專利名稱：：一種新的屈螺酮類似物藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以作為孕激素的屈螺酮類似物為活性成分的用于制備避孕藥藥物組合物。
背景技術(shù)：
：屈螺酮(Drospirenone，DRSP)是一種17a-螺甾內(nèi)酯的衍生物，是一種人工合成孕激素，和孕酮類似，與孕激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體有高度的親和力，與雄激素受體及糖皮質(zhì)激素受體親和力很低，不與雌激素受體結(jié)合。它綜合了孕激素、抗鹽皮質(zhì)激素及抗雄激素的藥理學(xué)特性，這使DRSP的生化和藥理性能與天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具備的孕酮活性。作為螺內(nèi)酯的類似物，該藥與鹽皮質(zhì)激素的受體有高度的親和力，從而具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，可以緩解孕激素與雌激素的副作用。因此屈螺酮被用于制備口服避孕藥和治療更年期綜合征，，美國和歐洲國家已經(jīng)于2001年批準(zhǔn)了商品名為Yasmin(優(yōu)思明)的由3mgDRSP禾卩30嗎EE(炔雌醇，Ethinylestradiol)構(gòu)成的低劑量口服避孕藥的臨床應(yīng)用，歐盟和美國也己經(jīng)分布于2003年和2004年批準(zhǔn)了德國schringAG生產(chǎn)的，由0.5mgDRSP和lmgE2(雌二醇)組成的，商品名為Angeiq的用于治療更年期綜合征的口服制劑。為了降低孕激素的副作用，人們一直試圖在應(yīng)用中降低孕激素的劑量，然而，為了保證效果，孕激素的含量還不能進(jìn)一步降低，因此更高效，選擇性更好，副作用更小的新型孕激素就成為人們的目標(biāo)，中國專利申請CN200580048680.3公開了化學(xué)式(I)的一種屈螺酮的類似物——18-甲基-6a，7a-15p，16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-n-孕-4烯-21,17-內(nèi)酯屈螺酮該申請還公開了包括式(I)化合物內(nèi)的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受體親和性，然而在該申請中，并未具體給出式(I)化合物與屈螺酮相比的促孕素受體親和性數(shù)據(jù)，僅給出對大鼠的懷孕保持劑量(ED5o)為120ug/kg(而屈螺酮同等情況下為3.5mg/kg)，并且在該申請中僅給出了通式化合物在避孕藥劑中的日劑量為0.01-5mg，從現(xiàn)有技術(shù)中得知，在避孕藥劑中，孕激素用量的確定是一個復(fù)雜的工作，不能僅憑孕激素活性的測定就簡單推斷出來，以往的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，過低的孕激素用量不能保證很好地實(shí)現(xiàn)避孕效果，如在按周期服藥時偶爾忘記服藥的情況下還能保證可靠的避孕效果而過高的孕激素用量還會帶來顯著的副作用，從現(xiàn)有技術(shù)中我們無法得知式(I)能夠?qū)崿F(xiàn)有效避孕的藥劑中的具體劑量。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，在對式(I)化合物的研究中，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)了該化合物的最適合的作為人或靈長類避孕藥劑的日劑量。我們提供了一種以式(I)化合物為活性成分的藥物組合物，該組合物由作為第一種活性成分的式(I)化合物和作為第二種活性成分的一種或幾種的合成雌激素以及一種或幾種可藥用的載體或賦形劑構(gòu)成，其中式(I)化合物的含量相當(dāng)于10pg/kg3(^g/kg的日劑量，合成雌激素的含量相當(dāng)于0.2pg/kglng/kg的日劑量。本發(fā)明所述的藥物組合物優(yōu)選式(I)化合物含量相當(dāng)于10!ag/kg2(^g/kg的日劑量。本發(fā)明所述的藥用組合物還優(yōu)選作為第二種活性成分的為合成雌激素的含量相當(dāng)于0.4嗎/kg0.8嗎/kg的日劑量。本發(fā)明所述的藥用組合物還優(yōu)選所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于20pg/kg的日劑量，所述合成雌激素的含量相當(dāng)于0.6pg/kg的日劑量。本發(fā)明所述的藥用組合物還優(yōu)選所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于10ng/kg的日劑量，所述合成雌激素的含量相當(dāng)于0.6pg/kg的日劑量。本發(fā)明所述藥用組合物優(yōu)選在制備人用避孕藥中的應(yīng)用，計算劑量時人體重以50kg計。本發(fā)明所述的藥用組合物中，作為優(yōu)選合成雌激素，如17a-乙炔雌二醇(炔雌醇)、美雌醇(炔雌醇-3-甲醚)中的一種或幾種，優(yōu)選炔雌醇。本發(fā)明所述的藥物組合物還可以用于制備治療絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后綜合征的藥物，以及用于制備激素替代治療(HRT)的藥物。本發(fā)明所述的藥物組合物中的式(I)化合物和/或炔雌醇優(yōu)選采用微粉化的形式提供，所述的微粉化，是指平均粒徑Dso(中位徑，即篩上率和篩下率都恰為50%處所對應(yīng)的粒徑值)55nm，特別的，D9Q(篩下率90%對應(yīng)粒徑)510pm，所述的微粉化形式的藥物有利于式(I)化合物在口服時能夠迅速在體內(nèi)溶解，提高所述式(I)化合物的口服生物利用度。還可以采用溶解于有機(jī)溶劑然后噴涂到空白微丸核心上的方法，所述的微粉化方法可以采用公知的粉碎方法，如流能磨粉碎。本發(fā)明所述的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行配制，即將式(I)化合物、作為第二種活性成分的合成雌激素以及可藥用的載體或賦形劑進(jìn)行配制，并制成需要的口服劑型。所述的劑型包括但不僅限于片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、或混懸劑、埋植劑、透皮吸收劑；優(yōu)選口服制劑，包括但不僅限于片劑、丸劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑。特別優(yōu)選片劑、膠囊劑、顆粒劑。本發(fā)明所述的藥物組合物中包括公知的口服制劑應(yīng)用的可藥用的載體或賦性劑為包括但不僅限于填充劑、潤濕劑與粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑中的一種或幾種，所述的可藥用的載體或賦形劑可以選自但不僅限于以下物質(zhì)中的一種或幾種淀粉，包括但不僅限于玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉；糖類，優(yōu)選粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇類，優(yōu)選甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，優(yōu)選卩-環(huán)糊精；纖維素衍生物，包括甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC—Na)、乙基纖維素(EC);以及明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、純化水、乙醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉。特別地，本發(fā)明所述的藥物組合物還可以用常規(guī)腸溶制劑的方法制成腸溶衣片、腸溶膠囊。如采用易信克tm(EASCOLTM，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))系列腸溶包衣劑進(jìn)行包衣，制得腸溶衣片或腸溶顆粒、腸溶膠囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣，如，易釋麗tm，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))、普通膠囊、普通顆粒劑。本發(fā)明所述藥物組合物可以用以下方法提供將制得的微粉化的式(I)化合物與作為載體或賦型劑的可藥用輔料充分混合，加入溶解或粉碎于溶劑或分散劑中的粘合劑，進(jìn)行造粒，然后將顆粒壓片，可選的可加入適量的潤滑劑或助流劑，也可以將顆粒灌囊制得膠囊劑，本發(fā)明所述藥物組合物也可以用以下方法提供將制得的微粉化的式(I)化合物與作為載體或賦形劑的可藥用輔料充分混合，然后將粉末直接進(jìn)行直接壓片。也可以充分混合的含藥粉末直接灌入膠囊制得膠囊劑，所得的片劑或膠囊劑也均可以進(jìn)行包衣。本發(fā)明所述的藥物組合物還可以用以下方法提供將式(I)化合物和/或作為第二種藥用成分合成雌激素的溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，如甲醇、乙酸乙酯、乙醇等中的一種或幾種，并將噴至空白微丸核芯或者包衣片片芯上，得到含藥微丸或含藥片芯，所述的空白丸芯可以優(yōu)選自市售的符合美國藥典25版的定義的蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯中的一種，所述的空白丸芯的直徑為0.1mmlmm。采用流化床包衣或者鍋包衣的方法，優(yōu)選用上述的腸溶包衣劑對含藥片芯或者含藥微丸進(jìn)行包衣，得到腸溶微丸或腸溶片，將腸溶微丸灌入膠囊即得膠囊劑，所述的包衣方法參考張瑜等(鹽酸維拉帕米脈沖控釋微丸的研制，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003.34(5)，236237)和梁桂賢等(鹽酸地爾硫卓結(jié)腸釋藥片的研制，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003.34(5)，233235)公開的方法。還可以將制得的包衣或未包衣的含藥微丸加入適量的崩解劑如微晶纖維素中的一種或幾種，填充劑如淀粉、糖、糊精、中的一種或幾種、預(yù)膠化淀粉，粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物如包括甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC—Na)、乙基纖維素(EC)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)，崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)中的一種或幾種，潤滑劑如硬脂酸鎂。采用公知的干法壓片或濕法壓片方法制得片劑，并優(yōu)選對制得的片劑進(jìn)行包衣，所述的包衣可以是腸溶包衣，也可以是普通的纖維素衍生物膜的包衣。還可以將這些未包衣的含藥微丸直接灌入膠囊中并對膠囊進(jìn)行包衣，所述的包衣可以是腸溶包衣，也可以是普通的纖維素衍生物膜的包衣。所述的含藥微丸在包衣或未包衣的情況下均可以制備成用于直接口服的顆粒劑。所述的藥物組合物還可以采用將微粉化的作為第一種活性成分的式(I)化合物和作為第二種活性成分的合成雌激素的一種或幾種代替上述的含藥微丸，直接制得片劑、膠囊劑，所制的膠囊和片劑優(yōu)選進(jìn)行包衣，所述的包衣可以是腸溶包衣，也可以是普通的纖維素衍生物膜的包衣。所述的藥物組合物制成的口服制劑，其中腸溶制劑符合中國藥典2005版附錄XD釋放度測定法，pH=l的鹽酸溶液中2小時釋放度^5%，pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度^70%，非腸溶制劑符合中國藥典2005版附錄XC溶出度測定法，在pH^l的鹽酸溶液中45分鐘溶出度^70%。該藥物口服組合物可以制成所述式(I)化合物的含量相當(dāng)于10pg/kg30ng/kg的日劑量(0.51.5mg/d，人的體重以50kg計)，合成雌激素的含量相當(dāng)于0.2ng/kglpg/kg的日劑量的口服制劑。(0.010.05mg/d，人的體重以50kg計)優(yōu)選制成式(I)化合物的含量相當(dāng)于10昭/kg2(Hig/kg的日劑量的藥物制劑(0.51.0mg/d，人的體重以50kg計)還優(yōu)選制成作為第二種活性成分的為合成雌激素為含量相當(dāng)于0.4pg/kg0.8pg/kg的曰劑量的藥物制劑。(0.020.04mg/d，人的體重以50kg計)。更優(yōu)選制成各日劑量單位含有0.5至l.Omg的式(I)化合物和0.020.04mg的合成雌激素的口服制劑，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。上述口服制劑，優(yōu)選各日劑量單位含有0.5mg的式(I)化合物和0.03mg的合成雌激素，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。上述口服制劑，優(yōu)選各日劑量單位含有l(wèi).Omg的式(I)化合物和0.03mg的合成雌激素，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。按照公知的人用避孕藥物使用方法(人體重以50kg計)，本發(fā)明所述的藥用組合物還可以制成按周期給藥的由至少21個含有所述的兩種活性成分和7個或更少的不含式(I)化合物的單個制劑(片劑、膠囊、丸劑)的單階段制劑或在給藥周期中由含有不同活性成分含量的的單個制劑(片劑、膠囊、丸劑)構(gòu)成的多階段制劑。由此，本發(fā)明所述的藥物組合物可以制成有多個獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位組成的藥物制劑，所述的日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，用于在至少連續(xù)21天的時間內(nèi)口服給藥，其中所述的各日劑量單位含有0.51.5mg的式(I)化合物和0.010.05mg的合成雌激素，優(yōu)選各日劑量單位含有0.51.0mg的式(I)化合物和0.020.04mg的合成雌激素，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇，也可以是美雌醇。作為對上述制劑的改進(jìn)，本發(fā)明所述的藥用組合物也可以制成按周期給藥的由至少21個含有所述的兩種活性成分和7個或更少的僅含有合成雌激素的單個制劑(片劑、膠囊、丸劑)的單階段制劑或在給藥周期中由含有不同活性成分的單個制劑(片劑、膠囊、丸劑)的多階段制劑。由此，本發(fā)明所述的藥物組合物可以制成有多個獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位組成的藥物制劑，所述的日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，，其中含有兩種活性成分的所述的每個各日劑量單位含有0.51.5mg的式(I)化合物和0.010.05mg的合成雌激素，優(yōu)選含有0.51.0mg的式(I)化合物和0.020.04mg的合成雌激素；所述的僅含有合成雌激素的日劑量單位，其含有0.010.05mg的合成雌激素，優(yōu)選含有0.020.04mg合成雌激素，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇，也可以是美雌醇。所述的藥用組合物制成的單階段或多階段制劑，含有活性成分日劑量單位可以是2124個，不含作為活性成分的式(I)化合物的單個制劑為47個，每個給藥周期為至少28天，所述的多階段，可以是24階段。本發(fā)明的組合物還可以是胃腸外制劑的形式，例如皮下植入劑或經(jīng)皮制劑，為了制備植入劑，可將活性成分用可以在使用時逐漸腐性或降解的一種或多種結(jié)合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配制。當(dāng)涉及經(jīng)皮制劑時，可將經(jīng)皮制劑制成骨架、膜或者在油或水凝膠中的液體或粘稠制劑的形式。對于經(jīng)皮貼劑，應(yīng)包含可與皮膚相容的粘合劑例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷粘合劑或聚異丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的襯和由例如聚酯或涂有聚硅氧垸或氟聚合物制成的可以除去的保護(hù)襯。在制備經(jīng)皮溶液或凝膠時，可以使用水或有機(jī)溶劑或其混合物。經(jīng)皮凝膠還可以含有一種或多種適宜的膠凝劑或增稠劑例如聚硅氧垸、西黃耆膠、淀粉或淀粉衍生物、纖維素或纖維素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。經(jīng)皮制劑還可以適當(dāng)含有一種或多種可以促進(jìn)通過皮膚吸收的物質(zhì)，例如膽汁酸鹽或其衍生物和/或磷脂。適宜的經(jīng)皮制劑可以按照與WO94/04157中描述的制備3-酮基去氧孕烯經(jīng)皮制劑的方法類似的方式制備?；蛘?，經(jīng)皮制劑可以按照例如BWBarry,"DermatologicalFormulations,PercutaneousAbsorption",MarcelDekkerInc.，NewYork-Basel,1983或YWChien,"TransdermalControlledSystemicMedications，，,MarceIDekkerInc.,NewYork-Basel,1987中公開的方法制備。具體實(shí)施例方式以下具體實(shí)施方式是為了更好的解釋和理解本發(fā)明的技術(shù)方案，并不能理解為以任何方式對本發(fā)明所要保護(hù)的技術(shù)方案的限定。制劑實(shí)施例實(shí)施例1通過下述方法制備具有如下組成的片芯(片芯為lOOmg)微粉化的式(I)化合物l.OOmg微粉化的炔雌醇0.03mg乳糖一水合物61.40mg玉米淀粉19.10mg預(yù)膠化淀粉starch150012.9mg聚乙烯吡咯垸酮K25(平均分子量30000)500mg硬脂酸鎂0.57mg以制備10000片計進(jìn)行投料，將除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂外的處方量的上述物料混合加入流化床造粒機(jī)，開動流化床，將處方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20%的水溶液向流化床上連續(xù)噴霧并通過加熱流化床的方式進(jìn)行干燥制粒，制粒結(jié)束時將處方量的硬脂酸鎂吸入流化床造粒機(jī)并充分混合，將得到的顆粒進(jìn)行壓片得到片芯。采用市售的HPMC包衣劑(易釋麗TM，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))進(jìn)行包衣得到所要的薄膜衣片。包衣劑用量按片重的6%投料，每片含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例1-1實(shí)施例l中得到片芯，采用市售的腸溶包衣劑(商品名易信克tm(eascoltm，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))進(jìn)行包衣得到腸溶衣片，包衣劑用量按片重的6%投料。每片含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例1-2將實(shí)施例1中得到的顆粒，采用4號膠囊灌囊得到膠囊劑10000粒。每粒含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例1-3將實(shí)施例1-2得到的膠囊采用實(shí)施1-1中的包衣劑進(jìn)行包衣，得到腸溶膠囊劑10000粒。每粒含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例2(每片或每膠囊)微粉化式(I)化合物0.5mg微粉化炔雌醇0.02mg市售的6080目的空白丸芯(如深圳信宜特科技有限公司生產(chǎn)的XYT-MCC60/80型微晶纖維素丸芯)15.0mg預(yù)膠化淀粉starch150015.2mg乳糖一水合物4.5mg硬脂酸鎂0.28mg按照制備10000粒進(jìn)行投料，將處方量的式(I)化合物和炔雌醇溶于乙醇中得到藥液，將處方量的空白丸芯加入包衣機(jī)，將藥液噴灑于空白丸芯上制得含藥微丸。將含藥微丸與其他處方量的輔料混合直接壓片，并采用實(shí)施例1的方法對其包薄膜衣。制得薄膜衣片。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例2-1將實(shí)施例2制得的片芯按采用實(shí)施例1-1的腸溶包衣劑進(jìn)行包衣制得腸溶衣片10000片。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例2-2將實(shí)施例2-2制得的含藥微丸，采用4號膠囊灌囊得到膠囊劑10000粒。每粒含式(I)化合物0.5tng、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例2-3將實(shí)施例2-2制得的膠囊采用實(shí)施例1-1中的包衣劑進(jìn)行包衣，得到腸溶膠囊10000粒每粒含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例3將實(shí)施例2中制得的含藥微丸采用實(shí)施例1-1中的包衣劑進(jìn)行包衣得到腸溶微丸，將腸溶微丸按照實(shí)施例2中其他輔料的配方進(jìn)行壓片，得到片10000片，每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例3-1每片含藥量按實(shí)施2的配方，將實(shí)施例3制得的腸溶微丸灌入膠囊得到膠囊10000粒。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。實(shí)施例4有效成分的溶出與釋放將實(shí)施例l-l、實(shí)施例1-3、實(shí)施例2-l、實(shí)施例2-3、實(shí)施例3、實(shí)施例3-l制得的腸溶制劑各取6片(粒)，分別按照中國藥典2005版附錄XD釋放度測定中第二法方法1的測定方法測定式(I)化合物釋放度，將實(shí)施例l、1-2、2、2-2制得的非腸溶制劑各取6片(粒)按照中國藥典2005版附錄XC溶出度測定法中第一法的測定方法測定式(I)化合物溶出度，所有腸溶制劑在pH=l的鹽酸溶液中2小時釋放度^%，pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放度270%，所有非腸溶制劑在pH二l的鹽酸溶液中45分鐘溶出度^70%，分別符合中國藥典2005版中附錄XD和附錄XC的規(guī)定。同上方法測炔雌醇的溶出度，也分別符合中國藥典2005版中附錄XD和附錄XC的規(guī)定實(shí)施例5動物的生物利用度實(shí)驗(yàn)動物雌性Beagle犬60條，體重(12.0±0.5)kg，分為12組，兩個對照組，10個實(shí)驗(yàn)組，每組5只，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時，自由飲水，對照組采用微粉化的有效成分混懸液直接灌胃的方法，對照組l、2分別采用實(shí)施例1、2的每片(粒)的活性成分的量進(jìn)行給藥，實(shí)驗(yàn)組采用實(shí)施例中制得的制劑進(jìn)行灌胃給藥，檢測與對照組相比的式(I)化合物相對生物利用度、組別與不同實(shí)施例以及相對關(guān)系見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可看出，實(shí)施例中的制劑與微粉化的式(I)化合物直接灌胃相比，相對生物利用度均為100%左右，因此實(shí)施例中的制劑形式對本發(fā)明所述的藥物組合物來說是合適的。實(shí)施例6靈長類動物藥理實(shí)驗(yàn)(避孕效果)對照藥品，(1)采用微粉化的屈螺酮代替實(shí)施例2處方中的的式(I)化合物，按實(shí)施例3中的方法制成腸溶衣含藥微丸，制得每15mg空白微丸制得的含藥微丸含有3mg屈螺酮、0.03mg炔雌醇和每15mg空白微丸制得的含藥微丸含有2mg屈螺酮、0.03mg炔雌醇兩種規(guī)格。作為對照組l-l，對照組l-2用藥。(2)采用實(shí)施例3采用的空白微丸制取腸溶衣含藥微丸，作為對照組2用藥(空白)(3)按照實(shí)施例3的方法，分別制取每15mg空白丸芯含有實(shí)驗(yàn)組l:0.3mg式(I)化合物0.03mg炔雌醇實(shí)驗(yàn)組2:0.5mg式(I)化合物0.03mg炔雌醇實(shí)驗(yàn)組3:0.7mg式(I)化合物0.03mg炔雌醇實(shí)驗(yàn)組4:1.0mg式(I)化合物0.03mg炔雌醇實(shí)驗(yàn)組5:1.5mg式(I)化合物0.03mg炔雌醇的5組腸溶衣含藥微丸，分別作為實(shí)驗(yàn)組15的用藥。連續(xù)給藥90d。實(shí)驗(yàn)動物采用健康成熟、有正常月經(jīng)周期的雌性獼猴160只，猴齡512歲，體重5.0土0.5kg。隨機(jī)分為對照組l-l、對照組l-2，對照組2、以及實(shí)驗(yàn)組15，每組20只，實(shí)驗(yàn)前預(yù)先飼養(yǎng)2個月以確定猴子的月經(jīng)周期。實(shí)驗(yàn)方法口服飼喂含藥顆粒不同分組與給藥情況見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表中數(shù)據(jù)看出在雌激素給藥量均為0.06pg/kg的情況下，含有0.010.03mg/kg式(I)化合物均能明顯的抑制獼猴的排卵，達(dá)到避孕的效果，與0.040.06mg/kg屈螺酮相比抑制排卵率基本相當(dāng)，由此說明0.010.03mg/kg的式(I)化合物與炔雌醇組成的復(fù)方與0.06mg/kg屈螺酮與炔雌醇組成的復(fù)方能夠?qū)崿F(xiàn)相同的避孕效果，而作為副作用的平均不規(guī)則出血次數(shù)，實(shí)驗(yàn)組14均無明顯變化，與實(shí)驗(yàn)組1相比，實(shí)驗(yàn)組25的平均出血次數(shù)均不具有顯著性(P>0.05)，與對照組l相比，實(shí)驗(yàn)組15的平均出血次數(shù)均具有顯著性(P<0.05)，而從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可以看出實(shí)驗(yàn)組5的出血次數(shù)出現(xiàn)了比較明顯的增加，因此可以認(rèn)為當(dāng)式(I)化合物的給藥劑量為0.010.03mg/kg時，既能夠有效的實(shí)現(xiàn)避孕，又能夠很好的控制不規(guī)則出血的副作用，而其中給藥劑量為0.010.02mg/kg時，尤其能實(shí)現(xiàn)上述效果。實(shí)施例7動物藥理實(shí)驗(yàn)(體重增加實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物雌性2月齡SD大鼠160只，體重200士10g，分為8組，每組20只，實(shí)驗(yàn)方法按照下表分組與給藥情況進(jìn)行給藥，同時保證每只實(shí)驗(yàn)用鼠的攝食量和運(yùn)動量基本一致，連續(xù)給藥3個月后測大鼠的體重<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，經(jīng)過較長時間的給藥，在炔雌醇給藥劑量相同的情況下，0.010.03mg/kg的式(I)化合物給藥劑量對大鼠的平均體重均無明顯影響，而與對照組2相比，實(shí)驗(yàn)組5的平均體重具有顯著性(P<0.05),同樣地，我們觀察到了在式(I)化合物給藥劑量為0.03mg/kg時，大鼠平均體重的變化出現(xiàn)了增加的趨勢。由此可以得出0.03mg/kg式(I)化合物給藥劑量是體重增加副作用發(fā)生的臨界點(diǎn)，由此可以得出，0.010.03mg/kg的式(I)化合物給藥劑量是適宜的能夠在有效避孕的同時控制副作用的劑量。特別的，0.010.02mg^g的式(I)化合物給藥劑量是最優(yōu)選的能夠在有效避孕的同時控制副作用的劑量。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物為活性成分的藥物組合物，由作為第一種活性成分的式(I)化合物和作為第二種活性成分的一種或幾種合成雌激素以及一種或幾種可藥用的載體或賦形劑構(gòu)成，所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于10μg/kg～30μg/kg的日劑量，所述的合成雌激素的含量相當(dāng)于0.2μg/kg～1μg/kg的日劑量。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是優(yōu)選所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于1(Hig/kg20pg/kg的日劑量，優(yōu)選合成雌激素優(yōu)選炔雌醇或美雌醇，含量相當(dāng)于0.4pg/kg0.8嗎/kg的日劑量。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是優(yōu)選所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于10pg/kg的日劑量，所述合成雌激素的含量相當(dāng)于0.6pg/kg的日劑量。4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是優(yōu)選所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于20pg/kg的日劑量，所述合成雌激素的含量相當(dāng)于0.6pg^g的日劑量。5.如權(quán)利要求1至4中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的式(I)化合物和/或合成雌激素優(yōu)選采用微粉化或溶解于有機(jī)溶劑然后噴涂到空白微丸核心上的方法給藥，所述的微粉化是指平均粒徑D5(^5nm。7.如權(quán)利要求1至6中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、埋植劑、透皮吸收劑。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物優(yōu)選口服制劑，所述的口服制劑中式(I)化合物的含量相當(dāng)于10pg/kg3(Hig/kg的日劑量，合成雌激素的含量相當(dāng)于0.2ng/kgl^g/kg的日劑量，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物制成的口服制劑，其中優(yōu)選式(I)化合物的含量相當(dāng)于10ng/kg20嗎/kg的日劑量，合成雌激素的含量相當(dāng)于0.4昭/kg0.8pg/kg的日劑量。10.如權(quán)利要求9所述的口服制劑，其特征是優(yōu)選各日劑量單位含有0.51.0mg的式(I)化合物和0.020.04mg的合成雌激素，所述的合成雌激素優(yōu)選炔雌醇。全文摘要一種新的屈螺酮類似物式(I)化合物為活性成分的藥物組合物，由作為第一種活性成分的式(I)化合物和作為第二種活性成分的一種或幾種合成雌激素以及一種或幾種可藥用的載體或賦形劑構(gòu)成，所述的式(I)化合物的含量相當(dāng)于10μg/kg～30μg/kg的日劑量，所述的合成雌激素的含量相當(dāng)于0.2μg/kg～1μg/kg的日劑量。用于制備人或哺乳動物的避孕藥物。文檔編號A61K31/58GK101623289SQ200810053769公開日2010年1月13日申請日期2008年7月7日優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日發(fā)明者亮孫,惠趁江,琳趙,松陳申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司