一種用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于皮膚愈合制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物組合物及 其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚是機(jī)體防御外界刺激和損傷的第一道屏障。機(jī)械性致傷因子造成的皮膚和各 組織的損傷將導(dǎo)致微生物入侵、水分和蛋白質(zhì)流失、內(nèi)分泌和免疫功能失調(diào)等狀況，嚴(yán)重者 可引起機(jī)體死亡。許多疾病治療過(guò)程中，如必需的外科手術(shù)也會(huì)造成嚴(yán)重的皮膚和臟器創(chuàng) 傷。從以往臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，在外傷或外科手術(shù)病人創(chuàng)面、切口和各種吻合口的愈合過(guò)程 中，如發(fā)生愈合不佳可導(dǎo)致創(chuàng)面或切口感染、切口裂開(kāi)，如消化道吻合口愈合不佳可發(fā)生腸 漏、胰漏或膽漏等并發(fā)癥，輕者會(huì)降低手術(shù)治療的實(shí)際效果，重者則會(huì)直接威脅患者的生命 安全。因此，促進(jìn)各種創(chuàng)口愈合的治療對(duì)于人類(lèi)的生命和健康起著至關(guān)重要的作用。
[0003] 對(duì)于皮膚表面的小面積創(chuàng)傷目前多采用外用輔料改善傷口愈合。根據(jù)材質(zhì)，醫(yī)用 敷料可分為天然類(lèi)敷料、合成類(lèi)敷料和復(fù)合敷料。紗布、繃帶等傳統(tǒng)植物性敷料是迄今為 止應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)天然類(lèi)敷料，能夠吸收傷口分泌物，防止局部積液的產(chǎn)生，但缺點(diǎn)是容 易干燥且易粘連傷口。合成類(lèi)外用敷料是目前研宄比較多的一種敷料，其種類(lèi)繁多，主要是 利用高分子的特殊性質(zhì)，如成膜性、抗菌性等，為創(chuàng)面提供適宜細(xì)胞生長(zhǎng)的濕性環(huán)境；例如 明膠、果膠和羧甲基纖維混合制成的水膠體敷料，具有良好的力學(xué)性能，但吸收大量滲出物 后可能會(huì)對(duì)創(chuàng)面造成污染；將水溶性高分子材料或其單體經(jīng)特殊工藝加工形成的水凝膠敷 料，生物相容性好，吸收能力強(qiáng)，能與傷口緊密粘連，達(dá)到阻菌防感染的作用，但容易干燥變 硬，導(dǎo)致不適感。復(fù)合敷料一般為多層敷料，外層為高分子材料，內(nèi)層為生物材料構(gòu)成的組 合型敷料，結(jié)合了高分子材料阻菌透氣的特點(diǎn)和生物材料良好的組織相容性，具有良好的 透水性和透氣性，但無(wú)止血作用；這些方法容易造成傷口脫水，不利于上皮細(xì)胞爬行，敷料 容易與傷口粘聯(lián)，換藥時(shí)易造成機(jī)械損傷，不利創(chuàng)面愈合；而且，對(duì)于大的外科手術(shù)特別是 胸腹部手術(shù)引起的內(nèi)臟器官、深部組織及皮膚創(chuàng)傷無(wú)任何效果，因此深部組織的創(chuàng)面愈合 可能需要通過(guò)全身用藥物才能達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用于促進(jìn)皮膚愈合 的藥物組合物，其包括毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑。將該藥物組合物施用于具有 皮膚創(chuàng)面的個(gè)體（包括人和動(dòng)物），使得新生肉芽組織較厚、膠原含量較高、表皮愈合速度 較快，且無(wú)明顯毒副作用。由本發(fā)明的藥物組合物制備的用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物可以較 好的促進(jìn)表皮愈合，且無(wú)明顯毒副作用，具有較好的應(yīng)用前景。
[0005] 為此，本發(fā)明提供了一種用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物組合物，其包括毒蕈堿受體阻 斷劑和膽堿酯酶抑制劑。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明，在所述藥物組合物中，所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑 的質(zhì)量比為1: (100-2000);優(yōu)選所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑的質(zhì)量比為 1: (200-600);更為優(yōu)選的，所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑的質(zhì)量比為1:500。
[0007]本發(fā)明中，所述毒蕈堿受體阻斷劑包括山莨菪堿、含山莨菪堿的植物提取物和阿 托品中的一種或多種。所述膽堿酯酶抑制劑包括新斯的明、溴吡斯的明和毒扁豆堿中的一 種或多種。
[0008] 本發(fā)明中，優(yōu)選新斯的明與山莨菪堿的質(zhì)量比為1: (250-2000)。
[0009] 本發(fā)明中，優(yōu)選新斯的明與阿托品的質(zhì)量比為1: (500-2000)。
[0010] 本發(fā)明中，優(yōu)選溴吡斯的明與山莨菪堿的質(zhì)量比為1: (100-500)。
[0011] 本發(fā)明中，優(yōu)選溴吡斯的明與阿托品的質(zhì)量比為1: (200-600)。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種上述藥物組合物在制備用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明中，所述促進(jìn)皮膚愈合包括促進(jìn)外科手術(shù)后創(chuàng)面愈合、促進(jìn)吻合口愈合以 及銳器或鈍器造成的皮膚創(chuàng)傷傷口愈合中的至少一種。優(yōu)選所述促進(jìn)皮膚愈合為促進(jìn)外科 手術(shù)后創(chuàng)面愈合或促進(jìn)吻合口愈合。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 下面將結(jié)合附圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
[0015] 圖1是治療組（用藥組）和對(duì)照組大鼠的皮膚創(chuàng)面愈合情況照片。
[0016] 圖2是治療組（用藥組）和對(duì)照組大鼠皮膚的相對(duì)創(chuàng)傷面積比較曲線；*P〈0. 05， **P〈0. 01，藥物治療組與對(duì)照組比較。
[0017] 圖3是治療組（用藥組）和對(duì)照組皮膚創(chuàng)面的組織病理學(xué)觀察顯微照片。
[0018] 圖4是治療組（用藥組）和對(duì)照組大鼠皮膚創(chuàng)面組織的Masson染色結(jié)果顯微照 片。
[0019] 圖5是假手術(shù)組、治療組（用藥組）和對(duì)照組大鼠皮膚創(chuàng)面組織中的羥脯氨酸含 量變化圖；#p〈〇. 01，模型實(shí)驗(yàn)組與正常組比較；#p〈〇. 05,藥物治療組與對(duì)照組比較。
[0020] 圖6是治療組（用藥組）和對(duì)照組大鼠的肝、腎和小腸的HE染色結(jié)果顯微照片。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 為使本發(fā)明更加容易理解，下面將結(jié)合實(shí)施例和附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí) 施例僅起說(shuō)明性作用，并不局限于本發(fā)明的應(yīng)用范圍。本發(fā)明所用試劑、儀器或器具除特別 說(shuō)明外均為常規(guī)醫(yī)用試劑、儀器或器具。
[0022] 毒蕈堿型受體阻斷劑能阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)所支配的效應(yīng)器細(xì)胞上的毒蕈堿型 受體，具有松弛內(nèi)臟平滑肌、解除平滑肌痙攣、抑制唾液腺、汗腺、胃腸腺等的分泌、解除迷 走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制、松弛虹膜刮約肌、興奮呼吸中樞等作用。山莨菪堿為我國(guó)特產(chǎn)茄 科植物山莨菪中提取的一種生物堿，通稱"654"，其天然品稱為"654-1"、人工合成品稱 "654-2"。本藥為毒蕈堿型受體阻斷藥，作用與阿托品相似或稍弱，具有明顯的外周抗膽堿 作用，能使痙攣的平滑肌松弛，并能解除血管痙攣（尤其是微血管），改善微循環(huán)，同時(shí)具有 鎮(zhèn)痛作用，但擴(kuò)瞳和抑制腺體（如涎腺）分泌的作用較弱，且極少引起中樞興奮癥狀。
[0023] 臨床山莨菪堿的適應(yīng)癥包括：（1)感染中毒性休克：如暴發(fā)型腦膜炎球菌性腦膜 炎（流行性腦脊髓膜炎）、中毒性痢疾等（需與抗菌藥物合用）；(2)血管痙攣和栓塞引起 的循環(huán)障礙：腦血栓形成、腦梗死、癱瘓、腦血管痙攣、血管神經(jīng)性頭痛、閉塞性血栓性脈管 炎等；（3)平滑肌痙攣：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、膽管、胰管、輸尿管痙攣引起的絞痛；(4)各 種神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等；（5)眩暈??；(6)眼底疾病：中心性視網(wǎng)膜炎、原 發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜動(dòng)脈血栓等；（7)突發(fā)性耳聾；配合新針療法可治療其他耳聾 (小劑量穴位注射）；(8)也用于有機(jī)磷中毒，但效果不如阿托品好；9.配制成滴眼液可用 于因睫狀肌痙攣所造成的假性近視；（10)用于迷走神經(jīng)興奮性增高所致的緩慢性心律失 常。
[0024]膽堿酯酶抑制劑是一類(lèi)能與膽堿酯酶結(jié)合，并抑制膽堿酯酶活性的藥物，其作用 是使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿堆積，表現(xiàn)毒蕈堿樣及膽堿樣作用增強(qiáng)而發(fā)揮興奮膽 堿受體的作用。新斯的明為季銨化合物，具有可逆性抑制膽堿酯酶活性的作用，使乙酰膽堿 得以在突觸部位蓄積，從而延長(zhǎng)并加強(qiáng)乙酰膽堿的膽堿能作用。
[0025] 作為一種膽堿酯酶抑制劑，新斯的明的臨床適應(yīng)癥包括：（1)治療重癥肌無(wú)力；逆 轉(zhuǎn)非除極神經(jīng)肌肉阻斷藥的神經(jīng)肌肉阻滯作用；(2)治療青光眼，降低眼壓；3.麻痹性腸梗 阻和術(shù)后尿潴留；(4)蛇毒（神經(jīng)毒）中毒和河飩毒素中毒。
[0026] 迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑用于促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈 合的報(bào)道。然而令人意想不到的是，本發(fā)明的發(fā)明人研宄發(fā)現(xiàn)，將毒蕈堿受體阻斷劑和膽 堿酯酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著地促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)愈合。尤其是，將由毒蕈堿 受體阻斷劑與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物，可以在取得較好的皮膚愈合 效果的同時(shí)，減輕各自的副作用。試驗(yàn)表明，山莨菪堿和新斯的明聯(lián)合施用于具有皮膚創(chuàng)面 的個(gè)體（包括人和動(dòng)物），使得新生肉芽組織較厚、膠原含量較高、表皮愈合速度較快，且無(wú) 明顯毒副作用，對(duì)于大鼠飲食、體重和肝腎功能無(wú)明顯影響。本發(fā)明正是基于上述發(fā)現(xiàn)做出 的。
[0027]因此，本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)皮膚愈合的藥物組合物，其包括毒蕈堿受體阻斷 劑和膽堿酯酶抑制劑。
[0028]根據(jù)本發(fā)明，在所述藥物組合物中，所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑 的質(zhì)量比為1: (100-2000)。優(yōu)選所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制劑的質(zhì)量比為 1: (200-600)。更為優(yōu)選的，所述毒蕈堿受體阻斷劑和膽堿酯酶抑制