專利名稱：屈螺酮用于預防高血壓前期患者高血壓的用途的制作方法
屈螺酮用于預防高血壓前期患者髙血壓的用途
本申請要求2006年5月17日提交的美國臨時申請60/800,834的利益， 該申請在本文中引用以供參考。
本發(fā)明涉及屈螺酮(DRSP)用于制備用于預防易患高血壓(定義為高血 壓前期(prehypertension))的患者形成高血壓(^140/90 mm Hg，定義為高血壓) 的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及通過向需要預防形成高血壓的患者給藥屈螺酮來預防易 患高血壓的患者形成高血壓(^140/90 mm Hg)的方法。
已知某些個體(定義為"鹽敏感的")對高鈉攝入會發(fā)生可驗證的血壓(BP) 升高的反應，而其它人(定義為"鹽耐受的")較少或不發(fā)生BP變化的反應 (Myron H. Weinberger, Salt Sensitivity of Blood Pressure in Humans, Hypertension, 1996; 27: 481-4卯》
鹽敏感性更常見于高血壓(BP>=140/90 mmHg)和高血壓前期 (BP-120-139/80-89 mmHg)個體。而且，鹽敏感性的存在預示BP隨年齡在 相當程度上有更大的增加，表明鹽敏感性在高血壓發(fā)病機理中的重要性。 此外，某些流行病學的證據表明鹽敏感的個體中心血管疾病(心肌梗塞、卒 中等)的風險較高。
因此，從臨床和公共衛(wèi)生角度來看對高血壓前期和鹽敏感性現(xiàn)象進行 藥理學上的影響是重要的，因為這會預防高血壓或延遲高血壓前期和鹽敏 感性向高血壓的進展。
因此，本發(fā)明的目的在于提供預防易患高血壓且需要預防形成高血壓 的患者形成高血壓(>140/90 mmHg)的方法。
已發(fā)現(xiàn)，根據本發(fā)明這一目的可以通過向需要這種預防的患者給藥屈 螺酮來實現(xiàn)。
鹽敏感性的發(fā)病機理尚未被完全認識；但某些研究表明導致腎對鈉和 鉀轉運異常的異常高的醛固酮活性可能是鈉敏感性和原發(fā)性高血壓的原 因。屈螺酮為新的具有抗醛固酮活性的黃體酮，其已被開發(fā)與17(3-雌二醇
(E2)聯(lián)用以用作絕經后婦女的激素治療(WO 01/52857)。在臨床研究中已經 證明，屈螺酮單用或與其它藥劑聯(lián)合持續(xù)而相當?shù)亟档突几哐獕旱慕^經后 婦女的血壓(WO 03/0卯755; Preston RA等，AJH 2005; White W等， Circulation 2005; White W等，Hypertension 2006，待刊)。此外，屈螺酮已 被證明具有保鉀(potassium sparing)作用。
己發(fā)現(xiàn)由于屈螺酮的醛固酮受體阻斷和保鉀作用，它令人驚奇地藥理 學上地減輕血壓的鹽敏感性，從而預防或至少延遲高血壓的形成。
屈螺酮可以通過商業(yè)來源獲得(例如購自Schering Aktiengesellschaft)， 或者可以通過常規(guī)方法例如根據在美國專利6，121，465和Drugs of the Future 2000,21(12), 1247-1256中所公開的方法合成。
本領域中公知且可以用于激素替代治療方法的任何種類的雌激素都可 以在本發(fā)明范圍內任選地與屈螺酮聯(lián)合使用。這些雌激素包括例如炔雌 醇(EE)、美雌醇、雌二醇(特別是17|3-雌二醇，稱為E2)及其酯(例如戊酸酯、
乙酸酯、苯甲酸酯或十一酸酯)；雌三醇；琥珀酸雌三醇；聚磷酸雌三醇 (polyestriolphosphate);雌酮；硫酸雌酮；天然或合成雌激素和妊馬雌酮。
DRSP和任選的雌激素可以按照常規(guī)方法，采用常規(guī)給藥方法、藥盒、 給藥方式和劑量給藥于患者，所有這些對本領域技術人員來說是公知的。
給藥方法是常規(guī)的且在以避孕和HRT為目的的技術中是已知的。DRSP 和雌激素可以同時給藥任何一段時間，例如每天1次、 一周1-4次，每周1 次、每個月2-3次等。這兩種成分可以分別給藥(如例如在美國專利6,083,528 中所公開的)，例如通過常規(guī)藥盒，或者作為聯(lián)合制劑(例如片劑或膠囊)。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過任何一種常規(guī)的方式給藥，包括例如口 服(例如溶液劑、混懸劑、片劑、糖衣丸、膠囊或丸劑)、腸胃外給藥(包括 皮下注射，或者靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術)、吸入型噴霧劑、 透皮給藥、直腸給藥或陰道給藥(例如通過陰道環(huán)或乳膏)。這兩種成分可以 通過相同的方式或者不同的方式給藥(例如雌激素透皮給藥而DRSP陰道內 給藥)。
根據本發(fā)明，屈螺酮通常的有效口服劑量為大約0.25-3.0 mg/天。此范 圍覆蓋含屈螺酮的口服避孕藥(Yasmin⑧、Yaz⑧)和HRT產品(An-geliq⑧)通常使用的劑量。
實現(xiàn)激素替代治療的有效劑量是預防或減少(減輕)由于雌激素量減少 導致的例如骨丟失及其導致的骨結構變形等不利生理效應或癥狀的量。"有 效"降低血壓的本發(fā)明組合物的劑量是可以實現(xiàn)血壓可測量的降低的劑量。 在本發(fā)明的方法中可以使用任何有效劑量，優(yōu)選低劑量制劑。
用于避孕的有效劑量通常為3.0mg屈螺酮。
雌激素的有效劑量是常規(guī)的且在本領域中是已知的。 一般口服給藥的 大致劑量為例如炔雌醇(0.001-0.030 mg/天)、美雌醇(5-25 mcg/天)、雌二醇 (包括17(3-雌二醇)(0.5-6 mg/天)、聚磷酸雌三醇(2-8 mg)和妊馬雌酮(0.3-1.2 mg/天)。其它遞送方法的劑量對本技術人員來說是明顯的。例如，透皮劑 量會根據所用的媒介物(vehicle)的吸收效力而改變。
等劑量指對子宮內膜的影響(避孕作用和Ods的周期控制)起到相當效 力的劑量，或者對血管舒縮癥狀或者骨質疏松癥的預防/治療(HRT)起到相 當效力的劑量。
優(yōu)選的用于口服給藥的本發(fā)明的組合包括3 mg DRSP/1 mg E2和2 mg DRSP/1 mg E2或3 mg DRSP/0,03 mg EE和3 mg DRSP/0.02 mg EE。
當然可以理解，關于任何特定患者的特定的劑量水平和劑量頻率取決 于多種因素，包括所用的特定化合物的活性、該化合物代謝穩(wěn)定性和作用 長短、年齡、體重、 一般健康、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、 聯(lián)合用藥、特定病癥的嚴重性和接受治療的主體。
因為本發(fā)明的方法可能涉及引起避孕或HRT，所以單獨劑量的雌激素 和DRSP必須在較長的時間內給藥，例如大于一個月，通常至少多個月， 一般一年或多年，經常為十年或數(shù)十年。在此期間，雌激素或DRSP或二 者的單獨劑量大小可能改變至少一次，經常改變兩次或更多次，并在雌激 素的情況下通常逐步增加直至發(fā)現(xiàn)最小有效治療劑量。當患者例如從圍絕 經期進展到絕經后期時，它通常可以再次減小，因為預防絕經期骨質丟失 的雌激素劑量通常高于有效治療更年期癥狀所需要的劑量。
本發(fā)明的組合物可以根據常規(guī)的藥學實踐，使用用于任何特定類型的 單元劑型的常規(guī)的藥學上可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐 劑、穩(wěn)定劑、調味劑和/或輔劑等制備。用于口服給藥的制劑在本領域中是常規(guī)的。例如，片劑通常包含藥學 上可接受的載體，例如粘合劑如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦 形劑如磷酸二鈣或纖維素；崩解劑如玉米淀粉或藻酸；潤滑劑，例如硬脂 酸鎂；和/或甜味劑或調味劑。當劑量單元形式為膠囊時，它可以包含除以 上類型的物質之外的液體載體例如脂肪油?？梢源嬖诓煌钠渌镔|作為 包衣或另外改變劑量單元的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或者二者包 衣片劑或膠囊。糖槳或酏劑可以包含活性化合物、水、醇等作為載體，甘 油作為增溶劑，蔗糖作為甜味劑，尼泊金甲酯和丙酯作為防腐劑，染料和 調味劑如櫻桃或橙。當作為混懸劑口服給藥時，這些組合物可以包含本領 域中已知的用于賦予體積的微晶纖維素、作為助懸劑的藻酸或藻酸鈉，作 為增粘劑的甲基纖維素和增甜劑/調味劑。作為速釋(immediate release)片齊ij，
這些組合物可以包含本領域中已知的微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂 酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
適于注射使用的制劑包括無菌水溶液或分散液和用于臨時制備無菌可 注射溶液或分散液的無菌粉末。這些溶液是穩(wěn)定的，并可對抗微生物如細 菌和真菌的污染而保存?？勺⑸涞娜芤夯驊腋∫嚎梢愿鶕阎募夹g制備，
使用適宜的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1，3-丁二醇、 水、林格液或等滲氯化鈉溶液，或者適宜的分散劑或潤濕劑和助懸劑，例 如無菌、溫和、不揮發(fā)油，包括合成單酸甘油酯或甘油二酯，以及脂肪酸 包括油酸。
當以栓劑形式進行直腸給藥時，這些組合物可以通過將藥物與適宜的 非刺激性賦形劑例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合來制備，這些賦 形劑在常溫下為固體，但在直腸腔中液化和/或溶解以釋放藥物。
制備用于局部施用的HRT組合物(例如可壓出的粘性液體、半固體制 劑如凝膠、軟膏或乳膏，或者可涂抹的固體如棒狀除臭劑)以及將它們施用 于患者(例如施用于表面如皮膚或粘膜)的方法在USP 6,083,528中公開。
在雙盲、隨機、主動控制的研究中評價屈螺酮/雌二醇(Angeliq⑧)和醋 酸甲羥孕酮/妊馬雌酮(PremproTM)對患高血壓前期的絕經后婦女的血壓和
腎鈉轉運的作用。
該研究的主要目的在于評價屈螺酮/雌二醇和醋酸甲羥孕酮/馬結合雌激素治療在8周時間內對患有高血壓前期的絕經后婦女的血壓的作用。該 研究的次要目的在于探索性地調查高血壓前期的絕經后婦女亞群的腎鈉轉 運。
受試者
在該研究中包括90名(30名隨機受試者/治療臂；24完成者/治療臂)絕 經期婦女(21年的絕經期)，年齡45-60歲，具有高-正常血壓(臨床SBP 130-139 mmHg或DBP 85-89mmHg)，并需要HT。
排除標準為
血清鉀> 5.3 mEq/L(正常上限)；
血清肌酸酐> 1.2 mg/dl或肌酸酐清除率《60 ml/min: 已知心血管、腎或腦血管疾病、高血壓或心力衰竭；攝入利尿劑、 NSAIDs、甾體或其它已知影響血壓、腎功能或鈉轉運的藥劑。 血壓測定
用SpaceLabs監(jiān)測儀進行動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，使用校準的血壓計進 行袖套法(office cuff)血壓測量，在中心實驗室進行包括安全參數(shù)的實驗室 評價，并且通過中心組評價12導聯(lián)ECG。
鈉轉運和鈉敏感性評價.-在大約18名受試者的小組中，用以下臨床研 究方案評價鈉轉運通過175±25 mmol鈉飲食攝入實現(xiàn)的3天鈉負荷期， 然后在24小時尿液收集中測定Na+排泄(第4天)，隨機治療(第5天)，隨后 在第6天和第7天再次在24小時尿液收集液中測定Na+排泄。
進行以下的臨床實驗室試驗
血液學:紅細胞(RBC)和白細胞(WBC)計數(shù)、血細胞比容、血紅蛋白、 血小板和白細胞分類計數(shù)
血清化學:葡萄糖、血尿素氮(BUN)肌氨酸酐、鉀、鈉、氯化物、鈣、 磷、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、 丙胺酸氨基轉移酶(ALT)、膽固醇、甘油三酸酯、高密度脂蛋白(HDL)和低 密度脂蛋白(LDL)。
尿分析:pH、比重、葡萄糖、白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)和蛋白質
其它試驗:血漿腎素活性和血清醛固酮
在篩選(就診1)、第4周(就診4)和第8B/最后B周(就診6)，進行血液學、血清化學、尿分析和血漿腎素和血清醛固酮。如果需要的話，會在篩 選(就診1)時進行宮頸/陰道涂片。
給藥作為研究藥物的以下組合物
1. Angeliq:含有2 mg DRSP/1 mg E2的片劑，每天口服給藥1個包入 膠囊的片劑
2. Angeliq:含有0.5 mg DRSP/1 mg E2的片劑，每天口服給藥1個包入 膠囊的片劑
3. Prempro:含有1.5 mg MPA/0.3 mg CEE(馬結合雌激素)，每天口服給 藥1個包入膠囊的片劑
所有膠囊看起來無差別以保持該研究雙盲。 主要終點
平均24小時心臟收縮ABPM血壓從基線至第8周的改變 次要終點
平均24小時心臟舒張ABPM血壓從基線至第8周的改變
心臟收縮套袖法血壓谷值從基線至第8周的改變
心臟舒張?zhí)仔浞ㄑ獕汗戎祻幕€至第8周的改變
平均日間(06:00和21 :59)心臟收縮ABPM血壓從基線至第8周的改
變
平均日間(06:00和21 :59)心臟舒張ABPM血壓從基線至第8周的改
變
平均夜間(22:00和05:59)心臟收縮ABPM血壓從基線至第8周的改
變
平均夜間(22:00和05:59)心臟舒張ABPM血壓從基線至第8周的改
變
在波谷測定的心臟收縮ABPM血壓從基線至第8周的平均變化
在波谷測定的心臟舒張ABPM血壓從基線至第8周的平均變化
平均體重從基線至第8周的變化
將24小時鈉排泄的描述性統(tǒng)計制成表。
特別要求
在基線就診之間和最后就診之間的24小時間隔內在所有受試者中進行ABPM以監(jiān)測治療效果。用Spacelabs 90207儀器進行ABPM。
袖套法血壓測量值是在波谷時(即在前次劑量后24 ± 3小時)測定的。所 有的袖套法血壓測定都使用具有適宜袖套尺寸(袖套氣囊至少環(huán)繞80%的 手臂)的校準的血壓計來進行以確保準確度。所有的測量是在非優(yōu)勢臂上且 在受試者坐著時進行的。第一次測量在至少休息5分鐘后進行。第一次袖 套法血壓測量的時間記錄在CRF上，同時記錄其余的2次單獨測量。在每 次就診時記錄間隔至少2分鐘的3次測量的平均值(3次心臟收縮讀數(shù)的平 均值/3次心臟舒張讀數(shù)的平均值)。
通過具有公認的實驗室參數(shù)的標準測量的中心實驗室完成實驗室評價。
觀察到24小時心臟收縮和心臟舒張的動態(tài)血壓監(jiān)測(ABBP)和在高血 壓前期婦女的DRSP/E2治療期臨床血壓值從基線的平均降低。在第8周， 用2 mgDRSP/1 mgE2治療的高血壓前期婦女經歷了心臟收縮/心臟舒張血 壓值的顯著降低。用較高DRSP劑量時的血壓降低效果更為顯著。這種效 果在DRSP/E2治療的2周內是明顯的，并在從治療開始的6周內實現(xiàn)最大 效果。在Prempro治療組中，記錄到心臟收縮/心臟舒張BP值的輕微升高。
因此本發(fā)明者推斷DRSP可以預防或延遲易患高血壓的個體形成高血壓。
無需進一步說明，相信本領域的技術人員可以使用上述的說明最充分 地利用本發(fā)明。因此，上述優(yōu)選的特定實施方案應被解釋為僅作示例，而 不是以任何方式限定其它公開內容。
在上述和實例中除非另外指出，所有溫度未修正地設定為攝氏度，所 有的份和百分數(shù)按重量計。
本文引述的所有申請、專利和出版物和對應的2006年5月17日提交 的美國臨時申請60/800,834的全部公開內容在本文中被引用以供參考。
可以通過替換一般性或特定描述的用于上述實例的本發(fā)明的反應物和 /或操作條件來重復上述實例并取得類似成功。
根據上述說明，本領域技術人員可以容易地確定本發(fā)明的必要特征， 并可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行不同的改變和 修改以使其適于不同的用途和條件。
權利要求
1、屈螺酮用于制備用于預防易患高血壓的患者形成高血壓(>140/90mmHg)的藥物的用途。
2、 權利要求l的用途，其中所述患者是鹽敏感患者。
3、 權利要求1或2的用途，其中所述患者是人。
4、 權利要求1或2的用途，其中所述患者是男人。
5、 權利要求3的用途，其中所述患者是女人。
6、 與雌激素聯(lián)合的權利要求5的用途。
7、 權利要求6的用途，其中所述雌激素選自炔雌醇、美雌醇、奎雌醇 (quinestranol)、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和馬結合雌激素。
8、 權利要求7的用途，其中所述雌激素為雌二醇。
9、 權利要求7的用途，其中所述雌激素為馬結合雌激素(CEE)。
10、 權利要求7的用途，其中所述雌激素為炔雌醇。
11、 前述權利要求任一項的用途，其中屈螺酮的量按每日計算為0.25 mg-3.0 mg。
12、 權利要求11的用途，其中屈螺酮的量為0.25mg-3.0mg/日劑量單元。
13、 前述權利要求6-10中任一項的用途，其中所述雌激素的量為至多 2.0 mg雌二醇或生物等價量的另一種雌激素。
14、 通過向需要預防形成高血壓的患者給藥屈螺酮來預防易患高血壓 的患者形成高血壓(2140/90 mmHg)的方法。
15、 權利要求14的方法，其中所述患者是鹽敏感患者。
16、 權利要求14或15的方法，其中所述患者是人。
17、 權利要求14或15的方法，其中所述患者是男人。
18、 權利要求16的方法，其中所述患者是女人。
19、 權利要求18的方法，其中除所述屈螺酮外還給藥雌激素。
20、 權利要求19的方法，其中所述雌激素為炔雌醇、美雌醇、奎雌醇、 雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇或馬結合雌激素。
21、 權利要求20的方法，其中所述雌激素為雌二醇。
22、 權利要求20的方法，其中所述雌激素為馬結合雌激素(CEE)。
23、 權利要求20的方法，其中所述雌激素為炔雌醇。
24、 權利要求14的方法，其中給藥屈螺酮的量按每日計算為0.25 mg-3.0mg。
25、 權利要求24的方法，其中屈螺酮的量為0.25 mg-3.0 mg/日劑量單元。
26、權利要求19的方法，其中所述雌激素的量為至多2.0 mg雌二醇 或生物等價量的另一種雌激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及屈螺酮用于制備用于預防易患高血壓的患者形成高血壓(＞140/90mm Hg)的藥物的用途。本發(fā)明還涉及通過向需要預防形成高血壓(≥140/90mm Hg)的患者給藥屈螺酮來預防易患高血壓的患者形成高血壓的方法。
文檔編號A61K31/565GK101472595SQ200780022606
公開日2009年7月1日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權日2006年5月17日
發(fā)明者V·黑尼斯 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司