一類x射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類X射線顯影的熱致水凝膠及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物醫(yī)用高分子材料具有良好的生物相容性和可調(diào)的生物可降解性等諸多優(yōu)點， 是醫(yī)用植入材料的一個重要研究方向，尤其在藥物緩釋、軟組織修復(fù)、人工器官等領(lǐng)域具有 重要的應(yīng)用價值。特別是，基于兩親性嵌段共聚物的熱致水凝膠其植入體內(nèi)過程主要通過 注射方式完成，在該過程中熱致水凝膠快速在植入部位原位形成凝膠，具有使用方便、微創(chuàng) 等特點，同時這類水凝膠還具有合成簡單、包埋藥物條件溫和、結(jié)構(gòu)和性能可調(diào)控等優(yōu)點， 因此其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
[0003] 醫(yī)用植入材料在藥物緩釋體系、人造骨修復(fù)、人造關(guān)節(jié)修復(fù)、心血管支架植入等應(yīng) 用中一般需要長期植入人體內(nèi)，這些材料會長時間與人體組織發(fā)生相互作用，因此檢測植 入物在人體內(nèi)的位置、形態(tài)以及降解等信息對臨床診斷和治療具有重要意義。特別對于注 射植入體內(nèi)的熱致水凝膠，判斷熱致水凝膠是否在原位形成凝膠并研究其在體內(nèi)的形態(tài)變 化和降解情況對該材料的臨床應(yīng)用具有極其重要的意義。為實現(xiàn)原位無創(chuàng)地檢測熱致水凝 膠，非侵入性的檢測手段是必需的。目前常用的檢測手段有熒光、生物發(fā)光、X射線顯影等 等，其中X射線顯影是臨床診斷的一個重要手段，它具有非侵入性、低成本、設(shè)備簡單等特 點。X射線顯影是根據(jù)物質(zhì)吸收X射線的程度顯示物體的構(gòu)造情況，但是相比于金屬和陶瓷 等生物醫(yī)用材料，生物醫(yī)用高分子材料一般只含有C、N、H、0等原子質(zhì)量較低的元素，所以 一般難以用X射線顯影的方法對其進行檢測。為了使熱致水凝膠具有X射線顯影特性，一 般可通過下列兩種方法對熱致水凝膠進行改造或修飾： (1)通過物理混合X射線造影劑獲得具有X射線顯影特性的熱致水凝膠。該法雖然簡 單有效，但是根據(jù)已有文獻的報道，物理混合的造影劑容易從水凝膠中快速擴散至周圍組 織，而高濃度的造影劑還會對周圍組織產(chǎn)生一定的不利影響；另外，造影劑的過快釋放無法 在較長時間尺度內(nèi)檢測熱致水凝膠的降解情況。
[0004] (2)通過共價鍵的方式在分子鏈中引入具有X射線顯影特性的基團。根據(jù)已有文 獻的報道，此方法可以得到具有穩(wěn)定X射線顯影性能的體系，并且體系具有較好的生物相 容性，但是截止目前還沒有獲得具有X射線顯影特性的兩親性嵌段共聚物熱致水凝膠的相 關(guān)報道。
[0005] 本發(fā)明通過分子設(shè)計，將含碘小分子與兩親性嵌段共聚物通過共價鍵合的方式獲 得含碘的兩親性嵌段共聚物。含碘小分子修飾后的含碘嵌段共聚物仍然具備合適的兩親 性,能夠溶解于水中，并可自發(fā)形成膠束；隨溫度升高膠束進一步聚集成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),形成物 理水凝膠。該熱致水凝膠體系常溫下為流動性良好的溶液，可注射至體內(nèi)并在體溫下原位 形成凝膠，同時該體系在體外和體內(nèi)均具有良好的X射線顯影效果，其X射線顯影性能優(yōu)于 粉末氧化鋁，使得其在體內(nèi)與生物組織有較高的對比度，能夠通過3D重構(gòu)技術(shù)獲得熱致水 凝膠的立體形貌、體積等物理參數(shù)，為體內(nèi)原位的可視化檢測熱致水凝膠的形態(tài)和降解情 況提供一種直觀的技術(shù)手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提出一類具有兩親特性，且顯影效果好的X射線顯影的熱致水 凝膠及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明提出的X射線顯影的熱致水凝膠，是由含碘小分子與兩親性嵌段共聚物化 學(xué)鍵合得到的含碘兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材料，與以水為主體的分散介質(zhì)為溶媒， 構(gòu)成的體系；該含碘的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質(zhì)，當(dāng)溫度低于溶 膠-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度時，體系為流動的溶液，具有良好的可注射性，當(dāng)溫度高于溶膠-凝膠 相轉(zhuǎn)變溫度時，則能夠自發(fā)轉(zhuǎn)變成為半固體的水凝膠。
[0008] 本發(fā)明的X射線顯影的熱致水凝膠的溶膠一凝膠相轉(zhuǎn)變溫度介于4_40°C之間。
[0009] 本發(fā)明的X射線顯影的熱致水凝膠中，兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親水嵌 段、可降解的聚酯或聚氨基酸為疏水嵌段構(gòu)成。
[0010] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段。
[0011] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中，聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚ε-烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚 1，4,8-三氧雜螺[4. 6] - 9- 十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
[0012] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段選自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚賴氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一種，或者上述各類聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0013] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段 共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA)j B(AB) "嵌段構(gòu)型的多嵌段共聚物以及 n-arm-(BA)或n-arm-(AB)構(gòu)型的多臂嵌段共聚物，其中/?為2至10的整數(shù)。
[0014] 本發(fā)明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、 羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者端基是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香 基、芳雜環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0015] 本發(fā)明的嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上 嵌段共聚物的混合物。
[0016] 本發(fā)明的X射線顯影的熱致水凝膠中，所述含碘小分子，記作I，其種類包括但不 限于下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物：
【主權(quán)項】
1. 一類X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，是由含碘小分子與兩親性嵌段共聚物 化學(xué)鍵合得到的含碘兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材料，與以水為主體的分散介質(zhì)為溶 媒，兩者構(gòu)成的水體系；該含碘的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質(zhì)，當(dāng)溫 度低于溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度時，體系為流動的溶液，具有良好的可注射性，當(dāng)溫度高于溶 膠-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度時，則能夠自發(fā)轉(zhuǎn)變成為半固體的水凝膠。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，所述熱致水凝膠的溶 膠一凝膠相轉(zhuǎn)變溫度介于4-40°C之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，所述的兩親性嵌段共 聚物是以聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸為疏水嵌段構(gòu)成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于， (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段