專利名稱:3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及一種新的，改進了的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制備方法。
本發(fā)明提供了通式Ⅰ的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽的制備方法，

其中
R1和R2各代表氫，烷基，鏈烯基，芳烷基或環(huán)烷基;或R1和R2一起與相鄰的氮原子連接生成雜環(huán);R3代表氫或烷基。
通式Ⅰ的化合物是已知的具有持續(xù)效應的組織胺H2-封閉劑。這些化合物可治療由于組織胺引起的胃酸分泌，并可用于潰瘍治療。
已知有數(shù)種方法可用來制備通式Ⅰ的化合物，根據(jù)比利時專利No875846，通式Ⅴ的胺

(其中R1和R2如上所定義)與通式Ⅵ的氰亞胺衍生物反應

(其中R4和R5是烷硫基或烷氧基)。將得到的通式Ⅶ的異脲或異硫脲衍生物，(其中R1和R2如上所定義)用通式Ⅷ的取代肼處理

R3-NH-N＝Z /Ⅷ/
(其中R3如上所定義，Z代表2個氫原子)。在該反應中得到通式Ⅰ和Ⅸ同分異構化合物的混合物(其中R1，R2和R3如上所定義)。通過

結(jié)晶可從該混合物中分離出通式Ⅰ的化合物。該方法嚴重的不足之處在于，在R3取代位的彼此不同的通式Ⅰ和Ⅸ的異構體僅在合成的最后一步才生成，要得到通式Ⅰ的異構體則損耗很大。由于該損耗在這個由幾步組成的合成的最后步驟出現(xiàn)，以至使該方法成本昂貴。
為了除去所生成的通式Ⅸ異構化合物的生成物，根據(jù)比利時專利No875846所介紹的方法，通式Ⅶ的異硫脲與通式Ⅷ的被保護了的肼衍生物反應(其中R3如上所述，Z代表一保護基)。從所得到的通式Ⅹ的保護了的氰基胍衍生物中除去保護基(其中R1，R2，R3和Z如上所述)，

通式Ⅺ的氰基胍衍生物自動地環(huán)化成通式Ⅰ的化合物(其中R1，R2和R3如上所定義)。

根據(jù)該比利時專利，可將通式Ⅷ的被保護的肼衍生物與通式Ⅵ的氰亞胺衍生物反應來制備通式Ⅹ的關鍵中間產(chǎn)物。通式Ⅻ被保護的氰基胍衍生物(其中R3和R4如


上所定義，Z代表保護基)與通式Ⅴ的胺連接生成通式Ⅹ的所需中間產(chǎn)物。
上述兩種方法的共同缺點是需使用在三唑環(huán)的閉環(huán)過程中用于除去通式Ⅸ異構三唑衍生物的保護基Z。類似于二甲基-N-氰亞胺基-二硫氨基甲酸酯和N-甲基-肼的反應會導致生成通式Ⅰ和Ⅸ型化合物的異構體這一點是已知的。(見有機化學雜志39，1522，1974)](J.org.Chem39，1522/1974)。
根據(jù)比利時專利No875846所披露，通式Ⅷ的異硫脲衍生物(其中R1和

R2如上所定義，R8為C1～10的烷基)可進一步用氨基胍、氨基脲或通式ⅩⅣ的硫代氨基脲(其中Y是-NH-，氧或硫，R3如上所定義)處理。

然后通過閉環(huán)反應可將所得到的通式ⅩⅤ的化合物轉(zhuǎn)換為通式Ⅰ的三唑衍生物

(其中R1，R2，R3和Y如上所定義，Q代表-NH-)。
根據(jù)該比利時專利所披露的進一步的反應過程，通式ⅩⅥ的異氰酸酯(其中R1和R2如上所定義，P是氧或硫)


和通式ⅩⅣ的化合物(其中R3如上所定義，Y代表-NH-)進行加成反應，得到通式ⅩⅤ的化合物，經(jīng)結(jié)晶得到所需的通式Ⅰ的三唑衍生物。
上述兩種方法的共同不足之處在于所用試劑的制備復雜，最后的縮合步驟時間長，消耗能量，產(chǎn)率不高。
該比利時專利進一步披露的反應過程是通式ⅩⅢ的異硫脲與通式Ⅷ被保護的肼反應，以除去保護基。通式ⅩⅦ的氨基胍衍生物(其中R1，R2和R3如上所定義)

與氨基甲酰氯反應生成所需的通式Ⅰ化合物。該方法的缺點是，為了除去生成的不需要的通式Ⅸ的異構體需使用通式Ⅷ的被保護肼衍生物(其中Z是保護基)，并且所用試劑的制備復雜，合成步驟中封閉縮合時間長，耗費能量。
比例時專利No875846所披露的不同于上述反應的另一類反應是使用通式ⅩⅧ的酰胺

(其中R1和R2如上所定義)或通式ⅩⅨ的乙縮醛或環(huán)乙縮醛(其中R6代表烷基或(R6O)2基團代表環(huán)乙縮醛。

來代替通式Ⅴ的氨基化合物。該合成的最后一步是從通式ⅩⅩ和ⅩⅪ的中
(其中R1，R2，R3和R6如上所定義)。所用方法為合成通式Ⅴ化合物的已知方法。
根據(jù)比利時專利No875846所披露，另一種方法是將通式ⅩⅫ的一種關鍵中間產(chǎn)物(其中R3如上所定義，X代表囟素)

與通式R1，R2NH(其中R1，R2如上所定義)的胺縮合。
根據(jù)歐洲專利申請No29303，可在減壓條件下，將通式ⅩⅩⅢ的醛(其中R如上所定義)與通式R1，R2NH的胺(其中R1和R2如上所定義)進行胺化反應來制備通式Ⅰ的化合物。

根據(jù)該歐洲專利申請所披露，其進一步的反應是以通式ⅩⅩⅣ的二級胺(其中R1和R3如上所定義)

為原料與通式R7CHO的醛進行還原縮合(其中通過還原R7-CHO-基團生成R7-CH2-基團是R基團)或與通式為R7-CH2-X的化合物(其中R7-CH2-如上所定義，X代表囟素)進行烷基化反應，均可生成所需的通式Ⅰ化合物。
在最后所述的四個反應類型中，其反應步驟與以前所公開的反應方法相同，只是反應步驟的先后次序有所改變。因此這四個方法具有和前面所討論的方法相同的不足之處。
根據(jù)比利時專利No875846所披露的方法，通式Ⅰ化合物的一小類可通過通式ⅩⅩⅤ的苯氧烷基衍生物(其中R3如上所定義)與分子式為ⅩⅩⅥ的氯化銨反應

而制得。所得到的通式Ⅰ化合物的R1和R2為甲基。

該方法的不足之處在于，盡管其制備宜于進行但所制得的化合物種類有限。此外制備通式ⅩⅩⅥ的化合物的反應復雜，成本高。
根據(jù)比利時專利No875846所披露的另一種方法，通式ⅩⅣ的氨基胍(其中R3如上所定義，Y代表亞胺基)與通式ⅩⅩⅦ的氨基甲酰氯(其中R8和R9是適當?shù)谋Ｗo基)反應

可得到通式ⅩⅩⅧ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物


(其中R3，R8和R9如上所定義)，將所得化合物與通式ⅩⅩⅨ的醛反應(其中R1和R2如上所定義)

得到通式ⅩⅩⅩ的席夫堿(其中R1，R2，R3，R8和R9如上所定義)，

將其還原，最后脫去保護基。
上述方法的一種改進是將通式ⅩⅩⅧ的氨基三唑與通式ⅩⅩⅪ的活性酸衍生物反應(其中

R1和R2如上所定義，A代表囟素，羥基，烷氧基或酰氧基)得到通式ⅩⅩⅫ的酰胺(其中R1，R2，R3，R8和R9如上所定義)，將其還原得到所需

的通式Ⅰ的化合物。
將上述方法進一步改進，即將通式ⅩⅩⅧ的氨基三唑與通式ⅩⅩⅩⅢ的活性酯反應(其中R和R如上所定義，B是甲硫酰氧基或加Toxyloxy)生成所需的通式Ⅰ化合物。

上述方法的缺點在于，用前面討論過的復雜方法生成三唑環(huán)，需適當?shù)倪x擇和除去保護基R6和R9，這會引起其它問題，并且很不方便。
本發(fā)明的目標是克服上述已知過程的缺點，提供一種經(jīng)濟，簡單可行的制備通式Ⅰ化合物的方法。
在本發(fā)明所提供的制備通式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法中，R1和R2各代表氫，烷基，鏈烯基，芳烷基或環(huán)烷基;或R1和R2一起與相鄰的氮原子連接生成雜環(huán);R3代表氫或烷基;
該方法包括
a)將通式Ⅱ的羥基化合物(其中R3如上所定義)轉(zhuǎn)化成通式Ⅲ的囟代化合物，(其中R3

如上所定義，X代表囟素)，將所得到的化合物與通式Ⅳ苯酚衍生物的堿金屬或堿土金屬的鹽(其中R1和R2如上所定義)反應，或


(b)將通式Ⅲ的囟代化合物與通式Ⅳ的苯酚衍生物的堿金屬或堿土金屬鹽反應，如果需要可將所得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的酸加成鹽。
可使用已知的方法將通式Ⅱ的羥基化合物轉(zhuǎn)化為通式Ⅲ的囟代衍生物。
優(yōu)先選用的實施方案是在惰性溶劑中將通式Ⅱ的化合物與適宜的囟化劑，特別是亞硫酰囟，最好是亞硫酰氯反應。優(yōu)先選用超量的亞硫酰囟作為反應介質(zhì)。芳香烴，例如苯、甲苯，二甲苯也可用作反應介質(zhì)。反應可在室溫或加熱下進行，例如20-80℃。
然后將通式Ⅲ的囟代衍生物與通式Ⅳ苯酚化合物的堿金屬鹽(如鈣、鎂)反應。反應可在偶極質(zhì)子惰性溶劑內(nèi)進行，如二甲基甲酰胺。
在偶極質(zhì)子惰性溶劑(如二甲基甲酰胺)中將通式Ⅳ的苯酚衍生物與相應的堿金屬或堿土金屬的氫化物或乙醇化物(如氫化鈉、氫化鈣、或叔丁化鉀)反應，則可在其反應混合物中得到通式Ⅳ化合物的堿金屬或堿土金屬的鹽。
可用已知方法分離所得到的通式Ⅰ化合物。以已知的方法將所得到的通式Ⅰ化合物在有機溶劑內(nèi)與相應的無機或有機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、乳酸)反應，可制得其鹽。
通式Ⅱ和Ⅳ的原料是已知的，容易得到的化合物。
通式Ⅲ的化合物是新的，在先有技術中沒有介紹過。
名詞“烷基”指的是具有1-5碳原子的直鏈或支鏈飽和的脂肪族碳氫化合物，如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基等。名詞“鏈烯基”指的是具有2-5碳原子的直鏈或支鏈的烯烴基團如烯丙基、丙烯基等。名詞“芳烷基”指的是被芳基取代了的烷基基團，如苯基、β-苯乙基等。名詞“環(huán)烷基”指的是具有3-8碳原子的飽和環(huán)狀脂肪族碳氫基團，如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。名詞“囟素”指的是氧、氯、溴、碘原子，優(yōu)先選用氯、溴，最好是氯原子。
由R1和R2與相鄰的氮原子生成的“雜環(huán)基”可以是5元雜環(huán)或6元雜環(huán)，可含有1-2個氮原子，氧原子和/或可任意取代的硫原子。優(yōu)先選用的雜環(huán)基團是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基。
優(yōu)先原用的R1和R2為甲基，或與相鄰的氮原子生成吡咯子基或哌啶子基。優(yōu)先選用的R3為甲基。
本發(fā)明的方法特別適宜于制備1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基-]-苯氧基-]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺及其鹽。
本發(fā)明方法的主要優(yōu)點如下
(a)該方法適宜于工業(yè)規(guī)格的生產(chǎn)。
(b)不需特殊的裝置及設備。
(c)很容易大量得到原料。
(d)由于除去了通式Ⅳ化合物的異構體，并且在合成所需的通式Ⅰ化合物過程中不需逐步進行，而只需合成兩個數(shù)量大至相等的中間產(chǎn)物即可，因此本合成方法的總產(chǎn)率遠高于迄今為止已知方法的總產(chǎn)率。
下達實施例進一步詳述本發(fā)明，但這些實施例并不限定本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺鹽酸鹽
5克(0.032摩爾N5-(3-羥基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺溶于15毫升苯中。冷卻至10℃，在攪拌條件下向該溶液內(nèi)加入4.2克(0.035摩爾)亞硫酰氯。將反應混合物的溫度慢慢地回升至室溫。將其攪拌半小時，過濾出沉淀了的結(jié)晶，用苯洗滌。得到6.3克所需化合物，產(chǎn)率92.8%。其在空氣中溶化，是具高吸溫性的白色結(jié)晶，熔點130～132℃(在密封管中)。
實施例2
N5-(3-氯丙基)1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽
其制備過程與實施例1相似，不同之處僅在于加入10.6毫升(0.15摩爾)的亞硫酰氯，其超加部分作為反應介質(zhì)，不使用苯。得到6.8克所需化合物，產(chǎn)率94.4%。該產(chǎn)物與實施例1方法制得的化合物相同。
實施例3
1-甲基-N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-二胺-鹽酸鹽
以相似于實施例2的方法來制備標題化合物，其不同之處僅在于以8.6克(0.05摩爾)1-甲基-N5-(3-羥丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺作為原料，并將反應化合物加熱至60℃，攪拌15分鐘。得到10.7克所需化合物。產(chǎn)率94.7%，熔點170～172℃(分解)。
實施例4
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
向1.0克(0.033摩爾)80%氫化鈉在20毫升無水二甲基甲酰胺的油狀懸浮液中緩慢加入5.7克(0.03摩爾)的3-(1-哌啶基甲基)苯酚，在室溫下攪拌該混合物半小時。在室溫及攪拌條件下將3.04克(0.03摩爾)三乙胺加入到在分離瓶內(nèi)的8.1克(0.036摩爾)1-甲基-N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽(在15毫升無水二甲基酰胺的溶液中)，過濾出沉淀的三乙胺鹽酸鹽，用一些無水二甲基甲酰胺洗滌。在室溫及攪拌下將所得到的溶液加到以上述方法制得的苯酚鹽的二甲基甲酰胺溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌72小時，然后加入30毫升水，再每次用20毫升的氯仿提取三次。合并有機相，用水提取三次，每次20毫升，用無水硫酸鎂干燥氯仿相，然后真空蒸去氯仿。將置所得的棕色油狀剩余物(9.6克，以使其緩慢結(jié)晶，然后再用比例為1∶4的乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物將其重結(jié)晶，得到5.6克所需產(chǎn)物，產(chǎn)率54.4%，熔點93～94℃。
實施例5
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-富馬酸鹽
將以實施例4方法制得的油狀粗品溶于30毫升乙醇中，在50℃加入3.5克(0.03摩爾)富馬酸，反應混合物溶解后，將其冷卻，放置冰箱內(nèi)過夜，過濾出沉淀的結(jié)晶，用一些乙醇洗滌。得到7.8克所需化合物，產(chǎn)率為56.4%，熔點142～145℃。
實施例6
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基-]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了使用10.2克(0.045摩爾)的1-甲基-N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽外，其它過程相似于實施例4，得到5.3克所需化合物，產(chǎn)率51.4%。產(chǎn)物與實例4的化合物相同。
實施例7
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以6.8克(0.03摩爾)的1-甲基-N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽為原料外，其它過程均相似于實施例4。得到4.9克所需產(chǎn)物。產(chǎn)率47.6%。產(chǎn)物與實施例4的化合物相同。
實施例8
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-哌啶基-甲基苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
以相似于實施例4的方法進行制備，不同之處在于用1.4克(0.033摩爾)氫化鈣代替氫化鈉。得到5.1克所4需產(chǎn)物。產(chǎn)率49.5%。該產(chǎn)物與實施例4所制得的化合物相同。
實施例9
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-吡咯烷基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以5.3克(0.03摩爾)的3-(1-吡咯烷基-甲基)-苯酚作為通式Ⅳ的原料外，其它制備過程均同實施例4。得到4.9克所需化合物。產(chǎn)率49.4%，熔點94～95℃。
實施例10
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-吡咯烷基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺富馬酸鹽
除了原料的制備同實施例9外，其它過程均與實施例5相同。得到7.2克所需化合物。產(chǎn)率53.7%，熔點140～142℃。
實施例11
1-甲基-N5-｛3-[3-[(二甲基氨基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以4.5克(0.03摩爾)3-二甲基氨基甲基-苯酚作為原料外，其它過程均同實施例4，得到4.1克所需化合物。產(chǎn)率44.9%，熔點95～96℃。
實施例12
N5-｛3-[3-(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以7.6克(0.036摩爾)的N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽作為原料外，其它制備過程均同實施例4。得到4.7克所需化合物，產(chǎn)率47.9%，熔點100～101℃。
實施例13
N5-｛3-[3-[(二甲基氨基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以4.5克(0.03摩爾)3-二甲基氨基甲基-苯酚和7.6克(0.036摩爾)N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-鹽酸鹽作為原料外，其它制備過程均同實施例4。得到4.2克所需化合物。產(chǎn)率48.2%，熔點91～93℃。
權利要求
1、制備通式Ⅰ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其特征在于該方法包括
(其中R1和R2各代表氫、烷基、鏈烯基、芳烷基或環(huán)烷基；或R1和R2與相鄰的氮原子相連接，生成雜環(huán)，R3代表氫或烷基)
(a)將通式Ⅱ的羥基化合物(其中R3如上所定義)
轉(zhuǎn)化為通式Ⅲ的囟代化合物(其中R3如上所定義，X代表囟素)，
將所得到的化合物與通式Ⅳ苯酚衍生物的堿金屬或堿土金屬鹽(其中R1和R2如上所定義)反應；或
(b)將通式Ⅲ的囟代化合物與通式Ⅳ的苯酚衍生物的堿金屬或堿土金屬鹽反應，如果需要，可將所得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的酸加成鹽。
2、根據(jù)權項1所述的方法，其特征在于將通式Ⅱ的化合物與亞硫酰囟反應，優(yōu)先選用亞硫酰氯。
3、根據(jù)權項2所述的方法，其特征在于反應在過量的亞硫酰囟或惰性有機溶液中進行。
4、根據(jù)權項3所述的方法，其特征在于使用芳香烴作為溶劑，優(yōu)先選用甲苯或二甲苯。
5、根據(jù)權項1所述的方法，其特征在于使用通式Ⅳ化合物的鈉，鉀，鈣，鎂鹽，優(yōu)先選用其鈉鹽。
6、根據(jù)權項1或5所述的方法，其特征在于在反應混合物中制備通式Ⅳ化合物的堿金屬或堿土金屬鹽。
7、根據(jù)權項5-6所述的方法，其特征在于反應是在偶極惰性質(zhì)子有機溶劑中進行。
8、根據(jù)權項7所述的方法，其特征在于以二甲基甲酰胺為溶劑。
9、根據(jù)權項1-8任一項所述的用于制備1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于以通式Ⅱ和Ⅳ的化合物為原料，其中R1和R2與相鄰的氮原子相連接生成哌啶子基環(huán)，R3代表甲基。
10、根據(jù)權項9所述的方法，其特征在于以亞硫酰氧作為囟化劑。
11、根據(jù)權項1-9任一項所述的方法來制備通式Ⅰ的化合物。
12、說明書中所述的特別是實施例所述的制備方法。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽的制備方法。 通式Ⅰ中各項的定義詳見說明書。
文檔編號C07D249/14GK86100724SQ86100724
公開日1986年8月13日 申請日期1986年1月29日
發(fā)明者約瑟夫·里特, 拉斯洛·普昂格, 夫里格伊斯·格吉恩伊, 彼得·克拉希, 約瑟夫·巴科茨 申請人:埃吉斯藥物工廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan