用于生物成像和腦膠質(zhì)瘤靶向的納米粒子及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)影像和分子靶向技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一類生物成像和腦膠 質(zhì)瘤靶向的納米粒子及制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 熒光碳點(diǎn)是一種新型的納米材料，尺寸小于l〇nm，具有準(zhǔn)球形結(jié)構(gòu)，表面帶有不同 官能團(tuán)，易于修飾表征。熒光碳點(diǎn)具有獨(dú)特的熒光性質(zhì)，發(fā)光具有尺寸和激發(fā)波長(zhǎng)依賴性， 發(fā)光穩(wěn)定且無(wú)光漂白現(xiàn)象。同時(shí)熒光碳點(diǎn)還具有易于制備、低毒性和良好的生物兼容性等 特點(diǎn)。所以，熒光碳點(diǎn)在生物成像，熒光傳感，光催化和有機(jī)光伏器件，發(fā)光二極管等方面都 具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
[0003] 腦膠質(zhì)瘤致死、致殘率高，其預(yù)后從70年代以來(lái)幾乎無(wú)改善，是腫瘤治療領(lǐng)域的 最大難題之一。由于血腦屏障的存在，抗癌藥物難以透過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致治療效果差。此 外，抗癌藥物對(duì)正常組織有很大的殺傷力，對(duì)于沒(méi)有癌細(xì)胞靶向的治療中，表現(xiàn)出了極大的 副作用。因此，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的位置確定和精確治療在研宄中有重要意義。
[0004] 細(xì)胞穿透肽（cell-penetrating peptide, CPP)是一類能穿透細(xì)胞胞膜或核膜的 短肽，該肽段轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，速度快，生物活性好，對(duì)細(xì)胞損害小并且能引導(dǎo)與其相連的多肽、 蛋白質(zhì)或其他生物活性分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。CPP膜穿透功能為基礎(chǔ)生命科學(xué)研宄開(kāi)辟了一個(gè) 新領(lǐng)域，很快被應(yīng)用到蛋白質(zhì)藥物的靶向和導(dǎo)入技術(shù)研宄中，為推動(dòng)基因工程藥物發(fā)展，建 立高效、安全的蛋白質(zhì)分子導(dǎo)入技術(shù)提供了非常有價(jià)值的載體工具。
[0005] 聚乙二醇（PEG)是一種用途極為廣泛的高分子化合物，可以溶解在水和多種溶劑 中，且具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，從而被機(jī)體迅速排除體外而不產(chǎn)生 毒副作用。當(dāng)把PEG或其衍生物和其它分子偶合時(shí)，它的優(yōu)良性質(zhì)也會(huì)隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物 中。同時(shí)，雙官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)，讓PEG衍生物稱為連接不同分子的重要橋梁。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一系列通過(guò)不同長(zhǎng)度PEG連接腫瘤穿透肽（RGERPPR)與熒光 碳點(diǎn)（CQD)形成的納米粒子，探宄靶向于腦膠質(zhì)瘤后呈現(xiàn)的生物影像，實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤的可 視化。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供一種所述通過(guò)不同長(zhǎng)度PEG實(shí)現(xiàn)腫瘤穿透肽（RGERPPR) 與熒光碳點(diǎn)（CQD)連接的納米粒子的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的是提供一種所述通過(guò)不同長(zhǎng)度PEG連接腫瘤穿透肽（RGERPPR) 與熒光碳點(diǎn)（CQD)形成的納米粒子在腦膠質(zhì)瘤生物成像中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明是關(guān)于一系列通過(guò)不同長(zhǎng)度PEG連接腫瘤穿透肽（RGERPPR)與熒光碳點(diǎn) (CQD)形成的納米粒子，這些化合物是在不同長(zhǎng)度PEG的兩端引入腫瘤穿透肽（RGERPPR)與 熒光碳點(diǎn)（CQD)，并進(jìn)行連接。它們?cè)谀X膠質(zhì)瘤呈現(xiàn)出良好的生物影像。
[0010] 本發(fā)明所述的通過(guò)不同長(zhǎng)度PEG連接腫瘤穿透肽（RGERPPR)與熒光碳點(diǎn)（CQD)形 成的納米粒子具體結(jié)構(gòu)如通式I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于生物成像和腦膠質(zhì)瘤靶向的納米粒子，其特征在于該納米粒子具有通式I 所示結(jié)構(gòu)： 1
其中，片段一為腫瘤穿透肽，片段二為馬來(lái)酰亞胺-聚乙二醇-氨基琥珀酰亞胺琥珀酸 酯，片段三為熒光碳點(diǎn)，η的取值范圍5〈n〈85。
2. -種權(quán)利要求1所述納米粒子的制備方法，其特征在于該方法包括以下具體步驟：
1) 化合物II與馬來(lái)酰亞胺-聚乙二醇-氨基琥珀酰亞胺琥珀酸酯在堿性條件下反應(yīng)生 成化合物III ;其中堿為三乙胺；溶劑為水；反應(yīng)溫度為0-40°C ;化合物II與馬來(lái)酰亞胺-聚 乙二醇-氨基琥珀酰亞胺琥珀酸酯重量比為1 : 4 ;堿與馬來(lái)酰亞胺-聚乙二醇-氨基琥 珀酰亞胺琥珀酸酯的重量比為1 : 5; 2) 化合物III與腫瘤穿透肽反應(yīng)生成化合物I ;其中反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；反 應(yīng)溫度為0-40°C，化合物III與腫瘤穿透肽的重量比為1:5。
3. -種權(quán)利要求1所述納米粒子的應(yīng)用，其特征在于該納米粒子在生物成像和腦膠質(zhì) 瘤靶向中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種通式I所示的用于生物成像和腦膠質(zhì)瘤靶向的納米粒子及制備方法，其納米粒子由腫瘤穿透肽和熒光碳點(diǎn)通過(guò)馬來(lái)酰亞胺-聚乙二醇-氨基琥珀酰亞胺琥珀酸酯鏈接組成。在通式I中，n的取值范圍5＜n＜85；本發(fā)明的納米粒子靶向于腦膠質(zhì)瘤后呈現(xiàn)良好的生物影像，在臨床上可進(jìn)行靜脈注射、肌肉注射等方式應(yīng)用。
【IPC分類】A61K49-00, C08G65-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104667300
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510032689
【發(fā)明人】俞磊, 趙瀟, 肖曄, 王鏡, 董素珍, 閆志強(qiáng), 王依婷, 朱建中, 彭輝
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月22日