專利名稱：2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-聯(lián)苯-4-甲醛的金屬鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備降血壓藥例如纈沙坦的方法或過程、新的中間體以及 所述合成中的過程步驟。
背景技術(shù)：
酶血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)催化十Abk管緊張肽I水解為八Abk管緊 張肽II。后者參與了引起血壓升高的多種生理學機制。很多這些機制是通 過血管緊張肽II與血管緊張肽受體AT!結(jié)合開始的。
血管緊張肽II與該受體結(jié)合的多種抑制劑是已知的一例如纈沙坦、氯 沙坦、厄貝沙坦、Jt欠地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、佐 拉沙坦和沙普立沙坦。通過阻斷結(jié)合并且因此活化Al受體，這些活性化 合物可以降低血壓。因此，這些和其它相當?shù)幕衔锿ǔ１环Q為血管緊張 肽II受體拮抗劑或近來被稱為血管緊張肽受體阻斷劑(ARB)。
除了替米沙坦、依普羅沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有 下列部分式A的藥效基團形式的通用結(jié)構(gòu)特征，其中，波浪線表示結(jié)合到分子剩余部分的位置(其也可以以互變異構(gòu)體
形式存在(平衡或完全)，在四唑環(huán)1-位的氫代替了在該環(huán)2-位的氫；對于 其中可能具有此類互變異構(gòu)現(xiàn)象的以下提及的任何化合物也是真實的并且 因此在任何情況中將不會特別提及)。
PCT申請WO 05/014602 Al描述了制備用于此類通用基團和最終藥 物活性化合物(例如上文提及的ARB，例如纈沙坦)的合成中的中間體的過 程。因此，描述了式I的醛的合成，將其直接或通過一步或多步進一步的 反應(yīng)步驟和中間體進一步反應(yīng)生成多種藥物活性物質(zhì)例如ARB，例如纈沙 坦。
在WO 2005/014602描述的反應(yīng)中，將羥基甲基前體氧化為式I的醛 后得到的式I的粗產(chǎn)物用于隨后的還原性胺化，例如用L-纈氨酸。
當制備得到式I的醛并且將其用于隨后的反應(yīng)步驟中時，在工業(yè)范圍 制備的情況中，其包含顯著量的水，即直到現(xiàn)在認為方便使用"濕，，形式 的所述趁。
ARB(特別是纈沙坦)的制備過程，該過程尤其用于工業(yè)范圍的制備過程。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使用式I的醛的鹽，該過程依然可以更具有 優(yōu)勢，所述的式I的醛的鹽更方便地使用干燥形式的醛。這引起了大工業(yè) 范圍的生產(chǎn)改善并且甚至在該制備過程中更好的^^作。式I化合物的鹽的 使用使得通過本發(fā)明的過程制備包含上文所示的式A的藥放基團的藥物成 為可能，所述的本發(fā)明的過程包括式I的中間體作為陰離子與陽離子一起 制備并且因此獲得鹽形式，特別是下文所示的式IA。此類鹽非常穩(wěn)定，可以非常方便地干燥并且在隨后步驟中使用它們的 干燥形式產(chǎn)生了非常好的確定的過程，在隨后的中間體中引進了非常低量 的雜質(zhì)例如原料并且因此促進了這些隨后的中間體在最終產(chǎn)物的合成中的應(yīng)用。
式I的醛的鹽可以被大量干燥、處理、貯存、運輸、制備和/或反應(yīng)。 它們進行隨后的反應(yīng)，例如通過例如上文和下文描述的還原性胺化，得到 的連續(xù)產(chǎn)品的產(chǎn)率和/或質(zhì)量改善，因此促進了經(jīng)濟和(產(chǎn)生更少的副產(chǎn)物 并且因此需要更少的損耗及能量(例如對于處理))生態(tài)學改善的過程設(shè)計。 因此，它們促進了安全和有利的過程。
本發(fā)明涉及制備式IA的醛的鹽或其互變異構(gòu)體的過程或方法，
其中[Kat]n+是陽離子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6，優(yōu)選是l、 2或3, 包括從包含上文所示的式I化合物和提供陽離子的材料的溶液中形成并且 分離所述的鹽。n+的金屬)或未取代或取代 的銨陽離子(特別是在上文優(yōu)選的陽離子[Katn+中描述的)的堿鹽，特別是 弱有機或無機酸的酸加成鹽，例如碳酸的酸加成鹽，磷酸鹽或尤其是碳酸 鹽，或更優(yōu)選是氫氧化物或醇鹽。作為醇鹽中的陰離子，芳族、脂環(huán)族、 芳族-脂族、脂環(huán)族-脂族或優(yōu)選是脂族醇的陰離子，其中每個可以優(yōu)選具 有至多20個、更優(yōu)選至多7個碳原子，例如具有至多20個、更優(yōu)選至多 7個碳原子的烷基醇的陰離子，更優(yōu)選例如優(yōu)選甲醇或乙醇的陰離子。提 供陽離子的材料也可以是能夠與四唑基質(zhì)子反應(yīng)的金屬，例如鋰、鈉或鉀， 或金屬氬化物，例如氬化鋰、氬化鈉、氬化鈣或氫化鋁。
包含上文所示的式I化合物和提供陽離子的材料的溶液包含至少一種 溶劑，更優(yōu)選有機溶劑。
式IA的鹽的形成優(yōu)選是通過將式I化合物和形成陽離子的材料溶于可 以溶解它們的一種或多種溶劑中進行的，可以在降低的、正?；蛏叩臏?度下進行，例如在從約-100。C至約190'C的溫度范圍下，優(yōu)選是從約-80"C 至約150。C，例如在從-80。C至-60。C下，在室溫下，在從-20至40。C下或在 回流溫度下，在真空下，例如用于通過除去溶劑而濃縮溶液，或/和/或在惰 性氣體中，例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。
在溶解期間，除了將陽離子和陰離子離解外，形成陽離子的材料可以 部分或完全改變-例如，在水溶液中，陽離子醇化物的加入可以引起醇和羥 基陰離子的形成。優(yōu)選的是，選擇溶劑以便沒有此類反應(yīng)發(fā)生。
可以選擇的溶劑包括特別提及的那些溶劑(例如在實施例中)或例如水 或優(yōu)選有才幾溶劑，例如酯類例如低級烷基-低級鏈烷酸酯例如乙酸乙酯，醚 類例如脂族醚類例如乙醚或環(huán)醚類例如四氫呋喃或二 悉烷，液態(tài)芳族烴類例如甲苯或二甲苯，腈類例如乙腈，卣代烴類例如氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，酰胺類例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，環(huán)、直鏈或 支鏈烴類例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或優(yōu)選是醇類例如曱醇、乙醇或l-或2-丙醇，或兩種或多種此類溶劑的混合物。也可以在處理中使用此類溶 劑或溶劑^昆合物。
向鹽的反應(yīng)和鹽的形成可以直接在溶液中進行，引起例如式IA的鹽 的沉淀，和/或可以在分離期間進行，例如在蒸發(fā)等期間，或兩者都可以(例 如在濃縮至更小體積期間)。
式鹽的分離可以在本身已知的反應(yīng)條件下進行并且可以依照常規(guī)的方 法和步驟，例如選自但不限于分配(例如萃取)、中和、結(jié)晶、重結(jié)晶、消 化、色譜、蒸發(fā)、干燥、過濾、洗滌、濃縮等。最優(yōu)選是將存在的一種或 多種溶劑部分或完全蒸發(fā)、將極性更小的溶劑加入到更高極性溶劑的混合 物中(例如將醚例如乙醚或叔丁基甲基醚加入到醇例如曱醇或乙醇中)，和/ 或結(jié)晶(加入或不加入晶種)。
例如，為了得到更純的式IA的鹽，可以將兩步或多步分離步驟組合。 例如，第 一 步分離步驟后可以是從適合的溶劑(例如醇例如異丙醇)中重結(jié) 晶。
本發(fā)明也涉及上文給出的此類式IA的鹽或其互變異構(gòu)體。
在式IA中，式I化合物的鹽主要表示以展示它的化學計量并且不旨在
詳細表示結(jié)構(gòu)。因此，式IA不排除不同的式化合物的互變異構(gòu)體形式存
在的可能(可以是平衡的或單獨的)，例如式1入*形式
(IA"
式IA的鹽可以進一步包含痕量的常規(guī)雜質(zhì)，還有一定量的溶劑(優(yōu)不是水)(以溶劑化物或其它形式結(jié)合)，可以存在式I的游離化合物和/或提
供陽離子的材料，例如至多20%，優(yōu)選至多5%。更優(yōu)選的是，式IA的 鹽是以基本上純的形式分離的。
本發(fā)明也涉及式IA的鹽在制備藥物、尤其是ARB、最尤其是纈沙坦 的過程中的用途，以及相應(yīng)的過程或方法。
相應(yīng)的反應(yīng)步驟可以衍生自WO 2005/014602的通用描述或?qū)嵤├?考慮到這點，特別是關(guān)于纈沙坦的制備(在實施例中或通用描述中)并入本 文作為參考。
例如，在纈沙坦或其鹽的制備中，
a)式IA的鹽可以與式IV的纈氨酸衍生物或其鹽在還原性胺化的條件 下反應(yīng)
H2N
ORz一
O
(IV)
其中R^是氫或M保護基；
b)然后將產(chǎn)生的式(V)化合物或其鹽用式VI化合物?；?br> 其中R^如在式rv化合物中定義的，
o
H，C、
其中Rz2是活化基團； 并且將存在的任何保護基除去；
因此得到式vn化合物
12(纈沙坦=(8)-3-甲基-2-(戊?；?[2，-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基-氨 基}-丁酸)和/或其互變異構(gòu)體，或其鹽(例如堿土金屬鹽，例如鎂或4丐鹽， 參見US 2005/0101652，其并入本文作為參考，特別是關(guān)于鹽的形成和纈沙 坦的鹽)；
并且，如果需要，將式VII的游離的化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或?qū)Ⅺ}轉(zhuǎn)化為 游離化合物或其不同的鹽。
還原性胺化a)是在還原劑的存在下進行的。適合的還原劑是例如在氫 化催化劑存在下的硼氫化物或氫或氳供體或適合的硒化物或硅烷。
還原性胺化經(jīng)由相應(yīng)的醛亞胺(席夫堿)和它隨后的還原以兩步進行， 并且它可能首先形成醛亞胺，將其分離，然后將其還原為式V化合物或其 鹽，或不分離酪亞胺而進行醛亞胺的形成和還原。
適合的條件和材料(例如還原劑，例如上文提及的那些)、相應(yīng)的反應(yīng) 條件(例如溶劑和適合的溫度)以及適合的保護基優(yōu)選如WO 05/014602 中描述的，考慮到這點，將其并入本文作為參考。
?；痓)優(yōu)選在適合的堿存在下發(fā)生。
適合的條件和材料(例如適合的堿)、適合的反應(yīng)條件(例如溶劑和適合 的溫度)以及適合的活化基團Rz2優(yōu)選是WO 05/014602中描述的，考慮到 這點，將其并入本文作為參考。
(a)保護基的除去可以在本領(lǐng)域已知的條件下進行。例如，除去可以如 在J. F. W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry (有機化學中 的寸果護基)"，Plenum Press, London and New York 1973,在T. W. Greene 和P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中 的保護基)"，第三版，Wiley, New York 1999,在"The Peptides (肽)"，巻3(編者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981，在"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry(有機化學方法))，HoubenWeyl，第四版，巻15/1， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974,在H. D. Jakubke和H. Jescheit "Aminos這uren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins(氛基酸、狀、蛋白 質(zhì)))，Verlag Chemie， Weinhdm， Deerfield Beach和Basel 1982，以及在 Jochen Lehmann "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate ，， (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives(碳7jM匕合物的化學單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中描述的進行。保護基的特征在于它們可以容易地除去(即 不發(fā)生不需要的副反應(yīng))例如通過溶劑解、還原、光解或可選擇地在生理條 件下(例如通過酶解)?？梢赃x擇不同的保護基以便它們可以在不同的步驟 中被選擇性地除去同時其它的保護基仍然完整。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容 易地從上文提及的標準參考文獻或描述或特別是在WO 05/014602中描述 的選擇相應(yīng)的選擇，其并入本文作為參考，特別是關(guān)于保護基(特別是RzO 的除去。
活化基團RZ2可以是例如在肽化學領(lǐng)域中使用的活化基團，例如鹵素，
例如氯、氟或溴；d-Cr烷硫基，例如曱硫基、乙硫基或叔丁硫基；吡啶 J^克基，例如2-吡咬基琉；咪峻基，例如l-咪唑基；苯并噻唑基-氧基，例 如苯并噻唑基-2-氧基；苯并三峻基-氧基，例如苯并三喳基-l-lL&; C2-C8-烷?；趸?，例如丁?；趸蛐挛祯；趸?；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基；活化也可以在相應(yīng)于式VI化合物的游離酸的存在下用常規(guī)的活化 試劑原位進4亍。
在一個優(yōu)選的實施方案中，形成式IA的鹽或藥物的4^發(fā)明的反應(yīng)， 還包括形成式I化合物的反應(yīng)步驟，然后將式I化合物以粗形式和/或直接 根據(jù)本發(fā)明反應(yīng)形成并分離式IA的鹽。
例如，式I化合物可以通過將式II的羥基曱基化合物或其鹽氧化為式 I化合物得到
14<formula>formula see original document page 15</formula>然后將式I化合物在相同的反應(yīng)瓶中或?qū)⒋植牧戏蛛x后，根據(jù)本發(fā)明 反應(yīng)成為式IA的鹽。氧化在適合氧化劑例如堿金屬(例如鋰、鈉或鉀)次氯 酸鹽、"TEMPO"或類似物或選自HN02、 HN03或其酸酐以及過硫酸鹽 的氧化劑的存在下，在適合的溶劑中并且在適合的溫度下，例如如在WO 05/014602中描述的進行。式II化合物的鹽可以是相應(yīng)的陰離子與在式IA 的鹽中描述的金屬陽離子[Katr+的鹽。此類式II化合物的鹽也形成本發(fā)明 的實施方案。可以通過例如上文或下文中描述的方法將其類似的制備成為 式IA化合物的鹽。
式II化合物優(yōu)選可以通過將式III的氰化物與式(R0(R2)-M-N3的氮化 物反應(yīng)得到，
<formula>formula see original document page 15</formula>
在式(R0(R2)-M-N3中，R！和R2彼此獨立地表示有機殘基，特別是 d-CV烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基或正辛 基；C3-CV鏈烯基，例如烯丙基或巴豆基；QrCV環(huán)烷基，例如環(huán)己基；苯 基-d-C4-烷基，例如千基或2-苯乙基；苯基-C2-Cs-鏈烯基，例如肉桂基； QrCV環(huán)烷基-d-C8-烷基，例如環(huán)丙基甲基或環(huán)己基甲基；或苯基-(:2-<:5-鏈烯基；并且M是硼或鋁。該[2+3]環(huán)加成生成了式II化合物或其鹽，式 II化合物或其鹽也可以通過式IA的鹽的形成中描述的類似的方法從游離 化合物形成。
Ri、 R2和M的優(yōu)選含義以及優(yōu)選的反應(yīng)條件(例如摩爾比、溶劑和反 應(yīng)溫度)可以衍生自WO 05/014602，優(yōu)選考慮到這點，將其并入本文作為參考。
優(yōu)選的是，形成四唑環(huán)以得到式II化合物或其鹽，并且氧化為式I化 合物順次在一個反應(yīng)瓶中進行。
所有的反應(yīng)步驟(除了制備式IA的鹽的那些)以及這些反應(yīng)步驟的優(yōu)選 的反應(yīng)條件，也可以矛汴生自WO 05/014602中的通用描述或?qū)嵤├?，?yōu)選 考慮到這點，將其并入本文作為參考。
其中術(shù)語"低級"用于描述基團，例如"低級烷基"，旨在表示相應(yīng) 的基團優(yōu)選具有至多7個、更優(yōu)選至多4個碳原子。烷基、例如低級烷基， C廣C6-烷基或CrC"烷基，可以是直鏈的或者具有一個或多個支鏈。
本發(fā)明優(yōu)選涉及下文附加的權(quán)利要求中定義的實施方案，因此將其并 入本說明書作為參考。在該權(quán)利要求中，更通用的表達或反應(yīng)步驟可以在 每個權(quán)利要求中單獨、以兩個或多個或全部的組，^皮在說明書和亞權(quán)利要 求中描述的更特別的(例如優(yōu)選的)表達或反應(yīng)步驟代替，因此，產(chǎn)生各自 發(fā)明實施方案的更優(yōu)選的實施方案。
具體實施例方式
以下的實施例，雖然它們本身也提供了本發(fā)明的鹽和制備方法或過程 的優(yōu)選的實施方案，但是用于說明本發(fā)明而沒有限制本發(fā)明的范圍。 實施例1: 2，-(lH-四唑-5-基Vl,l，-聯(lián)苯-4-甲醛鉀鹽及其制備 在室溫下，將2.50g2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯(lián)苯-4-甲醛(下文的"聯(lián)苯 四唑醛，，)溶于25mL甲醇中。在室溫下，歷經(jīng)30分鐘將1.12g氫氧化鉀 在攪拌下加入到溶液中。在20-22。C下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發(fā)并且將 類白色固體在40'C下真空千燥得到標題的鹽。
NMR: 1H (d6-DMSO)和結(jié)構(gòu)一致。熔點高于235。C。 實施例2: 2，-(lH-四唑-5-基)-l,l，-聯(lián)苯-4-甲,鹽及其制備 在室溫下，將10 g (40 mmol)"聯(lián)苯四唑醛，，溶于50mL甲醇中。在 室溫下，歷經(jīng)30分鐘將1.6 g (40 mmol)氫氧化鈉在攪拌下加入到溶液中。 在20-22X:下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發(fā)并且將固體在40。C下真空干燥。 然后將白色固體從異丙醇中結(jié)晶。將懸浮液冷卻到O'C并且在該溫度下放置24小時。過濾后，將濾餅用冷的異丙醇洗滌并且在40。C下真空干燥得 到標題的鹽。
NMR: 1H(d6-DMSO)和結(jié)構(gòu)一致。熔點達到165。C降解。
實施例3: 2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯(lián)苯-4-曱醛鈉鹽及其從在曱醇中的 30%甲醇鈉的制備
在室溫下，將20g(80mmo1)"聯(lián)苯四唑醛"溶于25mL甲醇中。在 室溫下，歷經(jīng)30分鐘將14.4 g甲醇鈉(80 mmol)加入到溶液中。在20-22 。C下攪拌10分鐘后，將溶液加熱到45'C。將160 mL叔丁基曱基醚(TBME) 歷經(jīng)30分鐘加入到四唑基-聯(lián)苯-醛鹽的溶液中。將溶液冷卻到室溫。在 20-22'C下攪拌12小時后，將懸浮液用50 mL TBME稀釋，冷卻到0。C并 且在該溫度下攪拌4小時。過濾后，將濾餅用冷TBME洗滌并且在40°C 下真空干燥得到標題的鹽。
鹽的性質(zhì)和實施例2中給出的那些一致。
實施例4: 2，-aH-四唑-5-基)-l,l，-聯(lián)苯-4-曱自鹽及其制備
在室溫下，將5.0 g (20 mmol)"聯(lián)苯四唑醛"溶于25mL曱醇中。在 室溫下，歷經(jīng)5分鐘將0.48 g (20 mmol)氫氧化鋰加入到溶液中。在20-22 。C下攪拌30分鐘后，將溶液蒸發(fā)并且將固體在40X:下真空干燥。將白色 固體從異丙醇中重結(jié)晶。將懸浮液冷卻到OX:并且在該室溫下放置24小時。 過濾后，將濾餅用冷的異丙醇洗滌并且在40匸下真空干燥得到標題的鹽。
NMR: 1H(d6-DMSO)和結(jié)構(gòu)一致。熔點高于235匸。
實施例5: 2，-(!H-四唑-5-基)-l,l，-聯(lián)苯-4-曱,鹽及其在甲醇中用曱 醇鈉的制備(中等范圍)
在室溫下，將75 g (300 mmol)"聯(lián)苯四唑醛"溶于75mL甲醇中。在 室溫下，歷經(jīng)30分鐘將54.02 g甲醇鈉30%(300 mmol)在攪拌下加入到溶 液中。在20-22。C下攪拌10分鐘后，將溶液加熱到45°C。將500 mL TBME 歷經(jīng)30分鐘加入到四唑基-聯(lián)苯-醛鹽的溶液中。然后將溶液冷卻到室溫。 在20-22'C下攪拌12小時后，將懸浮液過濾。過濾后，將濾餅用冷TBME 洗滌并且在4(TC下真空干燥得到86.15 g類白色粉末。
對于某些上文提及的鹽，進行了DSC測定，其顯示了式IA的鹽的高穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1. 制備式IA的醛的鹽或其互變異構(gòu)體的過程或方法，其中[Kat]n+是陽離子并且n是1、2、3、4、5或6，包括從包含式I化合物和提供陽離子的材料的溶液中形成和分離所述的鹽
2.權(quán)利要求1的過程或方法，其中在式IA中，[Kat]n+是選自下列的 陽離子至少一種n二l的堿金屬陽離子，11=2的堿土金屬陽離子，鋁陽離 子、銦陽離子、鎵陽離子、鉬陽離子、鎢陽離子、錳陽離子、鐵陽離子、 鈷陽離子、鎳陽離子、銅陽離子、鋅陽離子，以及未取代或取代的銨陽離 子例如銨離子或取代的銨陽離子，特別是單、二、三或優(yōu)選四取代的銨陽 離子，其中取代基優(yōu)選是通過碳原子連接的有機基團并且可以例如選自烷 基例如d-C2。-烷基，芳基例如具有6至20個環(huán)原子的單、二或三環(huán)芳基， 芳基-烷基其中芳基和烷基優(yōu)選如剛才定義的，環(huán)烷基例如CVd2-環(huán)烷基， 環(huán)烷基-烷基其中環(huán)烷基和烷基優(yōu)選如剛才定義的，雜環(huán)基其中雜環(huán)基優(yōu)選 是具有3至20個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的單、二或三環(huán)并 且至少1個、例如至多3個環(huán)原子是獨立地選自氮或優(yōu)選氧或硫的雜原子， 以及雜環(huán)基-烷基其中雜環(huán)基和烷基優(yōu)選如剛才定義的，或銨氮可以是環(huán)的 一部分例如作為雜環(huán)的一部分例如具有3至20個環(huán)原子的不飽和、部分飽和或完全飽和的單、二或三環(huán)并且其中至少1個、優(yōu)選至多3個環(huán)原子是 獨立地選自氮、氧或^L的雜原子，條件是至少存在一個環(huán)氮。
3. 權(quán)利要求1或2中任意一項的過程或方法，其中提供陽離子的材料 是鹽、金屬、金屬氫化物或陽離子交換樹脂。
4. 權(quán)利要求3的過程或方法，其中鹽是金屬或未取代或取代的銨陽離 子，優(yōu)選與權(quán)利要求2的式IA的[Kat廣中描述的金屬或陽離子的堿鹽， 特別是弱有機或無機酸的酸加成鹽，例如碳酸的酸加成鹽，磷酸鹽或尤其 是碳酸鹽，或更優(yōu)選是氫氧化物或醇鹽，作為醇鹽，芳族、脂環(huán)族、芳族-脂族、脂環(huán)族-脂族或優(yōu)選是脂族醇的陰離子，其中每個可以優(yōu)選具有至多 20個、更優(yōu)選至多7個碳原子、例如具有至多20個、更優(yōu)選至多7個碳 原子的烷基醇的陰離子，更優(yōu)選例如優(yōu)選甲醇或乙醇的陰離子。
5. 權(quán)利要求1至4中任意一項的過程或方法，其中式IA的鹽的形成 是通過將式I化合物和形成陽離子的材料、特別是權(quán)利要求3或4中任意 一項的形成陽離子的材料溶于一種或多種溶劑或稀釋劑中并且分離式IA 的鹽，特別是通過分配、中和、結(jié)晶、重結(jié)晶、消化、色譜、蒸發(fā)、干燥、 過濾、洗滌、濃縮或這些方法中兩種或多種的組合進行的<formula>formula see original document page 3</formula>
6.式IA的鹽或其互變異構(gòu)體，其中[Kat廣是陽離子并且n是l、 2、 3(IA) 4、 5或6
7. 權(quán)利要求6的式IA的鹽，其中[Katf+是堿金屬陽離子例如鋰、鈉、 鉀、銣或銫(11=1)，堿土金屬陽離子例如鎂、釣、鍶或鋇(11=2)，鋁陽離子、 銦陽離子、鎵陽離子、鉬陽離子、鵠陽離子、錳陽離子、鐵陽離子、鈷陽 離子、鎳陽離子、銅陽離子、鋅陽離子或未取代或取代的銨陽離子，特別 是如權(quán)利要求2中定義的。
8. 權(quán)利要求6或7中任意一項的式IA的鹽，其選自具有下列名稱的鹽2'-(lH-四唑-5-基)-l，1 ，-聯(lián)苯-4-甲醛鉀鹽、2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯(lián)苯-4-曱醛鈉鹽和2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-聯(lián)苯-4-曱醛鋰鹽。
9. 權(quán)利要求1至5中任意一項的過程，其進一步包括通過將式II的羥 基曱基化合物或其鹽氧化為式I化合物而制備權(quán)利要求5中給出的式I化 合物，<formula>formula see original document page 4</formula> (II)然后在相同的反應(yīng)瓶中或?qū)⒋衷戏蛛x后，根據(jù)本發(fā)明將其反應(yīng)成為 式IA的鹽。
10.權(quán)利要求9的過程，其進一步包括通過將式III的氰化物與式 (R0(R2)-M-N3的氮化物反應(yīng)形成權(quán)利要求9中給出的式II化合物，在式(RD(R2)-M-N3中，R和R2彼此獨立地表示有機殘基，特別是 C廣Cs-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基或正辛基；QrC7-鏈烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-Cr環(huán)烷基，例如環(huán)己基；苯基-d-CV烷基，例如節(jié)基或2-苯乙基；苯基-QrC5-鏈烯基，例如肉桂基；C3-C8-環(huán)烷基-d-Q-烷基，例如環(huán)丙基甲基或環(huán)己基甲基；或苯基-C2-CV鏈烯基；并且M是硼或鋁。
11. 制備藥物的過程或方法，其包括應(yīng)用在權(quán)利要求6至8中任意一項定義的式IA的鹽。
12. 權(quán)利要求11的過程或方法，其中藥物是血管緊張肽受體阻斷劑，優(yōu)選纈沙坦。
13. 權(quán)利要求11或12中任意一項的過程或方法，其包括應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項描述的方法或過程得到的、更優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求9得到的、最優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求10得到的式IA的鹽。
14. 權(quán)利要求11至13中任意一項的過程或方法，其用于制備式VII的纈沙坦或其鹽，包括a)將式IA的鹽與式IV的纈氨酸衍生物或其鹽在還原性胺化的條件下反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula> (IV)其中Rz,是氫或g保護基；b)將產(chǎn)生的式(V)化合物或其鹽用式VI化合物?；渲腥缭谑絀V化合物中定義的，<formula>formula see original document page 6</formula>、其中Rz2是活化基團； 并且將存在的任何保護基除去,
15.式(II)化合物的鹽，其是相應(yīng)的陰離子與金屬陽離子[Katn+的鹽，其中[Kat;in+是陽離子并 且n是l、 2、 3、 4、 5或6。
16.權(quán)利要求15的式(II)的鹽，其中[Kat廣是堿金屬陽離子例如鋰、 鈉、鉀、銣或銫(n-l),堿土金屬陽離子例如鎂、釣、鍶或鋇(11=2),鋁陽離 子、銦陽離子、鎵陽離子、鉬陽離子、鎢陽離子、錳陽離子、鐵陽離子、 鈷陽離子、鎳陽離子、銅陽離子、鋅陽離子或未取代或取代的銨陽離子， 如權(quán)利要求2中定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-甲醛的金屬鹽。本發(fā)明還涉及制備降血壓藥例如纈沙坦的方法或過程、新的中間體以及所述合成中的過程步驟。方法或過程通過式(IA)的新的中間體鹽或其互變異構(gòu)體進行，其中[Kat]ⁿ⁺是陽離子并且n是1、2、3、4、5或6。
文檔編號C07D257/04GK101468972SQ20091000325
公開日2009年7月1日 申請日期2006年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者D·格里勒, G·塞德爾邁爾 申請人:諾瓦提斯公司