低于-65℃下加入120ml無(wú)水二甲基甲酰胺。將混合物升溫至室溫過(guò)夜。加入700ml 4M HCl后，在室溫下劇烈攪拌混合物1小時(shí)。然后進(jìn)行相分離(加入固體NaCl可能是必需的)，通過(guò)硫酸鎂干燥有機(jī)層，在真空下減壓。沉淀物從甲苯/四氫呋喃重結(jié)晶，得到154g(70％)A1。
實(shí)施例A22，6-二氯-3-羥基苯甲醛(A2)制備2，4-二氯三異丙基甲硅烷氧基苯(A2.1)類似于實(shí)施例A1.1描述的反應(yīng)，但從2，4-二氯苯酚開始，以定量產(chǎn)率得到無(wú)色油狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.07-1.18(m，18H，CH3)；1.20-1.40(m，3H CH)；6.82(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；7.07(dd，8.8Hz，2.5Hz，1H，CHarom)；7.34(d，2.5Hz，1H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝13.0(CH)；18.0(CH3)；120.8(CHarom.)；125.9(Carom.)；126.2(Carom.)；127.6，130.1(CHarom.)；151.0(Carom.)制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛(A2)類似于實(shí)施例A1.1描述的反應(yīng)，但從A2.1開始，得到白色色固體狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝7.19(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；7.39(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；10.33(s，1H，CH＝O)，10.92(s(br)，1H，OH)13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝121.1(CHarom.)；121.9，123.8(Carom.)；130.2(CHarom.)；131.6(CHarom.)；153.5(Carom.)；190.5(CH＝O)實(shí)施例A32，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛(A3)制備3，5-二氯(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯(A3.1)類似于實(shí)施例A1.1描述的反應(yīng)，但從3，5-二氯苯甲醇開始，以定量產(chǎn)率得到無(wú)色油狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝0.96-1.25(m，21H，i-Pr)；4.78(s，2H，OCH2)；7.23(s，2H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.1(CH)；18.1(CH3)；64.0(OCH2)；124.2，127.0(Carom.H)；134.9，145.3(Carom.)制備2，6-二氯-4-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(A3.2)類似于實(shí)施例A1.1描述的反應(yīng)，但從A3.1開始，并用冰水代替HCl水溶液水解，得到無(wú)色油狀題述化合物，在冰上放置后固化(洗脫液異-己烷/乙酸乙酯20∶1)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.28(m，21H，i-Pr)；4.82(s，2H，OCH2)；7.37(s，2H，CHarom.)；10.48(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.0(CH)；18.1(CH3)；63.6(OCH2)；126.8(Carom.H)；128.6，137.2，149.0(Carom.)；188.8(CH＝O)放大在保持溫度在-70℃的氮?dú)夥障?，?0g A3.1在220ml無(wú)水四氫呋喃的溶液狀加入131ml正-BuLi(1.6M，在己烷中)。在-75℃下攪拌45分鐘后，保持溫度低于-65℃下加入28ml無(wú)水二甲基甲酰胺。在-75℃下再攪拌混合物30分鐘，然后在3小時(shí)內(nèi)升溫至0℃。在0℃下2小時(shí)后，加入150ml冰水和150ml乙醚。進(jìn)行相分離，用100ml乙醚萃取水相。用NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率73g(95％)A3.2，為棕色油，在冰上放置后固化。
制備2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛(A3)將426mg(1.2毫摩爾)A3.2(426mg，1.2毫摩爾)溶解于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中，在室溫下加入正-Bu4NF(1.3ml，1M在THF中，1.3毫摩爾)，攪拌過(guò)夜。在真空下濃縮后，通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯2∶1)分離134.0mg A3，其為無(wú)色固體，熔點(diǎn)109-110℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.99(t，4.4Hz，1H，OH)；4.74(d，4.4Hz，2H，OCH2)；7.40(s，2H，CHarom.)；10.48(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝63.4(OCH2)；127.5(Carom.H)；129.2，137.4，147.9(Carom.)；188.7(CH＝O)放大向65g(0.18摩爾)A3.2在1100ml乙醇的50℃溶液中，加入180ml0.25N HCl，在85℃下攪拌混合物6小時(shí)。在真空下除去乙醇，由此得到沉淀的產(chǎn)物。加入700ml乙酸乙酯/石油醚(2∶1)，用水和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，并通過(guò)硫酸鎂干燥。溶液減少至大約100g，加入200ml溫的汽油醚，馬上升溫至50℃。在室溫下放置過(guò)夜，過(guò)濾沉淀的A3，用石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗滌。產(chǎn)率24.3g(66％)。通過(guò)柱色譜純化母液得到另外4g A3。
實(shí)施例A4制備(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(A4)在60℃攪拌382mg(2.0毫摩爾)A1、337mg(2.2毫摩爾)溴代乙酸甲酯和387mg(2.8毫摩爾)碳酸鉀在6ml丙酮中的混合物2小時(shí)。過(guò)濾且除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化剩余物。產(chǎn)率508mg(97％)A4，無(wú)色固體。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝3.72(s，3H，CH3)；5.04(s，2H，CH2)；7.28(s，2H，CHarom.)；10.29(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝52.1(CH3)，65.2(CH2)；116.5(CHarom.)；123.1，137.5，161.1(Carom.)；168.3(C＝O)；187.8(CH＝O)。
實(shí)施例A5制備(3，5-二氯-4-甲?；窖趸?乙酸乙酯(A5)類似于實(shí)施例A4描述的反應(yīng)，但是與溴代乙酸乙酯反應(yīng)，得到94％A5。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，7.2Hz，3H，CH3)；4.30(q，7.2Hz，2H，CH2)；4.68(s，2H，CH2)；6.92(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.3(CH3)；62.1，65.5(CH2)；116.4(CHarom.)；123.8，139.2，160.9(Carom.)；167.3(C＝O)；187.8(CH＝O)。
實(shí)施例A6制備(3，5-二氯-4-甲?；窖趸?乙腈(A6)類似于實(shí)施例A4描述的反應(yīng)，但是與溴代乙腈反應(yīng)，得到87％A6。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.87(s，2H，CH2)；7.02(s，2H，CHarom.)；10.42(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝53.7(CH2)；113.7(CN)；116.4(CHarom.)；125.1，139.3，159.1(Carom.)；187.5(CH＝O)實(shí)施例A7制備二甲基(3，5-二氯-4-甲?；窖趸谆?氧化膦(A7)向191mg(1.00毫摩爾)A1在4ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液中加入139mg(1.1毫摩爾)氯甲基二甲基氧化膦和194mg(1.4毫摩爾)碳酸鉀。在微波反應(yīng)器中加熱混合物至200℃10分鐘。除去溶劑且通過(guò)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇95∶5)純化后，得到149mg(53％)A7，其為無(wú)色固體，熔點(diǎn)136-139℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.52(d，13.5Hz，6H，PCH3)；4.53(d，6.6Hz，2H，PCH2)；7.36(s，2H，CHarom.)；10.29(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.0(d，69.0Hz，PCH3)；67.3(d，78.7Hz，PCH2)；116.5(CHarom.)；122.9，137.4(Carom.)；162.1(d，10.3Hz，Carom.)；187.6(CH＝O)。
31P-NMR(101.3MHz，DMSO-D6)δ＝39.2(C3P-O)。
實(shí)施例A8制備(rac)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8)向6.64g(35.0毫摩爾)A1、10.03g(38.0毫摩爾)三苯膦和5.06g(38.0毫摩爾)(rac)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇在100ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中，加入6.48g(37.0毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯在20ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。除去溶劑后，硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化，得到6.12g(57％)A8，其為無(wú)色油在冰上放置后固化。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H，CH3)；1.46(s，3H，CH3)；3.75-4.61(m，5H，CHOR und CH2OR)；6.95(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝25.3，26.8(CH3)；66.4，69.6，73.6(CH，CH2)；110.3(C)；116.3(CHarom.)；123.4，139.2，161.8(Carom.)；187.8(CH＝O)。
制備(R)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8.1)類似于實(shí)施例A8描述的反應(yīng)，但是從(R)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇開始，以63％的產(chǎn)率得到A8.1。
制備(S)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8.2)類似于實(shí)施例A8描述的反應(yīng)，但是從(S)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇開始，以55％的產(chǎn)率得到A8.2。
實(shí)施例A9制備2，6-二氯-4-甲硫基苯甲醛(A9)制備2，6-二氯-4-硫代甲基芐腈(A9.1)在-78℃下，將7.1g(101毫摩爾)硫代甲酸鈉加入到20.0g(93毫摩爾)2，6-二氯-4-硝基芐腈(Pestic.Chem.，Proc.Int.Congr.Pestic.Chem.2nd，Tahoori，A.(Ed.)1972，5，125-139)在250ml無(wú)水2-丁酮的溶液中。使攪拌的懸浮液升溫至室溫過(guò)夜。在真空下除去所有的揮發(fā)成分，加入水(200ml)，用CH2Cl2(每次100ml)萃取混合物三次。通過(guò)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，在減壓下濃縮至1/3。12.0g(59％)A9.1在-78℃下放置過(guò)夜后沉淀，未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用。通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)分析純化的樣品。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.52(s，3H，SCH3)；7.18(s，2H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.9(SCH3)；109.5(Carom.)；113.8(CN)；124.0(CHarom.)；138.4，149.0(Carom.)制備2，6-二氯-4-硫代甲基苯甲醛(A9)將11.82g(54毫摩爾)A9.1在65ml無(wú)水CH2Cl2中的溶液冷卻至-3℃，保持溫度低于1℃下緩慢加入9.24g(65毫摩爾)二異丁基氫化鋁在65ml無(wú)水CH2Cl2中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，使反應(yīng)升溫至室溫，再攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰(250g)和HCl(300ml，1∶1)的混合物中，劇烈攪拌1小時(shí)。進(jìn)行相分離，水層用CH2Cl2(每次200ml)萃取兩次。用5％NaHCO3(每次250ml)洗滌合并的有機(jī)層兩次，用飽和NaCl(250ml)洗滌一次，通過(guò)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥。硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化回收10.7g(48毫摩爾)A9，其為淺黃色固體，熔點(diǎn)87.5-89.5℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.53(s，3H，SCH3)；7.16(s，2H，CHarom.)；10.43(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.8(SCH3)；125.6(CHarom.)；125.7，137.8，148.4(Carom.)；188.0(CH＝O)
實(shí)施例A102，6-二氯-4-甲亞磺?；郊兹?A10)向100mg(0.452毫摩爾)A9在6ml二氯甲烷和4ml乙酸乙酯中-40℃的溶液中，在5分鐘內(nèi)加入142mg(0.452毫摩爾)3-氯過(guò)氧苯甲酸(55％)在4ml乙酸乙酯中的溶液。在-40℃攪拌2小時(shí)后，將混合物升溫至室溫，然后加入水和乙酸乙酯。用0.1M NaOH洗滌有機(jī)層兩次，通過(guò)硫酸鈉干燥，并在真空下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化剩余物，得到35mg(33％)A10，熔點(diǎn)100-102℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.82(s，3H，CH3)，7.65(s，2H，3-H/5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝43.7(CH3)，124.5(C-3/C-5)，132.1(C-1)，137.7(C-2/C-6)，152.5(C-4)，187.9(CHO)。
實(shí)施例A112，6-二氯-4-甲磺?；郊兹?A11)實(shí)施例A10的色譜分離得到另外20mg(17％)A11，熔點(diǎn)125-128℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.14(s，3H，CH3)，7.94(s，2H，3-H/5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝44.6(CH3)，128.6(C-3/C-5)，135.1(C-1)，137.9(C-2/C-6)，145.2(C-4)，187.9(CHO)。
實(shí)施例A122，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(A12)向3.00g(15.7毫摩爾)A1和1.4ml(19.7毫摩爾)2-溴乙烷在50ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液中加入3.06g(22.1毫摩爾)碳酸鉀，將混合物加熱至80℃2小時(shí)。每30分鐘，加入0.2ml 2-溴乙烷，直到通過(guò)TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)觀察不到A1。在真空下除去溶劑，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。用乙醚處理剩余物，過(guò)濾得到3.03g(82％)A12，熔點(diǎn)83-85℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.02(t，2H，2’-H)，4.13(t，2H，1’-H)，6.96(s，2H，3-H，5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝60.9(C-2’)，70.3(C-1’)，116.2(C-3，C-5)，123.1(C-1)，139.1(C-2，C-6)，161.9(C-4)，187.7(CHO)。
實(shí)施例A132，6-二氯-4-(2，3-二羥基-1-丙氧基)苯甲醛(A13)類似于實(shí)施例A12中描述的反應(yīng)，但是與3-溴-丙烷-1，2-二醇和氫化鈉反應(yīng)，通過(guò)制備級(jí)HPLC在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到25％A13，熔點(diǎn)52-55℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.5-2.8(br，2H，OH)，3.75(mc，1H，3’-H)，3.88(mc，1H，3’-H)，4.11(mc，1H，2’-H)，4.11(s，2H，1’-H)，7.92(s，2H，3-H/5-H)，10.40(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝63.6(C-3’)，70.26(C-1’)，70.34(C-2’)，116.6(C-3/C-5)，123.7(C-1)，139.5(C-2/C-6)，162.0(C-4)，188.1(CHO)。
實(shí)施例A143，5-二氯-4-甲?；交淄榛撬猁}(A14)將500mg(2.62毫摩爾)Al在4.0ml無(wú)水吡啶中的溶液冷卻至0℃，加入812mg(2.88毫摩爾)三氟甲烷磺酸鹽脫水物，在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物倒入冰和8ml 6M HCl的混合物中，用乙酸乙酯萃取。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干燥，并通過(guò)硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯5∶1)純化剩余物，得到680mg(80％)A14，其為無(wú)色油。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝7.40(s，2H，2-H/6-H)，10.47(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝121.1(q，CF3)，123.3(C-2/C-6)，130.9(C-4)，138.7(C-3/C-5)，151.0(C-1)，187.4(CHO)。
實(shí)施例A15
制備3，5-二氯-4-甲?；S氧基乙酸乙酯(A15)在氮?dú)夥障?，?00mg(2.4毫摩爾)A3在5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液在冰浴中冷卻，加入73mg(3.0毫摩爾)氫化鈉，攪拌混合物10分鐘。加入410mg(2.6毫摩爾)溴代乙酸乙酯后，將混合物加熱到110℃8小時(shí)。在真空下除去溶劑，將剩余物置于乙酸乙酯中，用水洗滌。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。通過(guò)硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯4∶1)純化剩余物，得到40mg(6％)A15。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，6Hz，3H，CH3)；4.11(s，2H，CH2)；4.19(q，6Hz，2H，CH2)；4.60(s，2H，CH2)；6.96(s，2H，CHarom.)；10.42(CH＝O)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH3)；60.5(CH2)，66.9(CH2)；70.2(CH2)；126.5(C-2/C-6)；128.3(C-4)；136.1(C-3/C-5)；143.4(C-1)；168.7(COOR)，187.4(CH＝O)實(shí)施例A16制備2，6-二氯-4-溴甲基苯甲醛(A16)將21.0mg(0.8毫摩爾)三溴化磷加入到攪拌中的480mg(2.3毫摩爾)A3在20ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中，在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。水解(15ml)后，進(jìn)行相分離，有機(jī)層用飽和NaCl(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥。通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化得到236mg(0.9毫摩爾)A16。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.38(s，2H，CH2Br)；7.42(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝29.9(CH2Br)；130.0(Carom.)；130.2(Carom.H)；137.3，144.1(Carom.)；188.3(CH＝O)實(shí)施例A17制備2，6-二氯-4-氯甲基苯甲醛(A17)將289mg(2.5毫摩爾)甲磺酰氯加入到攪拌中的470mg(2.3毫摩爾)A3和255mg(2.5毫摩爾)三乙胺在20ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，在室溫下攪拌溶液過(guò)夜。水解(15ml)后，進(jìn)行相分離，有機(jī)層用飽和NaCl(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥。通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化得到236mg(0.9毫摩爾)A17。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.52(s，2H，CH2Cl)；7.42(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝43.8(CH2Cl)；129.6(Carom.H)；130.0，137.3，143.7(Carom.)；188.3(CH＝O)實(shí)施例A18制備2，6-二氯-4-對(duì)-甲苯磺酰氧基苯甲醛(A18)在0-5℃下，將488mg(2.56毫摩爾)對(duì)-甲苯磺酰氯在5ml溶劑中的溶液加入到500mg(2.44毫摩爾)A3和617mg三乙胺在20ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中，在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。用水洗滌有機(jī)層幾次，通過(guò)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯3∶1)剩余物，得到180mg(21％)A18，熔點(diǎn)77-80℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.48(s，3H，CH3)，5.03(s，2H，OCH2)，7.24(s，2H，3-H/5-H)，7.38(d，2H，2’-H/6’-H)，7.79(d，2H，3’-H/5’-H)，10.42(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝22.1(CH3)，69.2(CH2)，128.4(C-2’/C-6’)，129.0(C-3/C-5)，130.5(C-3’/C-5’)，130.7，133.0，137.5，140.4，146.0(Carom.)，188.5(CHO)。
實(shí)施例A19制備N-(3，5-二氯-4-甲?；?芐基嗎啉(A19)向215mg(0.8毫摩爾)A16和75mg(0.9毫摩爾)嗎啉在5ml乙腈的溶液中加入119mg(0.9毫摩爾)碳酸鉀，在80℃下攪拌得到的混合物4小時(shí)。過(guò)濾后，在真空下除去溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯4∶1)得到94mg(0.3毫摩爾)A19。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.45(d，4.6Hz，4H，OCH2)；3.48(s，2H，NCH2)；3.72(d，4.6Hz，4H，NCH2)；7.39(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝53.7(OCH2)；62.0，67.0(NCH2)；129.0(Carom.)；129.9(Carom.H)；137.1，145.8(Carom.)；188.7(CH＝O)實(shí)施例A20制備3，5-二氯-4-甲?；S基硫代乙酸乙酯(A20)將200mg(0.75毫摩爾)A16、98mg(0.97毫摩爾)三乙胺和99g(0.82毫摩爾)硫代乙酸乙酯在4.0ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌8小時(shí)。在真空下除去溶劑后，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯10∶1)剩余物，得到180mg(79％)A20。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.31(t，6Hz，3H，CH3)；3.08(s，2H，SCH2)；3.62(s，2H，Ar-CH2)；4.25(q，6Hz，2H，CH2)；7.41(s，2H，CHarom.)；10.48(CH＝O)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝14.2(CH3)；32.3(CH2)，35.1(CH2)；61.6(CH2)；129.4(C-4)；130.0(C-2/C-6)；137.1(C-3/C-5)；144.6(C-1)；169.8(COOR)，188.3(CH＝O)實(shí)施例A21制備2，6-二氯-4-(2-羥基乙基-硫代甲基)苯甲醛(A21)將67mg(0.48毫摩爾)碳酸鉀加入到100mg(0.373毫摩爾)A16和32mg(0.41毫摩爾)2-硫代乙醇在4ml無(wú)水乙腈的溶液中，在80℃下攪拌4小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯5∶1)剩余物，得到30mg(30％)A21。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.05(br，1H，OH)，2.68(t，2H，SCH2)，3.72(s，2H，Ar-CH2)，3.79(t，CH2OH)，7.3 8(s，2H，3-H/5-H)，10.47(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝34.5(SCH2)，35.0(Ar-CH2-S)，60.9(CH2OH)，128.9(C-1)，130.0(C-3/C-5)，137.2(C-2/C-6)，145.6(C-4)，188.4(CHO)。
實(shí)施例A22制備4-(2-嗎啉代乙基)-3，5-二氯-4-甲?；S基胺(A22)類似于實(shí)施例A21描述的反應(yīng)，但是與4-(2-氨基乙基)嗎啉反應(yīng)，用乙酸乙酯洗脫，得到19％A11。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.41；2.52；2.68；3.66；3.74；7.44(CHarom.)；10.48(CH＝O)；(在芳香范圍內(nèi)分辨率差)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝50.8(CH2-CH2)；54.0(CH2-N)；56.7(CH2-CH2)；57.9(Ar-CH2)；66.8(CH2O)；129.1(C-4)；129.6(C-2/C-6)；137.0(C-3/C-5)；146.5(C-1)；188.3(CH＝O)實(shí)施例A23制備2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(A23)將82mg(3.4毫摩爾)氫化鈉加入到500mg(2.6毫摩爾)A1和342mg(2.7毫摩爾)甲氧基乙氧基甲基氯在5ml無(wú)水二甲基甲酰胺的冰冷卻的溶液中，在60℃下攪拌混合物8小時(shí)。蒸餾溶劑，在氨水和乙酸乙酯之間分配剩余物。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥，得到370mg(51％)A23，其未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.38(s，3H，CH3)，3.52-3.62(m，2H，OCH2)，3.78-3.88(m，2H，OCH2)，5.32(s，2H，OCH2O)，7.09(s，2H，3-H/5-H)，10.42(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝59.5(CH3)，68.8，71.8(OCH2)，93.8(OCH2O)，118.0(C-3/C-5)，124.1(C-1)，139.2(C-2/C-6)，160.8(C-4)，188.1(CHO)。
實(shí)施例A24制備2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-乙氧基]-苯甲醛(A24)類似于實(shí)施例A8描述的反應(yīng)，但是與1，3-二-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)丙-2-醇反應(yīng)，用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到86％A24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝-0.01(s，6H，Si-CH3)，0.02(s，6H，Si-CH3)，0.82(s，18H，Bu)，3.71-3.89(m，4H，CH2OSi)，4.71-4.79(m，1H，CH)，7.22(s，2H，3-H/5-H)，10.27(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝-5.16，-5.14(SiCH3)，18.2(C(CH2)3)，26.0(C(CH2)3)，62.2(CH2OSi)，80.4(OCH)，117.6(C-3/C-5)，122.6(C-1)，138.0(C-2/C-6)，162.6(C-4)，187.9(CHO)。
實(shí)施例A25制備2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯甲醛(A25)在室溫下將200mg(0.4毫摩爾)A24和1ml(13毫摩爾)三氟乙酸在1ml二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干燥，通過(guò)制備級(jí)HPLC在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到A25。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.44-3.66(m，4H，CH2OH)，4.44-4.56(m，1H，CH)，4.90(t，2H，OH)，7.23(s，2H，3-H/5-H)，10.28(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝60.1(CH2OH)，81.5(OCH)，117.1(C-3/C-5)，122.0(C-1)，137.4(C-2/C-6)，162.4(C-4)，187.5(CHO)。
實(shí)施例A26制備2，6-二氯-4-[3-((叔-丁基二甲基硅烷氧基))-2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)-丙氧基]-苯甲醛(A26)將3.43g(18毫摩爾)A1、7.40g(18毫摩爾)甲磺酸3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙酯(Kim，H.S.，等，J.Med.Chem.44(2001)3092-3108)、3.72g(27毫摩爾)碳酸鉀和41mg(0.15毫摩爾)18-冠醚-6在40ml 40℃的二甲基甲酰胺中攪拌過(guò)夜。加入600ml乙酸乙酯和250ml NaCl水溶液。用飽和NaCl水溶液(每次80ml)洗滌有機(jī)層四次，通過(guò)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干燥。硅膠柱層析剩余物(庚烷/乙酸乙酯10∶1)，得到508mg(27％)A26。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.00(s，12H，Si-CH3)，0.83(s，18H，Bu)，2.00-2.10(m，1H，CH)，3.60-3.73(m，4H，CH2OSi)，4.05-4.14(m，2H，O-CH2)，7.19(s，2H，3-H/5-H)，10.26(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝-5.19，-5.14(SiCH3)，18.3(C(CH2)3)，26.1(C(CH2)3)，43.6(CH)，60.0(CH2OSi)，67.0(O-CH2)，116.6(C-3/C-5)，122.7(C-1)，138.0(C-2/C-6)，162.5(C-4)，188.0(CHO)。
實(shí)施例A27制備2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯甲醛(A27)類似于實(shí)施例A25中描述的反應(yīng)，但是從A26開始得到A27。
實(shí)施例A282，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛(A28)制備2，4-二氯(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯(A28.1)類似于實(shí)施例A3.1中描述的反應(yīng)，但是從2，4-二氯芐基醇開始，以定量產(chǎn)率得到無(wú)色油狀的題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.1(d，7Hz，18H，CH3)；1.15-1.29(m，3H，CH)；4.83(s，2H，OCH2)；7.28(dd，8Hz，2Hz，1H，C5-H)；7.32(d，2Hz，1H，C3-H)；7.59(d，8Hz，1H，C6-H)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝12.4(CH)；18.4(CH3)；62.5(OCH2)；127.4，128.5，128.9(Carom.H)；132.0，133.1，138.1(Carom.)制備2，6-二氯-3-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(A28.2)類似于實(shí)施例A3.2中描述的反應(yīng)，但是從A28.1開始，得到無(wú)色油狀的題述化合物，放置過(guò)夜后固化(洗脫液異-己烷/乙酸乙酯20∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.15(m，18H，CH3)；1.15-1.29(m，3H，CH)；4.88(s，2H，OCH2)；7.44(d，8Hz，1H，C5-H)；7.80(d，8Hz，1H，C6-H)，10.50(s，1H，C＝O)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝12.3(CH)；18.4(CH3)；62.3(OCH2)；129.8(Carom.H)；130.4(Carom.)；131.6(Carom.H)；133.4，135.0，140.3(Carom.)；189.5(C＝O)制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛(A28)
將3.3g(9.1毫摩爾)A28.2溶解于無(wú)水四氫呋喃(80ml)中，在室溫下加入正-Bu4NF(10.0ml，1M在THF中，10.0毫摩爾)溶液，攪拌15分鐘。在真空下濃縮后，通過(guò)硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯2∶1)分離600.0mg(32％)，A28，其為無(wú)色固體，熔點(diǎn)93-95℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.82(s，2H，OCH2)；7.41(d，8Hz，1H，C5-H)；7.67(d，8Hz，1H，C6-H)，10.48(s，1H，C＝O)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝61.7(OCH2)；129.5(Carom.H)；130.5(Carom.)；132.1(Carom.H)；134.2，135.2，139.1(Carom.)；189.2(C＝O)B合成“Weinreb”-型酰胺實(shí)施例B13-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B1)在30分鐘內(nèi)，將100.0g(0.447摩爾)3-溴苯甲酰氯加入到48.9g(0.491摩爾)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽和140.0ml(1.00摩爾)三乙胺在650ml無(wú)水二氯甲烷的冰冷卻的溶液中。再攪拌30分鐘后，加入370ml水，通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層。在真空下分級(jí)蒸餾，得到101.4g(93％)B1，沸點(diǎn)114-129℃/0.07毫巴，其為無(wú)色油。
MS246(API+)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.35(s，3H，NCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，7.27(t，1H，5-H)，7.58(m，1H，4-H)，7.60(m，1H，6-H)，7.82(t，1H，2-H)。
實(shí)施例B23-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B2)類似于實(shí)施例B1中描述的反應(yīng)，但是從3-碘代苯甲酰氯開始，得到B2。
MS292(API+)實(shí)施例B33-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B3)類似于實(shí)施例B1中描述的反應(yīng)，但是從3-氯代苯甲酰氯開始，得到B3。
MS200(API+)實(shí)施例B43-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B4)在10℃下，向136.8g(0.60摩爾)3-芐氧基苯甲酸在1200ml二氯甲烷的懸浮液中加入60.6g(0.6摩爾)三乙胺。保持溫度在10℃至15℃下，在15分鐘內(nèi)加入64.8g(0.60摩爾)氯代甲酸乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液。攪拌40分鐘后，加入58.2g(0.60摩爾)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，在10℃至15℃下，在20分鐘內(nèi)加入60.6g(0.60摩爾)三乙胺溶液以實(shí)施例B1描述的相同方式進(jìn)一步加工。產(chǎn)率131.9g(81％)B4。
MS273(API+)實(shí)施例B53-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B5)向100g(0.37摩爾)B4在750ml四氫呋喃的溶液中加入10g Pd/C(10％)，在大氣壓下氫化混合物2小時(shí)。過(guò)濾催化劑，蒸發(fā)濾液得到66.0gB5(98％)。
MS182(API+)，180(API-)實(shí)施例B63-甲氧基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B6)將69.0g(380毫摩爾)B5溶解于500ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃，加入11.5g(480毫摩爾)氫化鈉，使混合物攪拌10分鐘。在該溫度下30分鐘內(nèi)加入31.2ml(418毫摩爾)(氯甲基)甲基醚在100ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸去溶劑，將剩余物在400ml二氯甲烷和100ml水之間分配，用50ml碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用水(每次80ml)洗滌兩次，最后通過(guò)硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑后，得到73.5g(87％)無(wú)色油狀B6，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用。
MS226(API+)
實(shí)施例B73-(4’-氰基芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B7)類似于實(shí)施例B6中描述的反應(yīng)，但是從4-氰基芐基溴開始，得到B7。
MS297(API+)實(shí)施例B83-(4’-氯芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B8)將1.81g(10.0毫摩爾)B5、1.57g(11.0毫摩爾)4-氯苯甲醇和3.03g(15.0毫摩爾)三丁基膦溶解于100ml四氫呋喃中，在10℃下加入3.78g(15.0毫摩爾)偶氮二羰基哌啶。在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。除去沉淀物后，蒸發(fā)母液至干燥，將剩余物置于乙酸乙酯中。過(guò)濾且碳酸氫鈉水溶液、2NHCl和水洗滌有機(jī)相后，通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)相，在真空下除去溶劑。硅膠層析(正-庚烷/乙酸乙酯2∶1)剩余物，得到2.8g(90％)B8。
MS306(API+)實(shí)施例B93-(4’-甲氧基芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B9)類似于實(shí)施例B8中描述的反應(yīng)，但是從4-甲氧基苯甲醇開始，得到B9。
MS302(API+)實(shí)施例B103-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B10)向10.8g(59.6毫摩爾)B5和5.42ml(71.5毫摩爾)烯丙基溴在300ml2-丁酮中的溶液中加入41.1g(298毫摩爾)碳酸鉀。在60℃下攪拌15小時(shí)后，蒸去溶劑，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并在真空下除去溶劑。產(chǎn)率12.1g(92％)B10，其為微黃色油，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用。
MS222(API+)實(shí)施例B114-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B11)類似于實(shí)施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氯苯甲酰氯開始，得到B11。
MS200(API+)實(shí)施例B124-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B11)類似于實(shí)施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氟苯甲酰氯開始，得到B12。
MS184(API+)實(shí)施例B134-氯-3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B13)類似于實(shí)施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氯-3-甲氧基苯甲酰氯開始，得到B13。
MS230(API+)實(shí)施例B143-芐氧基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B14)類似于實(shí)施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-芐氧基-4-氟苯甲酸開始，得到B14。
MS290(API+)實(shí)施例B153-芐氧基-4-甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B15)類似于實(shí)施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸開始，得到B15。
MS286(API+)實(shí)施例B163-甲硫基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B16)類似于實(shí)施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-甲硫基苯甲酸開始，得到B16。
MS212(API+)C合成“乙酮類”實(shí)施例C11-(3-溴苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C1)將19.8ml(140毫摩爾)二異丙基胺溶解于250ml無(wú)水四氫呋喃中，冷卻至-75℃，在20分鐘內(nèi)加入87.6ml正-丁基鋰(1.6M在己烷中，140毫摩爾)的溶液。在-75℃攪拌15分鐘后，在-75℃30分鐘內(nèi)加入13.1g(93毫摩爾)2-甲硫基-4-甲基嘧啶在80ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液，再攪拌混合物15分鐘。然后在-75℃30分鐘內(nèi)加入25.1g(103毫摩爾)B1的溶液。使混合物升溫至室溫，倒入600ml乙酸乙酯/水(1∶1)中。用50ml乙酸乙酯萃取水層，通過(guò)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。在真空下除去溶劑后，得到23.3g(77％)C1，熔點(diǎn)98-101℃。
MSM＝325(ESI+)，M＝323(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)“烯醇(enole)”(75％)δ＝2.62(s，3H，SCH3)，5.97(s，1H，CH＝C)，6.66(s，1H，5-H-嘧啶)，8.34(d，1H，6-H-嘧啶)，14.7(s，1H，OH)。
“酮”(25％)δ＝2.52(s，3H，SCH3)，4.35(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，5-H-嘧啶)，8.46(d，1H，6-H-嘧啶)。
實(shí)施例C21-(3-碘苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C2)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B2開始，得到C2。
MS371(API+)
實(shí)施例C31-(3-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C3)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B3開始，得到C3。
MS279(API+)實(shí)施例C41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C4)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B4開始，得到C4。
MS351(API+)實(shí)施例C51-(3-羥基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C5)實(shí)施例C61-(3-甲氧基甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C6)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B6開始，得到C6。
MS305(API+)實(shí)施例C71-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C7)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B7開始，得到C7。
MS376(API+)實(shí)施例C81-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C8)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B8開始，得到C8。
MS385(API+)實(shí)施例C9
1-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C9)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B9開始，得到C9。
MS381(API+)實(shí)施例C101-(3-烯丙氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C10)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B10開始，得到C10。
MS301(API+)實(shí)施例C111-(4-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C11)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B11開始，得到C11。
MS279(API+)實(shí)施例C121-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C12)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B12開始，得到C12。
MS263(API+)實(shí)施例C131-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C13)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B13開始，得到C13。
MS309(API+)實(shí)施例C141-(3-芐氧基-4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C14)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B14開始，得到C14。
MS369(API+)實(shí)施例C15
1-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C15)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B15開始，得到C15。
MS365(API+)實(shí)施例C161-(3-甲硫基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C16)類似于實(shí)施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B16開始，得到C16。
MS291(API+)實(shí)施例C171-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C17)向16.3g(44.0毫摩爾)C2在260ml無(wú)水THF的溶液中，在10℃、氮?dú)夥障录尤?.5g(2.2毫摩爾)二-(三苯膦)氯化鈀(II)，900mg(4.7毫摩爾)碘化酮(I)，12ml(85毫摩爾)三甲基甲硅烷基乙炔和30ml二異丙基胺，攪拌混合物，接著升溫至室溫。在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入260ml水，用乙醚萃取混合物兩次。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至干燥。硅膠柱層析(異-己烷/乙酸乙酯3∶1)剩余物，得到12.5g(83％)C17。
MS341(API+)D合成“酮肟”實(shí)施例D11-(3-溴苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D1)將12.75g(39.5毫摩爾)C1溶解于173ml glacial acid、136ml四氫呋喃和17ml水的混合物中。冷卻至5℃后，保持溫度在5℃至10℃間加入3.24g(47.0毫摩爾)亞硝酸鈉在25ml水中的溶液。除去冷卻，在室溫下攪拌混合物6小時(shí)。在真空下除去溶劑后，加入320ml水和320ml乙酸乙酯。用3N NaOH調(diào)節(jié)pH至8。進(jìn)行相分離，用50ml乙酸乙酯萃取水層。通過(guò)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，在真空下除去溶劑。用二乙醚處理剩余物，過(guò)濾并干燥。產(chǎn)率8.33g(60％)D1，熔點(diǎn)156-158℃。
MSM＝352(ESI+)，M＝340(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.20(s，3H，SCH3)，7.54(t，1H，5-H-BrPh)，7.66(d，1H，5-H-嘧啶)，7.81(m，1H)，7.92(m，2H)，8.70(d，1H，6-H-嘧啶)，12.9(s，1H，OH)。
實(shí)施例D21-(3-碘苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D2)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C2開始，以88％的產(chǎn)率得到D2。
MS400(API+)，398(API-)實(shí)施例D31-(3-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D3)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C3開始，以76％的產(chǎn)率得到D3。
MS308(API+)實(shí)施例D41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D4)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C4開始，以86％的產(chǎn)率得到D4。
MSM＝380(API+)，M＝378(API-)。
實(shí)施例D51-(3-羥基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D5)將334mg(1.0毫摩爾)D6溶解于20ml甲醇中，加入200μl 37％HCl，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。除去溶劑后，應(yīng)用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫的硅膠柱色譜回收190mg(65％)D5，其為白色固體。
MS290(API+)，288(API-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.22(s，3H，SCH3)，7.08-7.11(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.37(t，7.8Hz，1H)，7.64(d，5.1Hz，1H，5-H-嘧啶)，8.70(d，5.1Hz，1H，6-H-嘧啶)，9.91(s，1H，OH)，12.73(s，1H，OH)。
13C-NMR(101MHz，D6-DMSO)δ＝13.6(SCH3)，111.6，114.7，119.9，121.9，130.7，136.4，154.2，158.2，158.8，159.4，171.8，193.5實(shí)施例D61-(3-甲氧基甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D6)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C6開始，以79％的產(chǎn)率得到D6。
MS334(API+)，332(API-)實(shí)施例D71-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D7)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C7開始，以72％的產(chǎn)率得到D7。
MS405(API+)實(shí)施例D81-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D8)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C8開始，以66％的產(chǎn)率得到D8。
MSM＝414(API+)，412(API-)實(shí)施例D91-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D9)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C9開始，以74％的產(chǎn)率得到D9。
MS410(API+)
實(shí)施例D101-(3-烯丙氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D10)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C10開始，以84％的產(chǎn)率得到D10。
MS330(API+)，328(API-)實(shí)施例D111-(4-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D11)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C11開始，以85％的產(chǎn)率得到D11。
MS308(API+)，306(API-)實(shí)施例D121-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D12)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C12開始，以72％的產(chǎn)率得到D12。
MS292(API+)，290(API-)實(shí)施例D131-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D13)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C13開始，以98％的產(chǎn)率得到D13。
MS338(API+)，336(API-)實(shí)施例D141-(3-芐氧基-4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶4基)-2-羥基亞氨基乙酮(D14)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C14開始，以74％的產(chǎn)率得到D14。
MS398(API+)，396(API-)
實(shí)施例D151-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D15)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C15開始，以79％的產(chǎn)率得到D15。
MS394(API+)，392(API-)實(shí)施例D161-(3-甲硫基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D16)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C16開始，以71％的產(chǎn)率得到D16。
MS320(API+)，318(API-)實(shí)施例D171-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D17)類似于實(shí)施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C17開始，以54％的產(chǎn)率得到D17，熔點(diǎn)140-145℃。
MS370(API+)，368(API-)E合成“2，6-二氯苯基-N-羥基咪唑”實(shí)施例E1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.1)將27.9g(79.3毫摩爾)D1、14.6g(83.2毫摩爾)2，6-二氯苯甲醛和61.0g(793毫摩爾)乙酸銨溶解于550ml glacial acid中，在100℃攪拌150分鐘。在真空下蒸去glacial acid，用乙酸乙酯/水處理剩余物，用濃氨水調(diào)節(jié)至pH 8。過(guò)濾沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到24.8g(62％)E1，熔點(diǎn)251-253℃。用乙酸乙酯萃取水層，通過(guò)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。在真空下除去溶劑后，用二乙醚處理，得到8.9g(22％)E1.1。
MSM＝509(API+)，507(API-)
實(shí)施例E1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A1開始，以85％的產(chǎn)率得到E1.2。
MSM＝525(API+)，523(API-)實(shí)施例E1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E1.3。
MSM＝539(API+)，537(API-)實(shí)施例E1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.4)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A23開始，以72％的產(chǎn)率得到E1.4。
MSM＝613(API+)，611(API-)實(shí)施例E2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2開始，以76％的產(chǎn)率得到E2.1。
MSM＝555(API+)，553(API-)實(shí)施例E2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.2)
類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E2.2。
MSM＝571(API+)，569(API-)實(shí)施例E2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E2.3。
MSM＝585(API+)，583(API-)實(shí)施例E3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D3開始，以85％的產(chǎn)率得到E3.1。
MSM＝465(API+)，463(API-)實(shí)施例E3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.2)實(shí)施例E3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D3和A3開始，以67％的產(chǎn)率得到E3.3。
MSM＝495(API+)，493(API-)實(shí)施例E4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4開始，以63％的產(chǎn)率得到E4.1。
MSM＝535(API+)，533(API-)實(shí)施例E4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A1開始，以82％的產(chǎn)率得到E4.2。
MSM＝551(API+)，549(API-)實(shí)施例E4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A3開始，以74％的產(chǎn)率得到E4.3。
MSM＝563(API-)實(shí)施例E4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.4)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A4開始，以72％的產(chǎn)率得到E4.4。
MSM＝623(API+)，621(API-)實(shí)施例E4.52-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.5)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A5開始，以73％的產(chǎn)率得到E4.5。
MSM＝635(API-)實(shí)施例E4.6(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6)實(shí)施例E4.6.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A8.1開始，以38％的產(chǎn)率得到E4.6.1。
MSM＝665(API+)，663(API-)實(shí)施例E4.6.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A8.2開始，以41％的產(chǎn)率得到E4.6.2。
MSM＝665(API+)，663(API-)實(shí)施例E4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7)實(shí)施例E4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7.1)從實(shí)施例E4.6.2以42％的產(chǎn)率分離作為副產(chǎn)物的E4.7.1(在glacialacid中縮酮的部分去保護(hù))。
MSM＝625(API+)，623(API-)實(shí)施例E4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7.2)從實(shí)施例E4.6.1以37％的產(chǎn)率分離作為副產(chǎn)物的E4.7.2(在glacialacid中縮酮的部分去保護(hù))。
MSM＝625(API+)，623(API-)實(shí)施例E4.82-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.8)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A7開始，以79％的產(chǎn)率得到E4.8。
MSM＝641(API+)，639(API-)實(shí)施例E4.92-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.9)實(shí)施例E4.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.10)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A10開始，以54％的產(chǎn)率得到E4.10。
MSM＝599(API+)，597(API-)實(shí)施例E4.112-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.11)
實(shí)施例E4.122-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.12)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A6開始，以68％的產(chǎn)率得到E4.12。
MSM＝590(API+)，588(API-)實(shí)施例E4.132-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.13)實(shí)施例E4.142-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.14)實(shí)施例E4.152-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.15)實(shí)施例E4.162-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.16)實(shí)施例E4.172-(2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)-乙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.17)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A24開始，得到E4.17，其未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用。
MSM＝853(API+)實(shí)施例E4.182-(2，6-二氯-4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-丙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.18)實(shí)施例E5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.1)實(shí)施例E5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.2)實(shí)施例E5.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D5和A3開始，以76％的產(chǎn)率得到E5.3。
MSM＝475(API+)，473(API-)實(shí)施例E6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.1。
MSM＝487(API-)實(shí)施例E6.2
2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.2。
MSM＝505(API+)，503(API-)實(shí)施例E6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.3。
MSM＝519(API+)，517(API-)實(shí)施例E6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.4)實(shí)施例E6.52-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.5)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A5開始，以71％的產(chǎn)率得到E6.5。
MSM＝591(API+)，589(API-)實(shí)施例E6.6(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6)實(shí)施例E6.6.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6.1)實(shí)施例E6.6.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6.2)實(shí)施例E6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實(shí)施例E6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實(shí)施例E6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實(shí)施例E6.82-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.8)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A7開始，以86％的產(chǎn)率得到E6.8。
MSM＝595(API+)，593(API-)實(shí)施例E6.92-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.9)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A10開始，以73％的產(chǎn)率得到E6.9。
MSM＝551(API+)，549(API-)實(shí)施例E7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.1)實(shí)施例E7.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.2)實(shí)施例E7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.3)實(shí)施例E7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.4)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D7和A12開始，以84％的產(chǎn)率得到E7.4。
MSM＝620(API+)，618(API-)實(shí)施例E8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D8開始，以99％的產(chǎn)率得到E8.1。
MSM＝571(API+)，569(API-)實(shí)施例E8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D8和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E8.2。
MSM＝587(API+)，585(API-)實(shí)施例E8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.3)實(shí)施例E9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.1)實(shí)施例E9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.2)實(shí)施例E9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.3)實(shí)施例E10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D10開始，以94％的產(chǎn)率得到E10.1。
MSM＝485(API+)，483(API-)實(shí)施例E10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.2)實(shí)施例E10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.3)實(shí)施例E11.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D11開始，以96％的產(chǎn)率得到E11.1。
MSM＝465(API+)，463(API-)實(shí)施例E11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.2)實(shí)施例E11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.3)實(shí)施例E12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.1)實(shí)施例E12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.2)實(shí)施例E12.3
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.3)實(shí)施例E13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D13開始，以88％的產(chǎn)率得到E13.1。
MSM＝495(API+)，493(API-)實(shí)施例E13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.2)實(shí)施例E13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.3)實(shí)施例E14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14開始，以93％的產(chǎn)率得到E14.1。
MSM＝553(API+)，551(API-)實(shí)施例E14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14和A1開始，以95％的產(chǎn)率得到E14.2。
MSM＝569(API+)，567(API-)實(shí)施例E14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14和A3開始，得到E14.3。
MSM＝583(API+)，581(API-)實(shí)施例E15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.1)實(shí)施例E15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.2)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D15和A1開始，以89％的產(chǎn)率得到E15.2。
MSM＝565(API+)，563(API-)實(shí)施例E15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.3)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D15和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E15.3。
MSM＝579(API+)，577(API-)實(shí)施例E16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D16開始，以87％的產(chǎn)率得到E16.1。
MSM＝475(API+)，473(API-)實(shí)施例E16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.2)實(shí)施例E16.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.3)實(shí)施例E17.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.1)類似于實(shí)施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D17開始，以61％的產(chǎn)率得到E17.1。
MSM＝525(API+)，523(API-)實(shí)施例E17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.2)實(shí)施例E17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.3)F合成“2，6-二氯苯基-N-H咪唑”實(shí)施例F1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.1)將78.1g(130毫摩爾)E1.1、59.8g(391毫摩爾)溴代乙酸甲酯和181.6ml(1.3摩爾)三乙胺溶解于3.35升甲醇中，在60℃攪拌過(guò)夜。在真空下除去溶劑后，在乙酸乙酯/水之間分配剩余物。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干燥，用二異丙基醚處理剩余物，過(guò)濾并干燥。產(chǎn)率44.1g(69％)F1，熔點(diǎn)183-186℃。
MSM＝493(ESI+)，M＝491(ESI-)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.18(s，3H，SCH3)，7.43(t，1H，Ar-H)，7.5-7.8(m，5H，Ar-H)，7.87(s，1H，2-H-BrPh)，8.56(d，1H，6-H-嘧啶)，13.4(s，1H，OH)。
實(shí)施例F1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.2)在100℃下，將1.34g(3.0毫摩爾)E1.2和6.71ml(38.0毫摩爾)亞磷酸三乙酯在57ml無(wú)水二甲基甲酰胺中攪拌2小時(shí)。在真空下除去所有揮發(fā)物后，硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1)剩余物，以70％的產(chǎn)率回收F1.2。
MSM＝509(API+)，507(API-)實(shí)施例F1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E1.3開始，以74％的產(chǎn)率得到F1.3。
MSM＝523(API+)，521(API-)實(shí)施例F1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.4)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E1.4開始，以99％的產(chǎn)率得到F1.4。
MSM＝597(API+)，595(API-)
實(shí)施例F2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.1)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.1開始，以99％的產(chǎn)率得到F2.1。
MSM＝539(API+)，537(API-)實(shí)施例F2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.2開始，以58％的產(chǎn)率得到F2.2。
MSM＝555(API+)，553(API-)實(shí)施例F2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.3開始，以56％的產(chǎn)率得到F2.3。
MSM＝569(API+)，567(API-)實(shí)施例F3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.1)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E3.1開始，以64％的產(chǎn)率得到F3.1。
MSM＝449(API+)，447(API-)實(shí)施例F3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.2)
實(shí)施例F3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E3.3開始，以98％的產(chǎn)率得到F3.3。
MSM＝479(API+)，477(API-)實(shí)施例F4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.1)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E4.1開始，以76％的產(chǎn)率得到F4.1。
MSM＝519(API+)，517(API-)實(shí)施例F4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.2開始，以42％的產(chǎn)率得到F4.2。得到作為副產(chǎn)物的34％F4.4。
MSM＝535(API+)，533(API-)實(shí)施例F4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.3)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E4.3開始，以63％的產(chǎn)率得到F4.3。
MSM＝549(API+)，547(API-)實(shí)施例F4.4
2-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.4)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.4開始，以79％的產(chǎn)率得到F4.4。從E4.5開始，也以81％的產(chǎn)率回收F4.4(甲醇中酯交換反應(yīng))。
MSM＝607(API+)，605(API-)實(shí)施例F4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.5)在0℃下，向3.96g(6.5毫摩爾)F4.4在70ml無(wú)水THF的溶液中加入3.59ml鉛氫化鋰(1M在甲苯中)。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)，通過(guò)加入幾滴水終止反應(yīng)。除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化剩余物，得到3.40g(90％)F4.5，其為淡黃色油，放置后固化。
MSM＝579(API+)，577(API-)實(shí)施例F4.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.6)向676mg(1.1毫摩爾)F4.4在20ml甲醇的溶液中加入125mg(2.2毫摩爾)KOH在水中的溶液，攪拌30分鐘后，加入100μl glacial acid。未經(jīng)進(jìn)一步純化處理混合物(實(shí)施例G4.6)，假定100％產(chǎn)率。
MSM＝591(ESI-)實(shí)施例F4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7)實(shí)施例F4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7.1)
實(shí)施例F4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7.2)實(shí)施例F4.8(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8)實(shí)施例F4.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8.1)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.7.1開始，以78％的產(chǎn)率得到F4.8.1。
MSM＝609(API+)，607(API-)實(shí)施例F4.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.7.2開始，以70％的產(chǎn)率得到F4.8.2。
MSM＝609(API+)，607(API-)實(shí)施例F4.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.9)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.8開始，以72％的產(chǎn)率得到F4.9。
MSM＝625(API+)，623(API-)
實(shí)施例F4.102-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.10)實(shí)施例F4.112-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.11)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.10開始，以98％的產(chǎn)率得到F4.11。
MSM＝581(API+)，579(API-)實(shí)施例F4.122-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.12)實(shí)施例F4.132-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.13)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.12開始，以72％的產(chǎn)率得到F4.13。
MSM＝574(API+)，572(API-)實(shí)施例F4.142-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.13)實(shí)施例F4.152-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.15)
實(shí)施例F4.162-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.16)實(shí)施例F4.172-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.17)實(shí)施例F4.182-(2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-乙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.18)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.17開始，以27％的產(chǎn)率得到F4.18。
MSM＝837(API+)實(shí)施例F4.192-(2，6-二氯-4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-丙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.19)實(shí)施例F5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.1)實(shí)施例F5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.2)實(shí)施例F5.32-(2，6-2氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E5.3開始，以55％的產(chǎn)率得到F5.3。
MSM＝459(API+)，457(API-)實(shí)施例F6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.1)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E6.1開始，以93％的產(chǎn)率得到F6.1。
MSM＝473(API+)，471(API-)實(shí)施例F6.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.2開始，以58％的產(chǎn)率得到F6.2。
MSM＝489(API+)，487(API-)實(shí)施例F6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.3開始，以44％的產(chǎn)率得到F6.3。
MSM＝503(API+)，501(API-)實(shí)施例F6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.4)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.5開始，以80％的產(chǎn)率得到F6.4。(甲醇中酯交換反應(yīng))MSM＝561(API+)，559(API-)實(shí)施例F6.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.5)類似于實(shí)施例F4.5中描述的反應(yīng)，但是從E6.4開始，以70％的產(chǎn)率得到F6.5。
MSM＝533(API+)，531(API-)實(shí)施例F6.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.6)類似于實(shí)施例F4.6中描述的反應(yīng)，但是從E6.4開始，得到F6.6。粗產(chǎn)物未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化使用(實(shí)施例G6.6)，假定100％產(chǎn)率。
MSM＝547(API+)，545(API-)實(shí)施例F6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7)實(shí)施例F6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7.1)實(shí)施例F6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7.2)實(shí)施例F6.8
2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8)實(shí)施例F6.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8.1)實(shí)施例F6.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8.2)實(shí)施例F6.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.9)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.8開始，以62％的產(chǎn)率得到F6.9。
MSM＝579(API+)，577(API-)實(shí)施例F6.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.10)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.9開始，以66％的產(chǎn)率得到F6.10。
MSM＝535(API+)，533(API-)實(shí)施例F7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.1)實(shí)施例F7.2
2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.2)實(shí)施例F7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.3)實(shí)施例F7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.4)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E7.4開始，以62％的產(chǎn)率得到F7.4。
MSM＝604(API+)，602(API-)實(shí)施例F8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.1)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E8.1開始，以59％的產(chǎn)率得到F8.1。
MSM＝555(API+)，553(API-)實(shí)施例F8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.2)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E8.2開始，以63％的產(chǎn)率得到F8.2。
MSM＝569(API-)實(shí)施例F8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.3)實(shí)施例F9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.1)實(shí)施例F9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.2)實(shí)施例F9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.3)實(shí)施例F10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F10.1)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E10.1開始，以86％的產(chǎn)率得到F10.1。
MSM＝469(API+)，467(API-)實(shí)施例F10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(E10.2)實(shí)施例F10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F10.3)實(shí)施例F11.1
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.1)類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E11.1開始，以80％的產(chǎn)率得到F11.1。
MSM＝449(API+)，447(API-)實(shí)施例F11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.2)實(shí)施例F11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E11.3開始，以33％的產(chǎn)率得到F11.3。
MSM＝479(API+)，477(API-)實(shí)施例F12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.1)實(shí)施例F12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.2)實(shí)施例F12.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.3)實(shí)施例F13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.1)
類似于實(shí)施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E13.1開始，以81％的產(chǎn)率得到13.1。
MSM＝479(API+)，477(API-)實(shí)施例F13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.2)實(shí)施例F13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.3)實(shí)施例F14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.1)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.1開始，以87％的產(chǎn)率得到F14.1。
MSM＝537(API+)，535(API-)實(shí)施例F14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.2開始，以59％的產(chǎn)率得到F14.2。
MSM＝553(API+)，551(API-)實(shí)施例F14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.3開始，以65％的產(chǎn)率得到F14.3。
MSM＝567(API+)，565(API-)實(shí)施例F15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.1)實(shí)施例F15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.2)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E15.2開始，以87％的產(chǎn)率得到F15.2。
MSM＝549(API+)，547(API-)實(shí)施例F15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.3)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E15.3開始，以83％的產(chǎn)率得到F15.3。
MSM＝563(API+)，561(API-)實(shí)施例F16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.1)實(shí)施例F16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.2)實(shí)施例F16.3
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.3)實(shí)施例F17.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F17.1)類似于實(shí)施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E17.1開始，以99％的產(chǎn)率得到F17.1。
MSM＝437(API+)，435(API-)實(shí)施例F17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(F17.2)實(shí)施例F17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(F17.3)G合成“2，6-二氯苯基-N-H-咪唑砜”(和亞砜)實(shí)施例G1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1.1)向44.3g(90.0毫摩爾)F1.1在2.15升甲醇的溶液中，加入116.2g(189毫摩爾)oxoneTM(過(guò)硫酸氫鉀制劑)在1.71水中的溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)后，蒸去甲醇，將剩余物置于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(正-庚烷/乙酸乙酯梯度3∶1至1∶1)剩余物，得到34.1g(72％)G1.1，熔點(diǎn)231-233℃。
MSM＝525(ESI+)，M＝523(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)主要的互變異構(gòu)體(57％)δ＝3.35(s，3H，CH3)，7.3-7.7(m，6H，Ar-H)，7.84(t，1H，2-H-Br-Ph)，8.64(d，1H，6-H-嘧啶)，11.2(s，1H，NH)。
第二互變異構(gòu)體(43％)δ＝2.92(s，3H，CH3)，7.3-7.7(m，5H，Ar-H)，7.74(t，1H，2-H-Br-Ph)，8.23(d，1H，5-H-嘧啶)，8.81(d，1H，6-H-嘧啶)，10.4(s，1H，NH)。
實(shí)施例G1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.2開始，以70％的產(chǎn)率得到G1.2。
MSM＝541(API+)，539(API-)實(shí)施例G1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G1.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.3開始，以7％的產(chǎn)率得到G1.3。
MSM＝555(API+)，553(API-)實(shí)施例G1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G1.4)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.4開始，以86％的產(chǎn)率得到G1.4。
MSM＝629(API+)，627(API-)實(shí)施例G2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G2.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.1開始，以4％的產(chǎn)率得到G2.1。
MSM＝571(API+)，569(API-)
實(shí)施例G2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G2.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.2開始，以40％的產(chǎn)率得到G2.2。
MSM＝587(API+)，585(API-)實(shí)施例G2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G2.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.3開始，以88％的產(chǎn)率得到G2.3。
MSM＝601(API+)，599(API-)實(shí)施例G3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G3.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F3.1開始，以89％的產(chǎn)率得到G3.1。
MSM＝481(API+)，479(API-)實(shí)施例G3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G3.2)實(shí)施例G3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G3.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F3.3開始，以62％的產(chǎn)率得到G3.3。
MSM＝511(API+)，509(API-)實(shí)施例G4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G4.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.1開始，以73％的產(chǎn)率得到G4.1。
MSM＝551(API+)，549(API-)實(shí)施例G4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.2開始，以91％的產(chǎn)率得到G4.2。
MSM＝567(API+)，565(API-)實(shí)施例G4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.3開始，以24％的產(chǎn)率得到G4.3。
MSM＝581(API+)，579(API-)實(shí)施例G4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.4)實(shí)施例G4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.5)
類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.5開始，以94％的產(chǎn)率得到G4.5。
MSM＝611(API+)，609(API-)實(shí)施例G4.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.6)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.6開始，以79％的產(chǎn)率得到G4.6。
MSM＝625(API+)，623(API-)實(shí)施例G4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7)實(shí)施例G4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7.1)實(shí)施例G4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7.2)實(shí)施例G4.82-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8)實(shí)施例G4.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8.1)
類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.8.1開始，以99％的產(chǎn)率得到G4.8.1。
MSM＝641(API+)，639(API-)實(shí)施例G4.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.8.2開始，以90％的產(chǎn)率得到G4.8.2。
MSM＝641(API+)，639(API-)實(shí)施例G4.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.9)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.9開始，以91％的產(chǎn)率得到G4.9。
MSM＝657(API+)，655(API-)實(shí)施例G4.102-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.10)實(shí)施例G4.112-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.11)向400mg(0.7mmol)F.11在6ml二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)的-40℃溶液中，加入216mg(0.7mmol)MCPBA。在-40℃2小時(shí)后，使混合物升溫至室溫。用水/乙酸乙酯洗滌溶液，通過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。柱層析剩余物回收180mg(44％)G4.11。
MSM＝597(API+)，595(API-)
實(shí)施例G4.122-(2，6-二氯-4-甲磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.12)實(shí)施例G4.132-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.13)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.13開始，以79％的產(chǎn)率得到G4.13。
MSM＝606(API+)，604(API-)實(shí)施例G4.142-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.14)實(shí)施例G4.152-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.15)實(shí)施例G4.162-(2，6-二氯-4-羥基乙硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.16)實(shí)施例G4.172-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.17)實(shí)施例G4.182-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.18)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.18開始，以82％的產(chǎn)率得到G4.18。
MSM＝641(API+)實(shí)施例G4.192-(2，6-二氯-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基-甲基)-丙氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.19)實(shí)施例G5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.1)實(shí)施例G5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.2)實(shí)施例G5.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F5.3開始，以81％的產(chǎn)率得到G5.3。
MSM＝491(API+)，489(API-)實(shí)施例G6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.1開始，以80％的產(chǎn)率得到G6.1。
MSM＝505(API+)，503(API-)實(shí)施例G6.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.2開始，以53％的產(chǎn)率得到G6.2。
MSM＝521(API+)，519(API-)實(shí)施例G6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.3開始，以58％的產(chǎn)率得到G6.3。
MSM＝535(API+)，533(API-)實(shí)施例G6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.4)實(shí)施例G6.52-(2，6-二氯-4-(羥基乙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.5)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.5開始，以85％的產(chǎn)率得到G6.5。
MSM＝565(API+)，563(API-)實(shí)施例G6.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.6)
類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.6開始，以58％的產(chǎn)率得到G6.6。
MSM＝579(API+)，577(API-)實(shí)施例G6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7)實(shí)施例G6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7.1)實(shí)施例G6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7.2)實(shí)施例G6.8(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8)實(shí)施例G6.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8.1)實(shí)施例G6.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8.2)實(shí)施例G6.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.9)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.9開始，以77％的產(chǎn)率得到G6.9。
MSM＝611(API+)，609(API-)實(shí)施例G6.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲亞磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.10)類似于實(shí)施例G4.11中描述的反應(yīng)，但是從F6.10開始，以56％的產(chǎn)率得到G6.10。
MSM＝551(API+)，549(API-)實(shí)施例G7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.1)實(shí)施例G7.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.2)實(shí)施例G7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.3)實(shí)施例G7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.4)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F7.4開始，以81％的產(chǎn)率得到G7.4。
MSM＝636(API+)，634(API-)
實(shí)施例G8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F8.1開始，以47％的產(chǎn)率得到G8.1。
MSM＝587(API+)，585(API-)實(shí)施例G8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F8.2開始，以68％的產(chǎn)率得到G8.2。
MSM＝603(API+)，601(API-)實(shí)施例G8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.3)實(shí)施例G9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.1)實(shí)施例G9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.2)實(shí)施例G9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.3)
實(shí)施例G10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F10.1開始，以75％的產(chǎn)率得到G10.1。
MSM＝501(API+)，499(API-)實(shí)施例G10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.2)實(shí)施例G10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.3)實(shí)施例G11.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G11.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F11.1開始，以87％的產(chǎn)率得到G11.1。
MSM＝481(API+)，479(API-)實(shí)施例G11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G11.2)實(shí)施例G11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G11.3)
類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F11.3開始，以99％的產(chǎn)率得到G11.3。
MSM＝511(API+)，509(API-)實(shí)施例G12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G12.1)實(shí)施例G12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G12.2)實(shí)施例G12.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G12.3)實(shí)施例G13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G13.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F13.1開始，以53％的產(chǎn)率得到G13.1。
MSM＝509.01(API+)，507(API-)實(shí)施例G13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G13.2)實(shí)施例G13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G13.3)
實(shí)施例G14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G14.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.1開始，以61％的產(chǎn)率得到G14.1。
MSM＝569(API+)，567(API-)實(shí)施例G14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G14.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.2開始，以84％的產(chǎn)率得到G14.2。
MSM＝585(API+)，583(API-)實(shí)施例G14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G14.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.3開始，以80％的產(chǎn)率得到G14.3。
MSM＝599(API+)，597(API-)實(shí)施例G15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G15.1)實(shí)施例G15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G15.2)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F15.2開始，以40％的產(chǎn)率得到G15.2。
MSM＝581(API+)，579(API-)實(shí)施例G15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G15.3)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F15.3開始，以61％的產(chǎn)率得到G15.3。
MSM＝595(API+)，593(API-)實(shí)施例G16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G16.1)2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺酰基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(G16.1.1)在0℃下，向480mg(1毫摩爾)E16.1在3ml二氯甲烷的溶液中加入246mg(1毫摩爾)3-氯過(guò)苯甲酸在7ml二氯甲烷中的溶液，在該溫度下攪拌6小時(shí)。用5％碳酸氫鈉水溶液和水(分別為0℃)洗滌后，通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥，得到470mg G16.1.1(96％)。
MS475(API+)，473(API-)實(shí)施例G16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G16.2)實(shí)施例G16.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G16.3)實(shí)施例G17.1
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G17.1)類似于實(shí)施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F17.1開始，以98％的產(chǎn)率得到G17.1。
MSM＝469(API+)實(shí)施例G17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G17.1)實(shí)施例G17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G17.1)H合成“2，6-二氯苯基-N-H-咪唑氨基嘧啶”實(shí)施例H1.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.1)將52.4mg(0.10毫摩爾)G1.1和120.2mg(1.60毫摩爾)3-氨基-1-丙醇加熱至110℃60分鐘。通過(guò)制備級(jí)HPLC/MS在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到35.5mg(68％)H1.1.1。
MSM＝520(API+)實(shí)施例H1.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從2-氨基乙醇開始，以43％的產(chǎn)率得到H1.1.2。
MSM＝506(API+)
實(shí)施例H1.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H1.1.3。
MSM＝534(API+)實(shí)施例H1.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以69％的產(chǎn)率得到H1.1.4。
MSM＝520(API+)實(shí)施例H1.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H1.1.5。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以84％的產(chǎn)率得到H1.1.6。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(S)-2，3-二羥基丙基胺開始，以71％的產(chǎn)率得到H1.1.7。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-N-嗎啉代乙基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從N-(2-氨基乙基)嗎啉開始，以85％的產(chǎn)率得到H1.1.8，熔點(diǎn)104-108℃。
MSM＝575(ESI+)，M＝573(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.4-2.7(m，6H，CH2N)，3.61(q，2H，CH2NH)，3.70(t，4H，OCH2)，5.67(br，1H，NH)，6.67(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，7.64(d，1H，Ar-H)，7.90(t，IH，2-H-溴苯基)，8.17(d，1H，6-H-嘧啶)，10.6(br，1H，NH)。
實(shí)施例H1.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-N-嗎啉代丙基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.8)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從N-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以89％的產(chǎn)率得到H1.1.9，熔點(diǎn)102-105℃。
MSM＝589(ESI+)，M＝587(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.79(quintett，2H，C-CH2-C)，2.4-2.6(m，6H，CH2N)，3.51(q，2H，CH2NH)，3.72(t，4H，OCH2)，5.77(br，1H，NH)，6.73(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，-7.66(d，1H，Ar-H)，7.88(t，1H，2-H-溴苯基)，8.13(d，1H，6-H-嘧啶)，10.5(br，1H，NH)。
實(shí)施例H1.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-(3-[N-甲基哌嗪-1-基]丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.10)
類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以73％的產(chǎn)率得到H1.1.10，熔點(diǎn)113-116℃。
MSM＝602(ESI+)，M＝600(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.79(quintett，2H，C-CH2-C)，2.24(NCH3)，2.3-2.7(m，10H，CH2N)，3.49(q，2H，CH2NH)，5.92(br，1H，NH)，6.74(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，7.66(d，1H，Ar-H)，7.89(t，1H，2-H-溴苯基)，8.14(d，1H，6-H-嘧啶)，10.4(br，1H，NH)。
實(shí)施例H1.1.112-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-叔-丁氧基羰基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.11)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從4-氨基丁酸叔-丁酯開始，以25％的產(chǎn)率得到H1.1.11。
MSM＝604(API+)實(shí)施例H1.1.122-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.12)向50mg(80μmol)H1.1.11中加入1.96g KOH在2.5ml水和5ml乙醇中的1ml溶液，將混合物加熱至110℃4小時(shí)。除去醇，將沉淀物溶解于水中，加入濃鹽酸直到pH值達(dá)到1。用二氯甲烷萃取后，蒸發(fā)有機(jī)層至干燥，通過(guò)制備級(jí)HPLC/MS在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化剩余物，回收20.5mg(47％)H1.1.12。
MSM＝548(API+)實(shí)施例H1.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2開始，以76％的產(chǎn)率得到H1.2.1。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和2-氨基乙醇開始，以78％的產(chǎn)率得到H1.2.2。
MSM＝522(API+)實(shí)施例H1.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以84％的產(chǎn)率得到H1.2.3。
MSM＝550(API+)實(shí)施例H1.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H1.2.4。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以66％的產(chǎn)率得到H1.2.5。
MSM＝552(API+)
實(shí)施例H1.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3開始，以58％的產(chǎn)率得到H1.3.1。
MSM＝550(API+)實(shí)施例H1.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑H1.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和2-氨基乙醇開始，以60％的產(chǎn)率得到H1.3.2。
MSM＝536(API+)實(shí)施例H1.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H1.3.3。
MSM＝564(API+)實(shí)施例H1.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H1.3.4。
MSM＝550(API+)實(shí)施例H1.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.5)實(shí)施例H1.4.12-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4開始，以62％的產(chǎn)率得到H1.4.1。
MSM＝622(API+)實(shí)施例H1.4.22-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和2-氨基乙醇開始，以18％的產(chǎn)率得到H1.4.2。
MSM＝608(API+)實(shí)施例H1.4.32-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基-丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以13％的產(chǎn)率得到H1.4.3。
MSM＝636(API+)實(shí)施例H1.4.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以4％的產(chǎn)率得到H1.4.4。
MSM＝622(API+)
實(shí)施例H1.4.52-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以25％的產(chǎn)率得到H1.4.5。
MSM＝638(API+)實(shí)施例H2.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1開始，以52％的產(chǎn)率得到H2.1.1。
MSM＝566(API+)實(shí)施例H2.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1和2-氨基乙醇開始，以59％的產(chǎn)率得到H2.1.2。
MSM＝552(API+)實(shí)施例H2.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.3)實(shí)施例H2.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.4)實(shí)施例H2.1.5
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1和2，3-二羥基丙基胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H2.1.5。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H2.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2開始，以49％的產(chǎn)率得到H2.2.1。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H2.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2-氨基乙醇開始，以49％的產(chǎn)率得到H2.2.2。
MSM＝568(API+)實(shí)施例H2.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以61％的產(chǎn)率得到H2.2.3。
MSM＝596(API+)實(shí)施例H2.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.4)
類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以52％的產(chǎn)率得到H2.2.4。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H2.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2，3-二羥基丙基胺開始，以39％的產(chǎn)率得到H2.2.5。
MSM＝598(API+)實(shí)施例H2.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3開始，以34％的產(chǎn)率得到H2.3.1。
MSM＝596(API+)實(shí)施例H2.3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2-氨基乙醇開始，以36％的產(chǎn)率得到H2.3.2。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H2.3.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以35％的產(chǎn)率得到H2.3.3。
MSM＝610(API+)實(shí)施例H2.3.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以20％的產(chǎn)率得到H2.3.4。
MSM＝596(API+)實(shí)施例H2.3.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2，3-二羥基丙基胺開始，以27％的產(chǎn)率得到H2.3.5。
MSM＝612(API+)實(shí)施例H3.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.1)實(shí)施例H3.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.2)實(shí)施例H3.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.3)實(shí)施例H3.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.4)實(shí)施例H3.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.5)實(shí)施例H3.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以25％的產(chǎn)率得到H3.1.6。
MSM＝492(API+)實(shí)施例H3.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以35％的產(chǎn)率得到H3.1.7。
MSM＝492(API+)實(shí)施例H3.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.1)實(shí)施例H3.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.2)實(shí)施例H3.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.3)實(shí)施例H3.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.4)實(shí)施例H3.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.5)實(shí)施例H3.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.1)實(shí)施例H3.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.2)實(shí)施例H3.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.3)實(shí)施例H3.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.4)實(shí)施例H3.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.5)
實(shí)施例H3.3.6(R)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H3.1.6。
MSM＝522(API+)實(shí)施例H3.3.7(S)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.3和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以40％的產(chǎn)率得到H3.3.7。
MSM＝522(API+)實(shí)施例H4.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1開始，以72％的產(chǎn)率得到H4.1.1。
MSM＝546(API+)實(shí)施例H4.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-氨基乙醇開始，以64％的產(chǎn)率得到H4.1.2。
MSM＝532(API+)實(shí)施例H4.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以98％的產(chǎn)率得到H4.1.3。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H4.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H4.1.4。
MSM＝546(API+)實(shí)施例H4.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丁基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和(rac)-4-氨基-2-丁醇開始，以24％的產(chǎn)率得到H4.1.5。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H4.1.6(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以62％的產(chǎn)率得到H4.1.6。
MSM＝562(API+)實(shí)施例H4.1.72-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基乙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H4.1.7。
MSM＝619(API+)，617(API-)實(shí)施例H4.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-(3-二甲基氨基丙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.8)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-(3-二甲基氨基丙基)硫代乙基胺開始，以63％的產(chǎn)率得到H4.1.8。
MSM＝633(API+)，631(API-)實(shí)施例H4.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-(2-二甲基氨基乙基)-硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.9)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-(2-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以41％的產(chǎn)率得到H4.1.9。
MSM＝633(API+)，631(API-)實(shí)施例H4.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-(3-二甲基氨基丙基)硫代-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.10)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-(3-二甲基氨基丙基)硫代丙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H4.1.10。
MSM＝647(API+)，645(API-)實(shí)施例H4.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2開始，以51％的產(chǎn)率得到H4.2.1。
MSM＝562(API+)
實(shí)施例H4.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和2-氨基乙醇開始，以50％的產(chǎn)率得到H4.2.2。
MSM＝548(API+)實(shí)施例H4.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以53％的產(chǎn)率得到H4.2.3。
MSM＝576(API+)實(shí)施例H4.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以54％的產(chǎn)率得到H4.2.4。
MSM＝562(API+)實(shí)施例H4.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以40％的產(chǎn)率得到H4.2.5。
MSM＝578(API+)實(shí)施例H4.3.1
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3開始，以70％的產(chǎn)率得到H4.3.1。
MSM＝576(API+)實(shí)施例H4.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和2-氨基乙醇開始，以57％的產(chǎn)率得到H4.3.2。
MSM＝562(API+)實(shí)施例H4.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以76％的產(chǎn)率得到H4.3.3。
MSM＝590(ESI+)實(shí)施例H4.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H4.3.4。
MSM＝576(ESI+)實(shí)施例H4.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.5)
類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以50％的產(chǎn)率得到H4.3.5。
MSM＝592(API+)實(shí)施例H4.4.12-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.1)實(shí)施例H4.4.22-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.2)實(shí)施例H4.4.32-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.3)實(shí)施例H4.4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.4)實(shí)施例H4.4.52-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.5)實(shí)施例H4.5.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5開始，以68％的產(chǎn)率得到H4.5.1。
MSM＝606(API+)，604(API-)
實(shí)施例H4.5.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.2)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5和2-氨基乙醇開始，以72％的產(chǎn)率得到H4.5.2。
MSM＝592(API+)，590(API-)實(shí)施例H4.5.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.3)實(shí)施例H4.5.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.4)實(shí)施例H4.5.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以35％的產(chǎn)率得到H4.5.5。
MSM＝622(API+)實(shí)施例H4.6.12-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.6開始，以31％的產(chǎn)率得到H4.6.1。
MSM＝620(API+)
實(shí)施例H4.6.22-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.2)實(shí)施例H4.6.32-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.3)實(shí)施例H4.6.42-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.4)實(shí)施例H4.6.52-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.5)實(shí)施例H4.7.1(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1.2)實(shí)施例H4.7.2(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2)
(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2.2)實(shí)施例H4.7.3(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3.2)實(shí)施例H4.7.4(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4.2)實(shí)施例H4.7.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5)
(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5.2)實(shí)施例H4.8.1(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2開始，以55％的產(chǎn)率得到H4.8.2.1。
MSM＝636(API+)，634(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1.2)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1開始，以55％的產(chǎn)率得到H4.8.1.1。
MSM＝636(API+)，634(API-)實(shí)施例H4.8.2(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和2-氨基乙醇開始，以46％的產(chǎn)率得到H4.8.1.2。
MSM＝622(API+)，620(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2.2)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和2-氨基乙醇開始，以87％的產(chǎn)率得到H4.8.2.2。
MSM＝622(API+)，620(API-)實(shí)施例H4.8.3(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和3-甲氧基-丙基胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H4.8.2.3。
MSM＝650(API+)，648(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3.2)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和3-甲氧基-丙基胺開始，以68％的產(chǎn)率得到H4.8.1.3。
MSM＝650(API+)，648(API-)實(shí)施例H4.8.4(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和2-甲氧基-乙基胺開始，以20％的產(chǎn)率得到H4.8.1.4。
MSM＝622(API+)，620(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4.2)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和2-甲氧基-乙基胺開始，以45％的產(chǎn)率得到H4.8.2.4。
MSM＝622(API+)，620(API-)實(shí)施例H4.8.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5.2)實(shí)施例H4.9.12-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.9開始，以66％的產(chǎn)率得到H4.9.1。
MSM＝652(API+)實(shí)施例H4.9.22-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.2)
實(shí)施例H4.9.32-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.3)實(shí)施例H4.9.42-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.4)實(shí)施例H4.9.52-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.5)實(shí)施例H4.10.12-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.1)實(shí)施例H4.10.22-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.2)實(shí)施例H4.10.32-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.3)實(shí)施例H4.10.42-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.4)實(shí)施例H4.10.52-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.5)實(shí)施例H4.11.12-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.1)類似于實(shí)施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.11開始，以59％的產(chǎn)率得到H4.11.1。
MSM＝608(API+)實(shí)施例H4.11.22-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.2)實(shí)施例H4.11.32-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.3)實(shí)施例H4.11.42-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.4)實(shí)施例H4.11.52-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.5)實(shí)施例H4.12.12-(2，6-二氯-4-甲磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.1)實(shí)施例H4.12.2
2-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.2)實(shí)施例H4.12.32-(2，6-二氯-4-甲磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.3)實(shí)施例H4.12.42-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.4)實(shí)施例H4.12.52-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.5)實(shí)施例H4.13.12-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.1)實(shí)施例H4.13.22-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.2)實(shí)施例H4.13.32-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.3)實(shí)施例H4.13.42-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.4)
實(shí)施例H4.13.52-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.5)實(shí)施例H4.14.12-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.1)實(shí)施例H4.14.22-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.2)實(shí)施例H4.14.32-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.3)實(shí)施例H4.14.42-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.4)實(shí)施例H4.14.52-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.5)實(shí)施例H4.15.12-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.1)實(shí)施例H4.15.2
2-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.2)實(shí)施例H4.15.32-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.3)實(shí)施例H4.15.42-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.4)實(shí)施例H4.15.52-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.5)實(shí)施例H4.16.12-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.1)實(shí)施例H4.16.22-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.2)實(shí)施例H4.16.32-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.3)實(shí)施例H4.16.42-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.4)
實(shí)施例H4.16.52-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.5)實(shí)施例H4.17.12-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.1)實(shí)施例H4.17.22-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.2)實(shí)施例H4.17.32-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.3)實(shí)施例H4.17.42-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.4)實(shí)施例H4.17.52-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.5)實(shí)施例H4.18.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.18開始，以31％的產(chǎn)率得到H4.18.1。
MSM＝636(API+)實(shí)施例H4.18.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.2)實(shí)施例H4.18.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.3)實(shí)施例H4.18.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.4)實(shí)施例H4.18.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.5)實(shí)施例H4.19.12-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.1)實(shí)施例H4.19.22-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.2)實(shí)施例H4.19.32-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.3)
實(shí)施例H4.19.42-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.4)實(shí)施例H4.19.52-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.5)實(shí)施例H5.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.1)實(shí)施例H5.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.2)實(shí)施例H5.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.3)實(shí)施例H5.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.4)實(shí)施例H5.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.5)實(shí)施例H5.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.1)實(shí)施例H5.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.2)實(shí)施例H5.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.3)實(shí)施例H5.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.4)實(shí)施例H5.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.5)實(shí)施例H5.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.1)MSM＝486.4(API+)實(shí)施例H5.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.2)MSM＝472.4(API+)實(shí)施例H5.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.3)MSM＝500.4(API+)實(shí)施例H5.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.4)MSM＝486.4(API+)實(shí)施例H5.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.5)MSM＝502.4(API+)實(shí)施例H6.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1開始，以83％的產(chǎn)率得到H6.1.1，熔點(diǎn)160-162℃。
MSM＝500(ESI+)，M＝498(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝5.20(s，2H，OCH2O)，6.63(d，1H，5-H-嘧啶)，8.22(d，1H，6-H-嘧啶)，12.9(s，1H，NH)。
13C-NMR(62.9MHz，D6-DMSO)δ＝32.1(C-2’)，55.5(OCH3)，58.6(CH2OH)，93.8(OCH2O)。
實(shí)施例H6.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-氨基乙醇開始，以45％的產(chǎn)率得到H6.1.2。
MSM＝486(API+)
實(shí)施例H6.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和3-甲氧基-丙基胺開始，以43％的產(chǎn)率得到H6.1.3。
MSM＝514(API+)實(shí)施例H6.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-甲氧基乙基胺開始，以47％的產(chǎn)率得到H6.1.4。
MSM＝500(API+)實(shí)施例H6.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丁基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和3-羥基丁基胺開始，以13％的產(chǎn)率得到H6.1.5。
MSM＝514(API+)實(shí)施例H6.1.6(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2，3-二羥基丙基胺開始，以78％的產(chǎn)率得到H6.1.6。
MSM＝516(API+)實(shí)施例H6.1.7
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙基)硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.7)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H6.1.7。
MSM＝573(ESI+)，M＝571(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.23(s，6H，NCH3)，2.45-2.75(m，4H，S(CH2)2N)，2.82(t，2H，CH2S)，3.50(s，3H，OCH3)，3.68(q，2H，CH2-NH)，5.22(s，2H，OCH2O)，5.54(t，1H，NH)，6.86(d，1H，5-H-嘧啶)，7.05(m，1H，Ar-H)，7.3-7.5(m，6H，Ar-H)，8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，10.5(br，1H，NH)。
實(shí)施例H6.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙基)硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.8)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H6.1.8。
MSM＝587(ESI+)，M＝585(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.95(quintett，2H，C-CH2-C)，2.21(s，6H，NCH3)，2.4-2.7(m，4H，S(CH2)2N)，2.65(t，2H，CH2S)，3.48(s，3H，OCH3)，3.58(q，2H，NH-CH2)，5.20(s，2H，OCH2O)，5.26(t，1H，NH)，6.84(d，1H，5-H-嘧啶)，7.05(m，1H，Ar-H)，7.3-7.5(m，6H，Ar-H)，8.08(d，1H，6-H-嘧啶)，10.8(br，1H，NH)。
實(shí)施例H6.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.9)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和4-(2-氨基乙基)嗎啉開始，以91％的產(chǎn)率得到H6.1.9。
MSM＝555(API+)，553(API-)實(shí)施例H6.1.10
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-(嗎啉-4-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.10)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和4-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以90％的產(chǎn)率得到H6.1.10。
MSM＝569(API+)，567(API-)實(shí)施例H6.1.112-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.11)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以86％的產(chǎn)率得到H6.1.11。
MSM＝582(API+)，580(API-)實(shí)施例H6.1.122-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.12)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基-乙氧基)乙基胺開始，以86％的產(chǎn)率得到H6.1.12。
MSM＝557(API+)，555(API-)實(shí)施例H6.1.132-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.13)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)乙基胺開始，以79％的產(chǎn)率得到H6.1.13。
MSM＝599(API+)，597(API-)實(shí)施例H6.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.2.1)
類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2開始，以43％的產(chǎn)率得到H6.2.1。
MSM＝516(API+)實(shí)施例H6.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2-氨基乙醇開始，以67％的產(chǎn)率得到H6.2.2。
MSM＝502(API+)實(shí)施例H6.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和3-甲氧基丙基胺開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.2.3。
MSM＝530(API+)實(shí)施例H6.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2-甲氧基乙基胺開始，以67％的產(chǎn)率得到H6.2.4。
MSM＝516(API+)實(shí)施例H6.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2，3-二羥基丙基胺開始，以57％的產(chǎn)率得到H6.2.5。
MSM＝532(API+)實(shí)施例H6.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3開始，以4％的產(chǎn)率得到H6.3.1。
MSM＝530(API+)實(shí)施例H6.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2-氨基乙醇開始，以9％的產(chǎn)率得到H6.3.2。
MSM＝516(API+)實(shí)施例H6.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和3-甲氧基-丙基胺開始，以8％的產(chǎn)率得到H6.3.3。
MSM＝544(API+)實(shí)施例H6.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2-甲氧基-乙基胺開始，以4％的產(chǎn)率得到H6.3.4。
MSM＝530(API+)
實(shí)施例H6.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2，3-二羥基丙基胺開始，以7％的產(chǎn)率得到H6.3.5。
MSM＝546(API+)實(shí)施例H6.4.12-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.4.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5開始，以57％的產(chǎn)率得到H6.4.1。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H6.4.22-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.4.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和2-氨基乙醇開始，以48％的產(chǎn)率得到H6.4.2。
MSM＝546(API+)實(shí)施例H6.4.32-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和3-甲氧基-丙基胺開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.4.3。
MSM＝574(API+)實(shí)施例H6.4.42-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和2-甲氧基-乙基胺開始，以59％的產(chǎn)率得到H6.4.4。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H6.4.52-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.5)實(shí)施例H6.5.12-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.5.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.5.1。
MSM＝574(API+)實(shí)施例H6.5.22-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.5.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和2-氨基乙醇開始，以70％的產(chǎn)率得到H6.5.2。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H6.5.32-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.5.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和3-甲氧基-丙基胺開始，以24％的產(chǎn)率得到H6.5.3。
MSM＝588(API+)
實(shí)施例H6.5.42-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.5.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和2-甲氧基-乙基胺開始，以61％的產(chǎn)率得到H6.5.4。
MSM＝574(API+)實(shí)施例H6.5.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.5)實(shí)施例H6.6.12-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.1)實(shí)施例H6.6.22-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.2)實(shí)施例H6.6.32-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.3)實(shí)施例H6.6.42-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.4)實(shí)施例H6.6.52-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.5)
實(shí)施例H6.7.12-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.1)實(shí)施例H6.7.22-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.2)實(shí)施例H6.7.32-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.3)實(shí)施例H6.7.42-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.4)實(shí)施例H6.7.52-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.5)實(shí)施例H6.8.12-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.9開始，得到H6.8.1。
MSM＝606(API+)實(shí)施例H6.8.22-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.2)
實(shí)施例H6.8.32-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.3)實(shí)施例H6.8.42-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.4)實(shí)施例H6.8.52-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.5)實(shí)施例H6.9.12-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.10開始，以28％的產(chǎn)率得到H6.9.1。
MSM＝562(API+)實(shí)施例H6.9.22-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.2)實(shí)施例H6.9.32-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.3)實(shí)施例H6.9.42-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.4)實(shí)施例H6.9.52-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.5)實(shí)施例H7.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.1)實(shí)施例H7.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.2)實(shí)施例H7.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.3)實(shí)施例H7.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.4)實(shí)施例H7.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.5)實(shí)施例H7.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.1)
實(shí)施例H7.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.2)實(shí)施例H7.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.3)實(shí)施例H7.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.4)實(shí)施例H7.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.5)實(shí)施例H7.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.1)實(shí)施例H7.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.2)實(shí)施例H7.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.3)實(shí)施例H7.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.4)實(shí)施例H7.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.5)實(shí)施例H7.4.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G7.4開始，得到H7.4.1。
MSM＝631(API+)實(shí)施例H7.4.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.2)實(shí)施例H7.4.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.3)實(shí)施例H7.4.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.4)實(shí)施例H7.4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.5)實(shí)施例H8.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1開始，以77％的產(chǎn)率得到H8.1.1。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H8.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和2-氨基乙醇開始，以46％的產(chǎn)率得到H8.1.2。
MSM＝568(API+)實(shí)施例H8.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以84％的產(chǎn)率得到H8.1.3。
MSM＝596(API+)實(shí)施例H8.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H8.1.4。
MSM＝582(API+)實(shí)施例H8.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以46％的產(chǎn)率得到H8.1.5。
MSM＝598(API+)實(shí)施例H8.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2開始，以68％的產(chǎn)率得到H8.2.1。
MSM＝596(API+)實(shí)施例H8.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和2-氨基乙醇開始，以60％的產(chǎn)率得到H8.2.2。
MSM＝584(API+)實(shí)施例H8.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H8.2.3。
MSM＝612(API+)實(shí)施例H8.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以64％的產(chǎn)率得到H8.2.4。
MSM＝598(API+)
實(shí)施例H8.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以11％的產(chǎn)率得到H8.2.5。
MSM＝612(API+)實(shí)施例H8.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.1)實(shí)施例H8.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.2)實(shí)施例H8.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.3)實(shí)施例H8.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.4)實(shí)施例H8.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.5)實(shí)施例H9.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.1)實(shí)施例H9.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.2)實(shí)施例H9.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.3)實(shí)施例H9.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.4)實(shí)施例H9.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.5)實(shí)施例H9.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.1)實(shí)施例H9.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.2)實(shí)施例H9.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.3)
實(shí)施例H9.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.4)實(shí)施例H9.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.5)實(shí)施例H9.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.1)實(shí)施例H9.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.2)實(shí)施例H9.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.3)實(shí)施例H9.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.4)實(shí)施例H9.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.5)實(shí)施例H10.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G10.1開始，以55％的產(chǎn)率得到H10.1.1。
MSM＝496(API+)實(shí)施例H10.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G10.1和2-氨基乙醇開始，以99％的產(chǎn)率得到H10.1.2。
MSM＝482(API+)實(shí)施例H10.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.3)實(shí)施例H10.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.4)實(shí)施例H10.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.5)實(shí)施例H10.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.1)實(shí)施例H10.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.2)實(shí)施例H10.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.3)實(shí)施例H10.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.4)實(shí)施例H10.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.5)實(shí)施例H10.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.1)實(shí)施例H10.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.2)實(shí)施例H10.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.3)實(shí)施例H10.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.4)
實(shí)施例H10.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-2-[2，3-二羥基-丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.5)實(shí)施例H11.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1開始，以49％的產(chǎn)率得到H11.1.1。
MSM＝476(API+)實(shí)施例H11.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基乙醇開始，以40％的產(chǎn)率得到H11.1.2。
MSM＝462(API+)實(shí)施例H11.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.3。
MSM＝490(API+)實(shí)施例H11.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.4。
MSM＝476(API+)實(shí)施例H11.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以86％的產(chǎn)率得到H11.1.5。
MSM＝492(+)實(shí)施例H11.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以47％的產(chǎn)率得到H11.1.6。
MSM＝492(API+)實(shí)施例H11.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.7)實(shí)施例H11.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-羥基丁基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.8)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-氨基-1-丁醇開始，以52％的產(chǎn)率得到H11.1.8。
MSM＝488(API+)實(shí)施例H11.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[5-羥基戊基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.9)
類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和5-氨基-1-戊醇開始，以53％的產(chǎn)率得到H11.1.9，熔點(diǎn)188-194℃。
MSM＝504(API+)實(shí)施例H11.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基-2，2-二甲基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.10)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.10。
MSM＝504(API+)實(shí)施例H11.1.11(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丁基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.11)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-4-氨基-2-丁醇開始，以53％的產(chǎn)率得到H11.1.11。
MSM＝490(API+)實(shí)施例H11.1.12(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基-1-苯基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.12)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇開始，以31％的產(chǎn)率得到H11.1.12，熔點(diǎn)129-134℃。
MSM＝552(API+)實(shí)施例H11.1.132-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-叔-丁氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.13)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-叔-丁氧基乙基胺開始，以84％的產(chǎn)率得到H11.1.13。
MSM＝518(API+)實(shí)施例H11.1.142-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.14)將30mg(0.06毫摩爾)G11.1的溶液置于高壓釜內(nèi)，加入10ml液態(tài)氨。在40℃下20小時(shí)后，除去溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇氨(methanolic ammonia)95∶5)純化剩余物。產(chǎn)率17mg(64％)H11.1.14。
MSM＝418(API+)實(shí)施例H11.1.152-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2-叔-丁氧基羰基-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.15)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-亞乙基二胺開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.15。
MSM＝561(API+)實(shí)施例H11.1.162-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-叔-丁氧基羰基-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.16)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-1，3-二氨基丙烷開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.16。
MSM＝575(API+)實(shí)施例H11.1.172-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(4-叔-丁氧基羰基-氨基丁基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.17)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-1，4-二氨基丁烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H11.1.17。
MSM＝589(API+)
實(shí)施例H11.1.182-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.18)從H11.1.15，通過(guò)在室溫下用三氟乙酸處理過(guò)夜。以63％的產(chǎn)率分離作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。
MSM＝461(API+)實(shí)施例H11.1.192-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.19)類似于實(shí)施例H11.1.18中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.16開始，以82％的產(chǎn)率得到H11.1.19。
MSM＝475(API+)實(shí)施例H11.1.202-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(4-氨基丁基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.20)類似于實(shí)施例H11.1.18中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.17開始，以26％的產(chǎn)率得到H11.1.20。
MSM＝489(API+)實(shí)施例H11.1.212-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2-N，N-二甲基氨基乙基)-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.21)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N，N-二甲基亞乙基二胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H11.1.21，熔點(diǎn)109-119℃。
MSM＝489(API+)實(shí)施例H11.1.222-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-N，N-二甲基氨基丙基)氨基]-嘧啶-4-基-)-N-H-咪唑(H11.1.22)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H11.1.22，熔點(diǎn)98-113℃。
MSM＝503(API+)實(shí)施例H11.1.232-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.23)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和1-(3-氨基丙基)吡咯烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H11.1.23。
MSM＝529(API+)實(shí)施例H11.1.242-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(嗎啉-4-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.24)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以55％的產(chǎn)率得到H11.1.24。
MSM＝545(API+)實(shí)施例H11.1.252-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.25)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以69％的產(chǎn)率得到H11.1.25，熔點(diǎn)113-118℃。
MSM＝558(API+)實(shí)施例H11.1.262-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(叔-丁基羧基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.26)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基乙酸叔-丁酯開始，以18％的產(chǎn)率得到H11.1.26。
MSM＝532(API+)實(shí)施例H11.1.272-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(叔-丁基羧基)乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.27)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基丙酸叔-丁酯開始，以62％的產(chǎn)率得到H11.1.27。
MSM＝546(API+)實(shí)施例H11.1.282-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(叔-丁基羧基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.28)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-氨基丁酸叔-丁酯開始，以76％的產(chǎn)率得到H11.1.28。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H11.1.292-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(R)-1-(叔-丁基羧基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.29)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基丁酸叔-丁酯開始，以47％的產(chǎn)率得到H11.1.29。
MSM＝560(API+)實(shí)施例H11.1.302-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[羧基甲基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.30)從H11.1.26，用三氟乙酸在室溫下處理過(guò)夜。
MSM＝476(API+)
實(shí)施例H11.1.312-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.31)類似于實(shí)施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.27開始，得到H11.1.31。
MSM＝490(API+)實(shí)施例H11.1.322-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.32)類似于實(shí)施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.28開始，得到H11.1.32。
MSM＝504(API+)實(shí)施例H11.1.332-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(R)-1-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.33)類似于實(shí)施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.29開始，得到H11.1.33。
MSM＝504(API+)實(shí)施例H11.1.342-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.34)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-氨基乙氧基)乙基胺開始，以30％的產(chǎn)率得到H11.1.34。
MSM＝505(API+)實(shí)施例H11.1.352-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-N，N-二甲基氨基丙氧基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.35)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)乙基胺開始，以76％的產(chǎn)率得到H11.1.35。
MSM＝561(API+)實(shí)施例H11.1.362-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.36)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-N，N-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以79％的產(chǎn)率得到H11.1.36。
MSM＝549(API+)，547(API-)實(shí)施例H11.1.372-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.37)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代乙基胺開始，以87％的產(chǎn)率得到H11.1.37。
MSM＝563(API+)，561(API-)實(shí)施例H11.1.382-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.38)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以62％的產(chǎn)率得到H11.1.38。
MSM＝563(API+)，561(API-)實(shí)施例H11.1.392-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.39)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代丙基胺開始，以68％的產(chǎn)率得到H11.1.39。
MSM＝577(API+)，575(API-)實(shí)施例H11.1.402-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.40)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基甲基-3-甲基噻酚開始，以40％的產(chǎn)率得到H11.1.40。
MSM＝528(API+)實(shí)施例H11.1.412-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(噻吩-2-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.41)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(噻吩-2-基)乙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H11.1.41。
MSM＝528(API+)實(shí)施例H11.1.422-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(呋喃-3-基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.42)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基甲基呋喃開始，以45％的產(chǎn)率得到H11.1.42。
MSM＝498(API+)實(shí)施例H11.1.432-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.43)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基胺開始，以49％的產(chǎn)率得到H11.1.43。
MSM＝513(API+)
實(shí)施例H11.1.442-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.44)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基胺開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.44。
MSM＝527(API+)實(shí)施例H11.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.1)實(shí)施例H11.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.2)實(shí)施例H11.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.3)實(shí)施例H11.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.4)實(shí)施例H11.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.5)實(shí)施例H11.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.3開始，以13％的產(chǎn)率得到H11.3.1。
MSM＝506(API+)，504(API-)實(shí)施例H11.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.2)實(shí)施例H11.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.3)實(shí)施例H11.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.4)實(shí)施例H11.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.5)實(shí)施例H12.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.1)實(shí)施例H12.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.2)實(shí)施例H12.1.3
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.3)實(shí)施例H12.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.4)實(shí)施例H12.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.5)實(shí)施例H12.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.1)實(shí)施例H12.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.2)實(shí)施例H12.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.3)實(shí)施例H12.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.4)實(shí)施例H12.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.5)
實(shí)施例H12.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.1)實(shí)施例H12.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.2)實(shí)施例H12.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.3)實(shí)施例H12.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.4)實(shí)施例H12.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.5)實(shí)施例H13.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.1)實(shí)施例H13.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.2)實(shí)施例H13.1.3
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.3)實(shí)施例H13.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.4)實(shí)施例H13.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.5)實(shí)施例H13.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.1)實(shí)施例H13.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.2)實(shí)施例H13.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.3)實(shí)施例H13.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.4)實(shí)施例H13.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.5)
實(shí)施例H13.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.1)實(shí)施例H13.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.2)實(shí)施例H13.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.3)實(shí)施例H13.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.4)實(shí)施例H13.3.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.5)實(shí)施例H14.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1開始，以68％的產(chǎn)率得到H14.1.1。
MSM＝564(API+)實(shí)施例H14.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和2-氨基乙醇開始，以73％的產(chǎn)率得到H14.1.2。
MSM＝550(API+)實(shí)施例H14.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以80％的產(chǎn)率得到H14.1.3。
MSM＝578(API+)實(shí)施例H14.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H14.1.4。
MSM＝564(API+)實(shí)施例H14.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H14.1.5。
MSM＝580(API+)實(shí)施例H14.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2開始，以58％的產(chǎn)率得到H14.2.1。
MSM＝580(API+)實(shí)施例H14.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和2-氨基乙醇開始，以76％的產(chǎn)率得到H14.2.2。
MSM＝566(API+)實(shí)施例H14.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以77％的產(chǎn)率得到H14.2.3。
MSM＝594(API+)實(shí)施例H14.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以53％的產(chǎn)率得到H14.2.4。
MSM＝580(API+)實(shí)施例H14.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以48％的產(chǎn)率得到H14.2.5。
MSM＝596(API+)
實(shí)施例H14.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3開始，以53％的產(chǎn)率得到H14.3.1。
MSM＝594(API+)實(shí)施例H14.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和2-氨基乙醇開始，以39％的產(chǎn)率得到H14.3.2。
MSM＝580(API+)實(shí)施例H14.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以24％的產(chǎn)率得到H14.3.3。
MSM＝608(API+)實(shí)施例H14.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以60％的產(chǎn)率得到H14.3.4。
MSM＝594(API+)實(shí)施例H14.3.5
(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以49％的產(chǎn)率得到H14.3.5。
MSM＝610(API+)實(shí)施例H15.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.1)實(shí)施例H15.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.2)實(shí)施例H15.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.3)實(shí)施例H15.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.4)實(shí)施例H15.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.5)實(shí)施例H15.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2開始，以71％的產(chǎn)率得到H15.2.1。
MSM＝576(API+)實(shí)施例H15.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和2-氨基乙醇開始，以76％的產(chǎn)率得到H15.2.2。
MSM＝562(API+)實(shí)施例H15.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以70％的產(chǎn)率得到H15.2.3。
MSM＝590(API+)實(shí)施例H15.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以70％的產(chǎn)率得到H15.2.4。
MSM＝576(API+)實(shí)施例H15.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以53％的產(chǎn)率得到H15.2.5。
MSM＝592(API+)
實(shí)施例H15.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3開始，以58％的產(chǎn)率得到H15.3.1。
MSM＝590(API+)實(shí)施例H15.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和2-氨基乙醇開始，以45％的產(chǎn)率得到H15.3.2。
MSM＝576(API+)實(shí)施例H15.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.3)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以27％的產(chǎn)率得到H15.3.3。
MSM＝604(API+)實(shí)施例H15.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.4)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以60％的產(chǎn)率得到H15.3.4。
MSM＝590(API+)實(shí)施例H15.3.5
(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H15.3.5。
MSM＝606(API+)實(shí)施例H16.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.1)實(shí)施例H16.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.2)實(shí)施例H16.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.3)實(shí)施例H16.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.4)實(shí)施例H16.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.5)實(shí)施例H16.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.1)
實(shí)施例H16.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.2)實(shí)施例H16.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.3)實(shí)施例H16.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.4)實(shí)施例H16.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.5)實(shí)施例H16.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.1)實(shí)施例H16.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.2)實(shí)施例H16.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.3)實(shí)施例H16.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.4)實(shí)施例H16.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.5)實(shí)施例H17.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.1)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1開始，以69％的產(chǎn)率得到H17.1.1。
MSM＝464(API+)實(shí)施例H17.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.2)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和2-氨基乙醇開始，以71％的產(chǎn)率得到H17.1.2。
MSM＝450(API+)實(shí)施例H17.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.3)實(shí)施例H17.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.4)實(shí)施例H17.1.5(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.5)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以61％的產(chǎn)率得到H17.1.5。
MSM＝480(API+)實(shí)施例H17.1.6(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.6)類似于實(shí)施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和(S)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以63％的產(chǎn)率得到H17.1.6。
MSM＝480(API+)實(shí)施例H17.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.1)實(shí)施例H17.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.2)實(shí)施例H17.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.3)實(shí)施例H17.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-metoxy乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.4)實(shí)施例H17.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.5)實(shí)施例H17.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.1)實(shí)施例H17.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.2)實(shí)施例H17.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.3)實(shí)施例H17.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.4)實(shí)施例H17.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H117.3.5)實(shí)施例IC-met自動(dòng)激活激酶檢測(cè)(AKA)檢測(cè)原理C-met是一種典型的酪氨酸激酶，其參與腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖/凋亡和血管形成。該檢測(cè)是一種ELISA型檢測(cè)，用磷酸-酪氨酸特異性抗體測(cè)定c-met的磷酸化。
將人結(jié)腸腺癌HT29(已知含有高濃度c-met)的細(xì)胞溶胞液經(jīng)由抗-hHGF受體抗體(抗-hHGFR)結(jié)合到微滴板(MTP)的孔中。用抗-磷酸-酪氨酸小鼠IgG和POD標(biāo)記的山羊抗-小鼠IgG檢測(cè)系統(tǒng)在存在或不存在實(shí)驗(yàn)化合物的情況下檢測(cè)c-met的ATP-磷酸化。應(yīng)用經(jīng)典POD底物TMB，將在450nm/620nm處的吸收值用于計(jì)算酶活性。
材料平板96-孔聚苯乙烯平板(NUNC)抗生物素蛋白鏈菌素(streptavidin)-涂層的微滴板細(xì)胞系/溶胞液HT29(ATCC HTB-38)，將人結(jié)腸腺癌(流量2.5*10細(xì)胞/cm2)用PBS洗滌，用溶胞緩沖液在冰上孵育10分鐘。收集上清液，用TBS稀釋。溶胞液在液氮中快速冷凍，儲(chǔ)藏于-80℃。
試劑(所有的工作溶液均在4℃保存，除非另有說(shuō)明)抗-hHGFR檢測(cè)儲(chǔ)備液50μg/ml(R&D Systems，Cat.No.BAF 358)，抗體終濃度1μg/mlp-Tyr(PY99)小鼠儲(chǔ)備液200μg/ml(Santa Cruz Biotechnology，單克隆IgG2b Cat.No.SC-7020)，終濃度0.2μg/ml山羊-抗-小鼠IgG2ml(BIO RAD，Cat.No.170-6516)(H+L)-HRP結(jié)合物；終濃度1∶2000封閉試劑用于ELISA的Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112589，在TBS中稀釋到1∶10ATP腺苷-5’-三磷酸，儲(chǔ)備液10mM，儲(chǔ)備液10mM(RocheDiagnostics GmbH，Cat.No.127531)終濃度40μMTBS三羥甲基氨基甲烷(Tris)-緩沖的鹽水，50mM TRIS pH7.5(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.708976)，150mM NaCl(SIGMA，Cat.No.S-3014)洗滌緩沖液TBS-T三羥甲基氨基甲烷-緩沖的鹽水，50mM TRISpH7.5 150mM NaCl，含0.5％Tween20激酶緩沖液三羥甲基氨基甲烷緩沖的鹽水，50mM TRIS pH7.5，100mM NaCl，60mM MgCl2(SIGMA Chemical Company，Cat.No.M-1028)溶胞緩沖液50mM TRIS pH7.5含1％諾乃洗滌劑(Nonidet)P40(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1754599)0.5％脫氧膽酸(SIGMAChemical Company，Cat.No.D-6750)終濃度1mM 1mM PMSF儲(chǔ)備液70mM(Diagnostlcs GmbH，Cat.No.837091 40μl/ml Complete(RocheDiagnostics GmbH，Cat.No.1836145)終濃度40μl/mlTMB四甲基聯(lián)苯胺(Intergen Company，Cat.No.91000)樣品10mM在DMSO中(儲(chǔ)藏于-20℃)，室溫下解凍步驟1.將50μl抗-hHGFR檢測(cè)抗體在封閉試劑中的溶液加入檢測(cè)平板(終濃度1μg/ml)，在室溫下將檢測(cè)平板置于MTP振蕩器孵育60分鐘。
2.從檢測(cè)平板中除去抗-hHGFR檢測(cè)抗體溶液。
3.向檢測(cè)平板的每孔中加入250μl封閉試劑，在4℃下將檢測(cè)平板孵育20小時(shí)。
4.從檢測(cè)平板中除去封閉試劑。
5.向檢測(cè)平板中加入50μl HT29溶胞液，將其置于MTP振蕩器在4℃孵育180分鐘。
6.用2×200μl TBS緩沖液/孔洗滌檢測(cè)平板。
7.向檢測(cè)平板中加入40μ1 0.2％DMSO在激酶緩沖液中的溶液。
8.加入40μl樣品溶液(溶解于激酶緩沖液中一終濃度22.5μM)。
9.將樣品溶解于MTP(1∶3比例)。
10.將溶解于激酶緩沖液的10μl ATP(200μM)加入樣品(終濃度40μM ATP)；陽(yáng)性對(duì)照在40μl激酶緩沖液中加入10μ1 200μM ATP；陰性對(duì)照在40μl激酶緩沖液加入無(wú)ATP的10μl激酶緩沖液；將檢測(cè)平板置于MTP振蕩器上在室溫下孵育60分鐘。
11.用2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉試劑/孔洗滌檢測(cè)平板。
12.將50μl P-Tyr(PY99)小鼠單克隆抗體IgG2b在封閉試劑中的溶液(終濃度200ng/ml)加入檢測(cè)平板，將檢測(cè)平板置于MTP振蕩器在4℃下孵育過(guò)夜。
13.用2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉試劑/孔洗滌檢測(cè)平板。
14.向檢測(cè)平板加入50μl山羊抗-小鼠IgG(H+L)-HRP結(jié)合物在封閉試劑中(1∶2000比例)，將檢測(cè)平板置于MTP振蕩器在室溫下孵育60分鐘。
15.用6×200μl TBS-T緩沖液/孔洗滌檢測(cè)平板。
16.將如50μl TMB溶液，在MTP振蕩器上在室溫下孵育30分鐘，加入25μl 1M H2SO4。
17.在450nm/620nm測(cè)定光密度(E)。
18.按照下式計(jì)算抑制％1-[(E樣品-E陰性對(duì)照)/(E陽(yáng)性對(duì)照-E陰性對(duì)照)×100]本發(fā)明的化合物按照上述測(cè)試方法試驗(yàn)時(shí)，一般對(duì)激酶抑制的IC50值在約1nM到約10μM范圍內(nèi)。
實(shí)施例K片劑(濕法制粒)項(xiàng)數(shù) 成份mg/片1.式(I)的化合物5 25 1005002.無(wú)水乳糖DTG 12510530 1503.Sta-Rx 1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂 1 1 1 1總計(jì) 167167167831制備步驟1.混合1，2，3和4項(xiàng)，用純水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.將顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
實(shí)施例L膠囊劑項(xiàng)數(shù) 成份mg/膠囊1.式(I)的化合物5 25 100 5002.無(wú)水乳糖 159123148 -3.玉米淀粉 25 35 40 70
4.滑石10 15 10 255.硬脂酸鎂1 2 2 5總計(jì)200200300600制備步驟1.在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?，2和3項(xiàng)。
2.加入第4和5項(xiàng)，混合3分鐘。
3.填充在適當(dāng)?shù)哪z囊中。
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1.通式(I)化合物及其藥用鹽 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧-1-丙基(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷基硫烷基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺酰基，且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1為羥基或NR3R4；R2為C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y為氫或基團(tuán)A2-R；A2為C1-C5-亞烷基，其可以任選地被C1-C6-烷基；苯基或羥基取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔-丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；Z表示獨(dú)立地選自下組的一個(gè)或兩個(gè)取代基鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C5-烷氧基；甲氧基甲氧基；(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲基甲硅烷基乙炔基；和芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中對(duì)于R1、R2、R3、R4和A2的烷基為甲基，乙基或丙基；對(duì)于Q1、R和Z的烷氧基為甲氧基，乙氧基或異丙氧基；R3和R4一起形成的環(huán)狀系統(tǒng)表示1-吡咯烷基-，哌啶子基-，嗎啉代-或4-甲基哌嗪-1-基；X＝A1-Q表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH；X＝-O-A1-Q1為-O-CH2-CH2-OH；-O-CH2-COOH或-O-CH2-CN；Y＝A2-R的基團(tuán)為2-羥基乙基；3-羥基丙基，2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；(CH2)3COOH；3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯基丙基；3-叔-丁氧基乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)3COOC(CH3)3；(CH2)2-N-COOC(CH3)3；(CH2)3-N-COOC(CH3)3；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；(1，2，4-三唑-1-基)乙基；或3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基；且所述取代基X位于苯環(huán)的4-位，而所述取代基Z位于3-或4-位；條件是，如果Z表示芐氧基或取代的芐氧基，Z位于3-位。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧基甲氧基；3，4-亞甲二氧基；3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
4.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團(tuán)CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；酰胺；-CO-NR3R4；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基，乙基，2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代；所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
5.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團(tuán)CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦酰基甲基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；或基團(tuán)A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基，乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y為2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基或氰基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其表示在實(shí)施例H1.1.1至H17.3.5中。
7.按照權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物的光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
8.通式(II)的化合物， 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2或CH2-Q；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NH-CH2-CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基；三氟甲基磺?；?；三甲基硅烷基；三異丙基硅烷基；叔-丁基二甲基硅烷基；苯基二甲基硅烷基；1，3-二-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-丙基；3-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基-1-丙基或基團(tuán)A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；COOCH3；COOCH2CH3；R2為C1-C6-烷基；CH2-COO-CH2-CH3；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2-羥基-1-乙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；甲基；乙基；2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；條件是X＝OR1不為OH或O-烯丙基。
9.制備通式(VI)或(VII)的化合物的方法 其特征在于，氧化通式(V)描述的硫醚的硫醚基， 通式(V)的硫醚由通式(IV)的化合物N-脫氧獲得 由此所述通式(IV)的化合物通過(guò)按照權(quán)利要求8的通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應(yīng)獲得 且取代基X和Z具有權(quán)利要求1至5之一給出的含義。
10.制備權(quán)利要求1至5之一要求的化合物的方法，其特征在于，加熱按照權(quán)利要求9的通式(VI)或(VII)的化合物與胺Y-NH2，隨后分離所述化合物；取代基X、Y和Z具有權(quán)利要求1至5之一給出的含義。
11.制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛的方法，其特征在于，用鋰堿使保護(hù)的2，4-二氯苯酚或3，5-二氯苯酚金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，去保護(hù)和分離所述化合物。
12.制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛的方法，其特征在于，用鋰堿使保護(hù)的2，4-二氯芐基醇或3，5-二氯芐基醇金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，用酸或氟鹽去保護(hù)，和分離所述化合物。
13.一種組合物，含有權(quán)利要求1至7之一要求的化合物和常規(guī)的輔劑。
14.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至7之一要求的化合物作為活性成分和常規(guī)的藥物輔劑。
15.權(quán)利要求1至7之一要求的化合物在制備用于治療由c-met激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1至7之一要求的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
17.一種治療患者癌癥的方法，所述患者需要該治療，其特征在于對(duì)患者給藥藥物有效量的權(quán)利要求1至7之一要求的化合物。
全文摘要
通式(I)化合物是治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病有價(jià)值的治療藥。
文檔編號(hào)C07C323/52GK1646460SQ03808511
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月18日
發(fā)明者M·勃蘭特, G·費(fèi)爾蒂希, H-W·克雷爾, T·馮希爾施霍夫德特, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司