異硫氰酸酯類化合物與作用或影響dna抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包括異硫氰酸酯類化合物或其衍生物和 作用或影響DNA抗癌藥物的組合物、藥盒和藥物組合物，以及其在制備治療癌癥藥物中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 本專利申請是 CN200510040865. 1、CN200610126892. 5、CN200910052231. 6、 CN201310205609.8、CN201310352414.6 和 CN201310364101.2 以及 US8039511B2、 US8410170B2、EP06817815. 1、CA2630262 和 JP5308160 的后續(xù)專利。
[0003] 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的治療一直被全世界所密切關(guān)注?；瘜W(xué)治 療藥物非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人 體正常細胞。降低化療藥物副作用，增強化療藥物的療效刻不容緩。
[0004] 作用或影響DNA抗癌藥物，例如烷化劑和抗生素類等抗腫瘤藥物，在抗腫瘤的同 時，存在著極大的副作用。如烷化劑類抗腫瘤藥物具有廣譜的抗腫瘤作用，其主要缺點是選 擇性不高。對骨髓、胃腸道上皮和生殖系統(tǒng)等生長旺盛的正常細胞都有較強的毒性.可引 起自細胞和血小板減少，再障或全血抑制。胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐炎癥和潰瘍等.如抗生 素類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)主要麥現(xiàn)在抑制骨髓造血功能和胃腸道反應(yīng).對心臟有較強 的毒性.降低該大類抗腫瘤藥物的毒性，減少臨床使用劑量，尋找可靠的聯(lián)合用藥方案對 于廣大患者來說非常亟需。異硫氰酸酯類化合物（ITCs)源自于人類最普遍食用的蔬菜。國 內(nèi)外同行對其的研究已達數(shù)十年，通過體內(nèi)外動物實驗發(fā)現(xiàn)了 ITCs對多種癌癥具有有效 的預(yù)防作用，流行病學(xué)的研究也證實了攝入含有ITCs的蔬菜能夠有效地減少人患癌癥的 風(fēng)險?；A(chǔ)研究表明異硫氰酸酯類化合物是既能抑制異常的DNA甲基化又能抑制組蛋白脫 乙酰基酶的雙重抑制劑，可用于治療和預(yù)防惡性腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種用于癌癥治療的組合物、藥盒以及活性成分的組合， 及其在制備癌癥治療藥物組合物中的用途，利用兩種活性成分的協(xié)同作用，以增強治療癌 癥的效果。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種組合物，其特征在于，所述組合物包括：
[0007] (A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其 衍生物；
[0008] (B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為作用或影響DNA抗癌藥物。
[0009] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物由（A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性 成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；和（B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活 性成分為作用或影響DNA抗癌藥物組成。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，第一活性成分的含量范圍為0.01%至99. 99%，以組合物活性 成分的總重量計；優(yōu)選為〇. 1 %至99. 9% ;更優(yōu)選為1 %至99% ;更優(yōu)選為20%至99%。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，第二活性成分的含量范圍為0.01%至99. 99%，以組合物活性 成分的總重量計；優(yōu)選為〇. 1 %至99. 9% ;更優(yōu)選為1 %至90%。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0013] A-NCS (I)
[0014] 在式（I)中：
[0015] NCS為異硫氰酸酯基；
[0016] A 為-XR1 或-CR2R3R4 ;其中，X 為-(CH2)η-，η 為 0-6 的整數(shù)；
[0017] R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞 硫酰基、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基??圭基、取代或未取代的苯基；
[0018] 所述的"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴 甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0019] R2、R3、R4各自獨立地為Η、苯基或C1 3烷基；
[0021] 在式（II)中：
[0022] A 為-XR1 或-CR2R3R4 ;其中，X 為-(CH2)η-，η 為 0-6 的整數(shù)；
[0023] R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞 硫?；⑤粱?、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲?；⒁已趸驶?、叔辛基、氯原子、三 甲基??圭基、取代或未取代的苯基；
[0024] 所述"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴甲 基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲 硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0025] R2、R3、R4各自獨立地為Η、苯基或C1 3烷基；
[0026] R5為氫或通過硫原子與
的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團：N-乙 酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸（C1 6烷基）酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸（C1 6烷 基）醋。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述氨基酸選自：甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的N-乙 酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫 氰酸環(huán)己基酯、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁 基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺?；⊥?(萊菔硫烷）、異硫氰酸Cl -甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰酸 酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸 酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫 氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫 氰酸酯、對甲苯異硫氰酸酯、苯甲酰基異硫氰酸酯、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、 2, 3, 4-三氟苯基異硫氰酸酯、2, 5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉）乙基異硫氰酸 酯、2-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基）苯基 異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、3, 5-雙（三氟甲基）苯基異硫氰酸 酯、3-(4-嗎啉基）丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基）丙 基異硫氰酸酯、3_(甲硫基）丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基）苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基 異硫氰酸酯、4-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、4-(三氟 甲硫基）苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基）苯基異硫氰酸 酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代 烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基）甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸 (2-氟苯）酯、異硫氰酸（3-氟苯）酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯、 異硫氰酸乙酯、異硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰 酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯酯、2, 4, 5-三氯異硫氰酸苯酯、2, 4, 6-三氯異硫氰 酸苯酯、2, 4-二氟異硫氰酸苯酯、2, 5-二氟異硫氰酸苯酯、2, 6-二氟異硫氰酸苯酯、2, 6-二 甲基異硫氰酸苯酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰 酸苯酯、4-(溴甲基）異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、 1，4-二硫異氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基）異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸 苯酯、3, 4, 5-三甲氧基異硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基）異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲 基）異硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基）異硫氰酸苯酯、2, 3-二氯苯基異硫代氰酸酯、 2, 4-二氯苯基異硫代氰酸酯、2, 5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2, 6-二氯苯基異硫代氰酸酯、 2-(4-氯苯基）乙基異硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基）苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基 苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3, 4-二 氯苯基異硫代氰酸酯、3, 5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基）苯基異硫代氰酸 酯、4-碘苯基異硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、異硫氰 酸二苯乙酯。
[0029] 較佳地選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合； 其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸 酯、苯基異硫氰酸酯、L-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸 酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、 三苯甲基異硫氰酸酯、萊菔硫烷或其組合。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫 氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、L-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、 4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、 6_苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物、 萊菔硫烷或其組合。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分化合物來自：動植物體、化學(xué)合成或半化學(xué)合 成。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述第二活性成分選自下組中的一種或多種：烷化劑類抗癌藥 物、破壞DNA的金屬化合物抗癌藥物、DNA嵌入劑或破壞DNA類抗生素抗癌藥物、抑制拓撲 異構(gòu)酶使DNA不能修復(fù)類抗癌藥物、抑制DNA多聚酶類抗癌藥物、作用微管蛋白抑制有絲分 裂抗癌藥物。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述烷化劑類抗癌藥物包括：苯達莫司汀、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、 達卡巴嗪、替莫唑胺、塞替派、卡莫司汀、鏈脲霉素、丁氧哌烷、白消安。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述破壞DNA的金屬化合物抗癌藥物包括：順鉬、卡鉬、奧沙利 鉬、草酸鉬、席夫堿金屬配合物、有機錫金屬配合物。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述DNA嵌入劑或破壞DNA類抗生素抗癌藥物包括：博來霉素、 阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放線菌素 D、絲裂霉素。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述抑制拓撲異構(gòu)酶使DNA不能修復(fù)類抗癌藥物包括：拓撲替 康、依立替康、羥基喜樹堿。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述抑制DNA多聚酶類抗癌藥物包括：阿糖胞苷、氟達拉濱、吉 西他濱。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，所述作用微管蛋白抑制有絲分裂抗癌藥物包括：卡巴他賽、多西 他賽（也稱