本發(fā)明涉及紫杉烷類自乳化或自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法，尤其是紫杉醇的自乳化和自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)：
紫杉醇(paclitaxel，1992年上市)是當(dāng)今臨床化療廣譜抗腫瘤藥物，可廣泛的應(yīng)用于肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、睪丸胚胎癌、卵巢癌、惡性胸腺癌、膽囊癌、食道癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴癌、膀朧癌、生殖細(xì)胞癌、頭頸癌的治療，特別是用于晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分顯著的療效，被譽(yù)為晚期癌癥的最后一道防線。其作用機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配、防止聚集，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用。盡管紫杉醇對(duì)敏感腫瘤具有良好的抗腫瘤效果，但由于紫杉醇口服生物利用度很低（<6%）所以目前的紫杉醇制劑僅限于靜脈注射劑型供臨床應(yīng)用，而且由于紫杉醇的水溶性極差，故臨床(http://www.chemdrug.com/)使用時(shí)需在注射劑中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL)以提高紫杉醇在水中的溶解度，Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL在體內(nèi)降解時(shí)釋放組胺，可導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。紫杉醇注射劑的不良反應(yīng)影響了其在臨床上的應(yīng)用。但腫瘤患者需要長(zhǎng)期用藥，口服抗腫瘤藥物比靜脈注射抗腫瘤藥物不僅更方便臨床使用而且也有更高的安全性，所以開發(fā)合適口服給藥的紫杉醇制劑具有很高的臨床意義和需求。自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self—EmulsifyingDrugDeliverySystem，SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指體溫37攝氏度)及溫和攪拌的情況下，自發(fā)乳化形成的。而當(dāng)親水性表面活性劑(HLB>12)含量較高或同時(shí)使用助乳化劑時(shí)，在輕微攪動(dòng)下可制得更精細(xì)的乳劑(粒徑<100nm)，則被稱為自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-microemulsifyingdrugdeliverysystems,SMEDDS)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在表面活性劑作用下，自乳化形成的O/W型乳劑克服了大分子通過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞膜時(shí)的障礙，易于通過(guò)胃腸壁水化層傳遞到吸收部位，有利于提高藥物溶出度和滲透率，藥物能持續(xù)從基質(zhì)中溶出并滲透到吸收部位，以保持在血液中的藥物濃度平衡，可能降低藥-時(shí)曲線的峰/谷比。SEDDS可經(jīng)淋巴管吸收，這樣既可克服首過(guò)效應(yīng)，也可避免口服藥物后胃腸道內(nèi)酶的水解，有助于提高生物利用度。目前研制的SEDDS多將自乳化濃縮液灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊中，劑量小而準(zhǔn)確，服用方便。自乳化或自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成，必要時(shí)還有抗氧化劑和防腐劑等賦形劑。本發(fā)明中的油相選用萜類溶劑，其與紫杉烷類同屬于萜類化合物的特性，根據(jù)化合物相似相溶的原理，更有助于紫杉烷類在油相的溶解度，從而提高制劑的載藥量。通過(guò)中國(guó)專利及相關(guān)文獻(xiàn)搜索表明現(xiàn)有技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)選用萜類溶劑制備紫杉烷自乳化及自微乳化制劑的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于通過(guò)采用自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEDDS），使紫杉烷類藥物形成O/W型微乳，解決其水溶性差的問(wèn)題，提高其生物利用度。本發(fā)明中所述的紫杉烷類化合物，涵蓋具有通式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)：其中，R1是H、酰基（C2-C4）、烷基（C1-C3）,R2是OH、烷氧基，或者R2與R3是亞甲基，R3是CH3，或者R2與R3是亞甲基，R4是OCOCH3或OCOOCH3，R是苯基或烷氧...