含有防腐的醚化的環(huán)糊精衍生物的液體水性藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)，特別是獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及包含一種或多種醚化的 環(huán)糊精衍生物、一種或多種水溶性防腐劑和至少一種藥學(xué)活性化合物的新型防腐的液體水 性藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)糊精是含有六、七或八個（α-1，4)_連接的D-吡喃葡萄糖苷單位的環(huán)狀寡 糖，導(dǎo)致α-、β-和γ-環(huán)糊精。一般而言，環(huán)糊精是藥物賦形劑，其可以通過形成水溶 性藥物-環(huán)糊精復(fù)合物來溶解各種難溶性藥物/分子（LoftssonΤ等人，Journalof PharmaceuticalSciences2012,101 (9) :3019-3032)。更具體而言，通過將藥物分子的 親脂部分吸收到疏水性的環(huán)糊精的腔內(nèi)，在水溶液中的環(huán)糊精與水不溶性藥物或難溶 性藥物形成包合復(fù)合物（BrewsterME等人，AdvancedDrugDeliveryReviews2007， 59:645-666)。然而，還可以形成非包合的藥物-環(huán)糊精復(fù)合物。環(huán)糊精濃度增加得越高， 環(huán)糊精分子的聚集物和自組裝復(fù)合物形成得越多。關(guān)于含有環(huán)糊精的藥物組合物的另一方 面是自組裝復(fù)合物的形成和/或聚集物的形成（MessnerΜ等人，InternationalJournal ofPharmaceutics2011，408:235-247)。溶解且穩(wěn)定此類聚集物的賦形劑包括離子化的小 分子例如有機酸和堿的鹽。
[0003] 涉及包括環(huán)糊精的藥物組合物的主要問題是產(chǎn)生針對微生物生長防腐的藥物組 合物。此類防腐的組合物對于含有多劑量組合物的容器貯存是特別重要的。通常防腐劑 在此類組合物中在正常濃度下是相對無效的，因為包括此類防腐劑的組合物不能滿足或 通過標(biāo)準(zhǔn)防腐功效測試（例如USP〈51>或Pharm.Eur. 5. 1. 3。認(rèn)為防腐劑與環(huán)糊精形成 復(fù)合物，并且因而被致使無效或具有作為防腐劑的有效性降低。因此，防腐劑通過復(fù)合物 形成而喪失其完全活性。防腐劑和環(huán)糊精之間的這些復(fù)合物形成進一步降低活性藥物 物質(zhì)的溶解度（LoftssonT等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1992， 18(13):1477-1484)〇
[0004] 某些醚化的β-環(huán)糊精衍生物已知改善微溶性藥物的溶解度，參見W0 85/02767。 然而，在W0 85/02767中，僅描述了使用高達10%濃度的醚化的β-環(huán)糊精衍生物?？紤]了 1:6至4:1的藥物與醚化的β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比。在上述給定比例內(nèi)氟苯咪唑溶解 度僅增加30倍。然而，這些制劑不適合于制備包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的 藥物組合物。
[0005] 其它現(xiàn)有技術(shù)如下：
[0006]US2004/152664涉及包含環(huán)糊精衍生物和潑尼松龍的組合物。
[0007] W0 2004/089418涉及pH4-7的包含氟喹諾酮的水性制劑。
[0008] EP1920785公開了包含匹莫苯丹和環(huán)糊精的復(fù)合物的液體制劑。
[0009] BrewsterME等人（Advanced Drug Delivery Reviews2007, 59 (7) : 645-666)描 述了作為藥物增溶劑的環(huán)糊精。
[0010] BassaniVL等人(JournalofInclusionPhenomenaandMolecular RecognitioninChemistry, 1996, 25(1-3) : 149-152)提及通過輕丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物 來增強阿苯達唑的水溶性。
[0011] PielG和同事的論文（SciencesTechniquesetPratiquesSTPPharma Pratiques1999,9(3) :257-260)涉及開發(fā)阿苯達唑與環(huán)糊精的腸胃外和經(jīng)口制劑。
[0012] 這允許開發(fā)腸胃外的藥物組合物，但由于未防腐組合物的貯存期限減少，不能開 發(fā)用于口服的藥物多劑量組合物。由于嚴(yán)重耐受性問題的危險且還由于注射后皮下組織中 的炎癥視為肉瘤發(fā)展的危險因素的寵物主人關(guān)注，高度期望開發(fā)口服藥物組合物。
[0013] 由于一些動物的強烈味覺，特別難以配制可經(jīng)口施用并且導(dǎo)致易于對動物用藥的 動物接受的藥物，所述動物特別是伴侶動物例如犬、貓和馬（足夠好的適口性）。
[0014] 因此，本發(fā)明潛在目標(biāo)是提供克服上述的現(xiàn)有技術(shù)問題的藥物組合物。特別地，應(yīng) 提供含有在適口pH值（例如多pH3)下微溶于水的藥學(xué)活性化合物的藥物組合物，以便以 適當(dāng)形式施用于有此需要的對象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 因此提供了包含下述的防腐的液體水性藥物組合物：
[0016]- 一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物；
[0017] - -種或多種水溶性防腐劑；
[0018] 優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；對羥基苯甲酸酯及其鹽， 優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥 基苯甲酸丁酯鈉；或其組合；
[0019] 更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu) 選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；
[0020] 和
[0021] -至少一種藥學(xué)活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的；
[0022] 其中優(yōu)選地，至少一種藥學(xué)活性化合物在15-25Γ的范圍內(nèi)在水中的溶解度如下 定義：
[0023] 如果必須使用超過100mL水/克化合物，則至少一種藥學(xué)活性化合物是難溶于水 的；如果必須使用超過l〇〇〇mL水/克化合物，則它是非常難溶于水的；并且如果必須使用 超過10,OOOrnL水/克化合物來溶解此化合物，則它是不溶于水的；和
[0024] 優(yōu)選前提是皮質(zhì)類固醇，特別是潑尼松龍和其前體藥物乙酸潑尼松龍（參見 US2004/152664)，和氟喹諾酮類，特別是環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（參見W0 2004/089418)，彼此獨立地從難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的藥學(xué)活性化合物 中被排除。
[0025] 本發(fā)明還涉及用于治療需要此類治療的對象的方法中的液體藥物組合物，所述對 象優(yōu)選動物，特別是伴侶動物，甚至更優(yōu)選馬、狗或貓、豚鼠、倉鼠、牛、山羊、綿羊，特別是貓 或犬，選自下述適應(yīng)癥：心臟病，特別是肥厚型心肌病，更特別是心力衰竭（HF)、充血性心 力衰竭（CHF)、急性CHF、失償型心內(nèi)膜炎（decompensatedendocardiosis)(DCE)、擴張型 心肌?。―CM)、無癥狀性（隱匿性）CHF、無癥狀性DCM、肥厚型心肌病（HCM)、限制型心肌病 (RCM)、以及由于HCM、RCM、DCM和/或UCM的心力衰竭。
[0026] 還公開了用于產(chǎn)生藥物組合物的方法，其包括下述步驟：
[0027] -將至少一種藥學(xué)活性化合物、一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物、一種或多種水 溶性防腐劑、任選存在的一種或多種抗氧化劑和任選存在的至少一種水溶性聚合物加入水 中，并且攪拌混合，
[0028] -使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，
[0029] 其中優(yōu)選地，一種或多種水溶性防腐劑在添加至少一種藥學(xué)活性化合物后進行添 加。
[0030] 本發(fā)明的主題還涉及組配試劑盒，其包含：
[0031 ]a)根據(jù)本發(fā)明的防腐的液體水性藥物組合物；和
[0032] b)包括藥物組合物待用于預(yù)防和/或治療需要此類預(yù)防或治療的對象中的心臟 病，優(yōu)選心力衰竭和/或肥厚型心肌病的信息的包裝說明書。
[0033] 完全出乎意料的是本發(fā)明的藥物組合物可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。由于通常達到 藥學(xué)活性化合物的低濃度，包含現(xiàn)有技術(shù)已知的微溶性或水不溶性藥學(xué)活性化合物例如匹 莫苯丹的口服液體水性藥物組合物通常是不合適的。
[0034] 已知的藥學(xué)活性化合物是匹莫苯丹（4, 5-二氫-6- [2- (4-甲氧基苯基）-1H-苯并 咪唑-5-基]-5-甲基-3 (2H)-噠嗪酮），其公開于EP0008391 (整體引入本文作為參考）中 且具有下式：
[0035]
[0036] 匹莫苯丹是已知的用于治療動物尤其是犬中源于例如擴張型心肌病（DCM)或失 償型心內(nèi)膜炎（DCE)的充血性心力衰竭（CHF)的化合物（W0 2005/092343)。此外，匹莫苯 丹也用于治療貓中的肥厚型心肌?。╓0 2010/060874)。匹莫苯丹也獲準(zhǔn)作為用于人心血管 治療的藥物產(chǎn)品。
[0037] 如EP0439030和W0 2005/08467中已描述的，匹莫苯丹藥物物質(zhì)不溶于水，lg物 質(zhì)在超過10,OOOmL的水中溶解。在pH7下，匹莫苯丹的溶解度僅為約0.lmg/100mL。
[0038] 匹莫苯丹在水溶液中的溶解度視pH而定。匹莫苯丹的溶解度在pH1至2.5下明 顯高于在較高pH值（pH彡3.0)下。然而，此類制劑的局部耐受性和適口性以及化學(xué)穩(wěn)定 性是無法接受的。這是由于靶劑量需要僅可通過約pH2. 5及更低的pH達到的溶液中的藥 物濃度的事實。然而，濃度必須顯著高于在可能的簡單的水溶液中在pH多3. 0下的濃度， 這導(dǎo)致動物必須吞咽的小體積。相應(yīng)地，包含高達1. 5mg/mL匹莫苯丹的匹莫苯丹制劑需要 在pH7下的溶解度增加約1000至1500倍，在迄今為止用于經(jīng)口施用的現(xiàn)有技術(shù)制劑中無 法達到。
[0039] 相反，借助于一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，包含至少一種藥學(xué)活性化合物 (其為難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的）的根據(jù)本發(fā)明的防腐的液體水性藥物 組合物提供了藥學(xué)活性化合物例如匹莫苯丹在水溶液中可接受的溶解度。因此，存在可接 受濃度的藥學(xué)活性化合物，允許以經(jīng)口施用形式使用。
[0040] 進一步地，存在的一種或多種水溶性防腐劑確保在本發(fā)明的藥物組合物的所需貯 存期限期間可接受的微生物防腐功效。
[0041] 此外且完全出乎意料的是，上述水溶性防腐劑在醚化的環(huán)糊精衍生物存在下保留 其有效性，即所包括的水溶性防腐劑在環(huán)糊精組分的存在下的確具有基本防腐功效。
[0042] 因為根據(jù)本發(fā)明的防腐的液體水性藥物組合物可以配制用于經(jīng)口施用，所以可以 避免腸胃外施用的不利副作用，例如在注射后在皮下組織中的炎癥。另外，組合物無需通過 獸醫(yī)師給予，如關(guān)于腸胃外施用的情況一樣。
[0043]另外，當(dāng)施用于動物患者時，由于本發(fā)明的藥物組合物中存在高濃度的充分適口 的醚化的環(huán)糊精衍生物，發(fā)現(xiàn)適口性是明顯良好的。
[0044] 此外，已發(fā)現(xiàn)一些賦形劑例如水溶性聚合物和/或抗氧化劑的添加是有利的，以 便進一步增加待使用的藥學(xué)活性化合物的濃度和/或進一步穩(wěn)定液體藥物組合物，而不干 擾水溶性防腐劑的防腐有效性。
【具體實施方式】
[0045] 在更詳細(xì)地描述本發(fā)明的實施方案之前，應(yīng)注意到如本文和所附權(quán)利要求中使用 的，單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該/所述"包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明確說明。 [0046] 除非另有說明，否則本文使用的所有科學(xué)和技術(shù)術(shù)語均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普 通技術(shù)人員通常理解相同的含義。所有給出的范圍和值均可改變1至5%，除非另有說明或 本領(lǐng)域技術(shù)人員另外已知的，因此術(shù)語"約"通常從說明書和權(quán)利要求中省略。盡管目前描 述了優(yōu)選方法、裝置和材料，但與本文描述的那些相似或等價的任何方法和材料均可用于 本發(fā)明的實踐或測試中。本文提及的所有出版物均引入本文作為參考，用于描述且公開如 出版物中報告的可以與本發(fā)明結(jié)合使用的物質(zhì)、賦形劑、載體和方法學(xué)的目的。本文沒有任 何內(nèi)容應(yīng)解釋為承認(rèn)由于這些在先發(fā)明，發(fā)明人無權(quán)占先于這些公開。
[0047] 本發(fā)明基于下述令人驚訝的出乎意料的觀察：包含一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生 物和至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物組合物可以進行防腐，而不出現(xiàn)上述缺陷，特別地所 包括的水溶性防腐劑在環(huán)糊精組分的存在下的確具有基本防腐功效。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明，提供了防腐的液體水性藥物組合物。術(shù)語"水性"應(yīng)理解為藥物組合