專利名稱：新的吡啶化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可用于病癥的治療，導(dǎo)致該病癥的原因在于中樞血清素能系統(tǒng)出現(xiàn)了問題，這些病癥已知在血清素的再攝取中和/或在5-HT1A受體的水平上被介導(dǎo)，例如焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性觀念與行為病癥、沖動(dòng)性病癥、認(rèn)知性病癥、恐怖癥和抑郁癥。
關(guān)于抑郁癥的治療，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)目前代表了最有效的藥物之一。不過，它們的有益治療效果至少在治療的第二周結(jié)束以前并不明顯，并且直到第三周甚至第四周以前的多數(shù)時(shí)間也不明顯。該主要缺點(diǎn)對(duì)這類產(chǎn)物的功效來說是破壞性的。這種潛伏期可以由細(xì)胞體5-HT1A受體的脫敏作用來解釋。實(shí)際上已經(jīng)證實(shí)(TIPS，1993，14，262)，氟西汀等SSRI的功效可以被5-HT1A受體的活化作用降低，該活化作用導(dǎo)致血清素能神經(jīng)元的放電頻率降低。
因此，5-HT1A受體阻滯可能帶來更有效的治療(通過縮短潛伏期)。最近，利用一種部分5-HT1A激動(dòng)劑所進(jìn)行的臨床研究(《臨床精神藥理學(xué)》1995，15，217)證實(shí)，這樣一種物質(zhì)可以提高共同給藥的SSRI的功效和/或可以導(dǎo)致共同給藥的SSRI生效所需時(shí)間縮短。
體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)能夠證實(shí)，本發(fā)明化合物結(jié)合了就血清素再攝取而言的選擇性抑制型活性(SSRI)和就5-HT1A受體而言的部分激動(dòng)或拮抗活性。
因此，除了本發(fā)明化合物是新穎的這一事實(shí)以外，由于它們的特殊的藥理學(xué)活性，它們可用于焦慮癥、抑郁癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性觀念與行為病癥、恐怖癥、沖動(dòng)性病癥和認(rèn)知性病癥的治療。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了相似結(jié)構(gòu)的化合物。這尤其適用專利申請(qǐng)F(tuán)R2738822和FR 2738823，特別是它們要求保護(hù)具有4-(1-哌嗪基)噻吩并[3，2-c]吡啶部分的化合物。該化合物可用于高血壓、心機(jī)能不全、關(guān)節(jié)炎和微循環(huán)病癥的治療。專利US 4677104要求保護(hù)具有4-(1-哌嗪基)噻吩并、或呋喃并、或1H-吡咯并[3，2-c]吡啶部分或者7-(1-哌嗪基)噻吩并、或呋喃并、或1H-吡咯并[2，3-c]吡啶部分的化合物，該化合物可用作精神抑制劑或抗焦慮劑。這些化合物與本發(fā)明所述化合物的本質(zhì)區(qū)別在于哌嗪基部分上被一個(gè)非常不同的環(huán)體系取代。
本發(fā)明尤其涉及式(Ⅰ)化合物 其中W代表-任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的萘基，取代基選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、亞甲二氧基和亞乙二氧基，-或式Y(jié)基團(tuán)，其中 其中E與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表具有5至7個(gè)環(huán)原子且含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的不飽和、部分飽和或芳族單環(huán)，所述基團(tuán)Y可能通過苯基部分或單環(huán)E鍵合到式(Ⅰ)化合物的(CH2)n基團(tuán)上，每個(gè)所述Y基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基亞烷基，其中亞烷基部分含有1至6個(gè)碳原子并且可以是直鏈或支鏈的(且其中雜環(huán)是具有5或6個(gè)環(huán)原子并且含有1至4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的不飽和或芳族單環(huán))，和氧代，其前提條件是，在基團(tuán)Y僅被單獨(dú)的氧代基團(tuán)取代的情況下，E與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表具有5個(gè)環(huán)原子并且含有兩個(gè)相同或不同的選自氧和氮的雜原子的單環(huán)，n代表1至6的整數(shù)，包括1和6，Z代表單鍵、氧原子、或被選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(本身任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代的氮原子，A代表CH基團(tuán)或氮原子，Q代表CH基團(tuán)或氮原子，其前提條件是基團(tuán)A和Q中至少一個(gè)代表氮原子，并且當(dāng)Z代表單鍵時(shí)，A代表氮原子，和M與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表噻吩并、呋喃并、吡咯并或氧代吡咯并基團(tuán)，還涉及它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
“芳基”被理解為苯基、萘基、二氫萘基或四氫萘基。
有利的是，本發(fā)明優(yōu)選的W取代基是萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氫吡喃基、2H-苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、1，3-苯并噁唑-2-酮和吲哚基。
當(dāng)W任選被雜環(huán)烷基亞烷基取代時(shí)，其中亞烷基部分是直鏈或支鏈的并且含有1至6個(gè)碳原子，所述雜環(huán)烷基亞烷基有利地是雜環(huán)烷基亞甲基，其中雜環(huán)烷基是具有5個(gè)環(huán)原子并且含有1至4個(gè)氮原子的不飽和或芳族單環(huán)。優(yōu)選地，所述雜環(huán)烷基亞甲基是1，2，4-三唑-1-基甲基、咪唑-1-基甲基或1H-咪唑-5-基甲基。
在一種尤其有利的實(shí)施方式中，按照本發(fā)明優(yōu)選的取代基W是1-萘基、異苯并二氫吡喃-1-基和2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基。
在另一種尤其有利的實(shí)施方式中，按照本發(fā)明優(yōu)選的取代基W是5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基、5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基和5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基。
在第三種尤其有利的實(shí)施方式中，按照本發(fā)明優(yōu)選的取代基W是1，3-苯并噁唑-2-酮-1-基和1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物中的Z代表單鍵。
根據(jù)一種重要的實(shí)施方式，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中當(dāng)A代表CH基團(tuán)，Q代表氮原子，n是1，W代表2-萘基時(shí)，Z代表被選自氫、甲基和羥基亞乙基的基團(tuán)取代的氮原子。
根據(jù)本發(fā)明的一種有利實(shí)施方式，優(yōu)選的化合物是其中n代表2或3的那些。
根據(jù)本發(fā)明的另一種有利實(shí)施方式，優(yōu)選的化合物是其中M與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表噻吩基或呋喃基的那些。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物尤其有利地是4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶，4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶，4-{4-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶，4-{4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶，4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶，4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，和1-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。
優(yōu)選化合物的異構(gòu)體以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的整體。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中M是如式(Ⅰ)所定義的，X代表氯、溴或碘原子或離去基團(tuán)，例如甲磺?；?、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基(triflyl)，*該式(Ⅱ)化合物在堿的存在下與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中W、n和A是如式(Ⅰ)所定義的，Q1代表氮原子，Z1代表單鍵、氧原子或NH基團(tuán)，得到式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、Z1、A、M和Q1是如上文所定義的，*或者，該式(Ⅱ)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成條件轉(zhuǎn)化為式(Ⅳ)化合物 其中A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，當(dāng)A代表氮原子時(shí)，Z2代表氫原子，或者當(dāng)A代表CH基團(tuán)時(shí)，Z2代表NH2基團(tuán)，該式(Ⅳ)化合物-在偶聯(lián)劑的存在下與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-1-CO2H(Ⅴ)其中W和n是如式(Ⅰ)所定義的，得到式(Ⅵ)化合物 其中W、n、A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，當(dāng)A代表氮原子時(shí)，Z3代表一條鍵，或者當(dāng)A代表CH基團(tuán)時(shí)，Z3代表NH基團(tuán)，該式(Ⅵ)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成條件用還原劑處理，得到式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、A、Q、M和Z3是如上文所定義的，-或者，在還原性胺化條件下與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-1-CHO(Ⅶ)其中W和n是如上文所定義的，直接得到如上文所定義的式(Ⅰ/b)化合物，-或者，在相轉(zhuǎn)移劑或堿的存在下與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-X(Ⅷ)其中W和n是如上文所定義的，X代表氯、溴或碘原子或離去基團(tuán)，例如甲苯磺酰基、甲磺?；蛉谆酋；?，也直接得到如上文所定義的式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物組成式(Ⅰ/c)化合物 其中W、n、A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，Z4代表一條鍵、氧原子或NH基團(tuán)，當(dāng)Z4是Z’4且代表NH基團(tuán)、A是A1且代表CH基團(tuán)時(shí)，該式(Ⅰ/c)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成方法進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、Q、M和A1是如上文所定義的，Z5代表氮原子，被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(本身任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基取代，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/d)化合物組成全體本發(fā)明化合物，如果必要的話，按照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，如果需要的話，按照常規(guī)分離技術(shù)分離為它們的異構(gòu)體，且如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是商業(yè)上可得到的化合物或者是按照常規(guī)有機(jī)合成方法得到的化合物。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包含至少一種式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性、無毒的賦形劑或載體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提到適合于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或錠劑、舌下片、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮膚凝膠、可注射或可飲用制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
鑒于本發(fā)明化合物就血清素再攝取而言的選擇性抑制活性和5-HT1A受體部分激動(dòng)或拮抗活性，包含至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物可用于抑郁癥、焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性觀念與行為病癥、恐怖癥、沖動(dòng)性病癥和認(rèn)知性病癥的治療。
可用劑量因患者年齡和體重、給藥途徑、病癥性質(zhì)和嚴(yán)重性以及可能的相關(guān)治療而異，其范圍為0.5至50mg，每天分一次或多次給藥。
下列實(shí)施例闡述而絕非限制本發(fā)明。
所用原料是已知產(chǎn)物或者是按照已知程序制備的產(chǎn)物。
各種制備程序得到用于本發(fā)明化合物制備的合成中間體。
實(shí)施例和制備程序所述化合物的結(jié)構(gòu)按照常規(guī)的分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜……)測(cè)定。熔點(diǎn)用Kofler熱板(B.K.)或顯微鏡下的熱板(M.K.)測(cè)定。
制備14-[(三氟甲基)磺?；鵠呋喃并[3，2-c]吡啶向冷卻至-78℃的14.8mmol呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1989，32，1147-1156)與2.1當(dāng)量吡啶的80ml二氯甲烷溶液中滴加2.1當(dāng)量三氟甲磺酸酐的10ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)在-78℃下繼續(xù)1小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下進(jìn)行12小時(shí)。加入20ml水進(jìn)行反應(yīng)混合物的水解，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。硅膠色譜法(二氯甲烷)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
制備24-[(三氟甲基)磺?；鵠噻吩并[3，2-c]吡啶程序同制備1，使用噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)110-112℃(B.K.)制備34-(1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶將0.065mol 4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶與5當(dāng)量哌嗪的25ml乙醇溶液在120℃惰性氣氛下加熱17小時(shí)。冷卻并在減壓下濃縮后，所得殘余物在150ml水與150ml二氯甲烷的存在下攪拌。傾析后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)90-92℃(B.K.)制備47-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-c]吡啶程序同制備3，使用7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶作為反應(yīng)物。
制備57-(1-哌嗪基)呋喃并[2，3-c]吡啶程序同制備3，使用7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)60-65℃(B.K.)制備64-(1-哌嗪基)噻吩并[3，2-c]吡啶程序同制備3，使用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)95-100℃(B.K.)
制備74-(4-哌啶基)呋喃并[3，2-c]吡啶步驟A1-乙酰基-4-羥基-4-(三丁基甲錫烷基)哌啶在0℃惰性氣氛下，向0.32mmol二異丙胺的750ml四氫呋喃溶液中歷時(shí)5分鐘加入0.32mmol正丁基鋰(1.6M己烷溶液)?；旌衔飻嚢?5分鐘后，加入0.32mmol三正丁基氫化錫。在0℃下1小時(shí)30分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，加入0.26mmol N-乙酰哌啶酮的225ml四氫呋喃溶液，然后加入380ml四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合物。攪拌2小時(shí)30分鐘后，加入200ml NaH2PO4的10％水溶液水解反應(yīng)混合物，使溫度達(dá)到0℃，然后用2升乙醚和1升水稀釋。傾析后用飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)相干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。硅膠色譜法(二氯甲烷)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1-乙?；?1，2，3，6-四氫-4-三丁基甲錫烷基-吡啶在0℃惰性氣氛下，向0.16mmol步驟A中所得化合物與2.8當(dāng)量三乙胺的1升二氯甲烷溶液中滴加1.3當(dāng)量甲磺酰氯的15ml二氯甲烷溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌4天后，加入飽和NaCl水溶液。萃取后，有機(jī)相干燥，過濾，在減壓下濃縮，殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇97/3)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)呋喃并[3，2-c]吡啶在氬氣流下，向52.3mmol制備1的產(chǎn)物與1.2當(dāng)量步驟B中所得產(chǎn)物的800ml二噁烷溶液中加入7當(dāng)量LiCl，然后加入0.03當(dāng)量Pd(PPh3)4。反應(yīng)混合物加熱至100℃，在反應(yīng)12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)后依次加入0.03當(dāng)量Pd(PPh3)4，反應(yīng)混合物在100℃下再保持24小時(shí)。冷卻后，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇97/3)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物；產(chǎn)物然后在戊烷中結(jié)晶。
熔點(diǎn)128-130℃(B.K.)步驟D4-(1-乙?；哙?4-基)呋喃并[3，2-c]吡啶在氬氣流下，向3.4g步驟C中所得產(chǎn)物與4.4g甲酸銨的150ml無水甲醇溶液中加入0.7g Pd/C(10％)?；亓?5分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻，加入4.4g甲酸銨和0.2g Pd/C(10％)，反應(yīng)混合物然后加熱回流30分鐘?；謴?fù)至環(huán)境溫度后，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，然后用二氯甲烷萃取。通過萃取、干燥、過濾和在減壓下濃縮分離得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)108-110℃(B.K.)步驟E4-(4-哌啶基)呋喃并[3，2-c]吡啶將2.7g步驟D中所得產(chǎn)物的80ml HCl(4N)溶液在100℃下加熱12小時(shí)，然后冷卻，用乙醚洗滌，加入氫氧化鈉水溶液堿化至pH為10。用二氯甲烷萃取后，有機(jī)相干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
制備84-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶步驟A2-(2-硝基乙基)噻吩向32.2mmol 2-(2-硝基乙烯基)噻吩的210ml氯仿與70ml異丙醇溶液中加入15.7g硅膠60(230-400目)，然后加入2.95g NaBH4。混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時(shí)后，滴加5ml乙酸，然后在15分鐘后，所得懸浮液過濾，隨后用二氯甲烷清洗。濾液在減壓下濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B2-(2-氨基乙基)噻吩向42g步驟A中所得產(chǎn)物的400ml甲醇溶液中加入0.5g氧化鉑，然后將反應(yīng)混合物放置在環(huán)境溫度氫氣流下。6小時(shí)后，通過硅藻土過濾，然后蒸發(fā)，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C1-芐基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶甲酰胺向4.12g鈉的103ml無水乙醇溶液中加入22.15g 1-芐基-4-哌啶甲酸乙酯和1當(dāng)量步驟B中所得產(chǎn)物。在回流下反應(yīng)12小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌，有機(jī)相然后干燥，過濾，蒸發(fā)，能夠得到一種油，在二異丙醚中結(jié)晶。
步驟D4-(1-芐基-4-哌啶基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶將2g步驟C中所得產(chǎn)物的8ml甲苯溶液和12mmol POCl3加熱回流。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，加入20％氫氧化鈉溶液賦予堿性，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，然后蒸發(fā)，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟E4-(1-芐基-4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶將6.5g步驟D中所得化合物和0.3g Pd/C(5％)在220-240℃氮?dú)庀录訜?0分鐘，然后再加入0.3g Pd/C，繼續(xù)反應(yīng)50分鐘?；謴?fù)至環(huán)境溫度后，溶于乙醇，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇95/5)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟F4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌啶甲酸乙酯向93ml氯甲酸乙酯與0.89g K2CO3在5ml甲苯中的懸浮液中滴加1g步驟E中所得產(chǎn)物。在環(huán)境溫度下12小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用甲苯萃取，然后在減壓下濃縮。硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇95/5)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟G4-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶將0.57g步驟F中所得產(chǎn)物的4ml HCl(5N)溶液加熱回流12小時(shí)，然后冷卻，用乙醚洗滌，加入20％氫氧化鈉溶液賦予堿性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，在減壓下濃縮，然后硅膠色譜法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
制備9鹽酸4-(4-氨基哌啶-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶步驟A4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯向0.224mol 1-芐基-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的800ml無水乙醇溶液中加入6g Pd/C(10％)。將反應(yīng)混合物放置在50℃4巴氫氣壓下48小時(shí)，然后通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)154-156℃(B.K.)步驟B1-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基哌啶基氨基甲酸叔丁酯將5.65g步驟A中所得產(chǎn)物與1當(dāng)量制備2的產(chǎn)物的DMSO溶液在50℃下加熱2小時(shí)，然后倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌后，有機(jī)相干燥，過濾，然后蒸發(fā)。硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇90/10)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C鹽酸4-(4-氨基哌啶-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶向5.4g步驟B中所得產(chǎn)物的200ml乙酸乙酯溶液中注入HCl氣流，使溫度升至50℃并保持幾分鐘?；旌衔锘謴?fù)至環(huán)境溫度后，攪拌2小時(shí)，濾出所得沉淀，用乙酸乙酯清洗，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞260℃(B.K.)制備107-(1-哌嗪基)-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮步驟A[2-(4-芐基-1-哌嗪基)-3-硝基-4-吡啶基]乙腈將15g(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)乙腈與1.1當(dāng)量N-芐基-哌嗪溶液在80℃氬氣流下加熱10分鐘，然后在減壓下濃縮。硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B[2-(4-芐基-1-哌嗪基)-3-氨基-4-吡啶基]乙腈向已經(jīng)在80℃下加熱1小時(shí)的59mmol步驟A中所得產(chǎn)物在1.5l無水乙醇中的懸浮液中加入43ml鹽酸和35g鐵粉。在80℃下2小時(shí)30分鐘后，趁熱過濾，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水，用20％氫氧化鈉溶液賦予堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相隨后干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇90/10)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C7-(4-芐基-1-哌嗪基)-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮將9.2g上述步驟B中所得化合物在300ml 6N鹽酸水溶液中的懸浮液加熱回流4小時(shí)。在減壓下濃縮后，將固體殘余物用水溶解，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性pH。溶液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相然后通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)218-220℃(M.K.)步驟D7-(1-哌嗪基)-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮在10％鈀-碳(0.3當(dāng)量)的存在下，將1.9g步驟C中所得化合物在250ml無水乙醇中的懸浮液在50℃1巴下氫化2天。過濾除去催化劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，純化得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)200-204℃(M.K.)制備117-(4-氨基-1-哌啶基)-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮步驟A{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-3-硝基-4-吡啶基}乙腈程序同制備10的步驟A，使用4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)160-170℃步驟B{2-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-3-氨基-4-吡啶基}乙腈將1.9g上述步驟A中所得產(chǎn)物溶于400ml甲醇，然后在5％鈀-碳的存在下，在環(huán)境溫度下氫化8小時(shí)。過濾和蒸發(fā)后，定量得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C7-(4-氨基-1-哌啶基)-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮程序同制備10的步驟C，但是使用上述步驟B中所得產(chǎn)物。
制備127-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶在5％鈀-碳的存在下，將9.2g制備10步驟A中所得化合物的250ml無水乙醇溶液在65℃3巴下氫化4天。過濾除去催化劑和蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇100/0至95/0)純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。
制備137-(4-氨基-1-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶步驟A7-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同制備12，使用制備11步驟A中所得化合物作為反應(yīng)物。
步驟B7-(4-氨基-1-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶向5.1g上述步驟A中所得產(chǎn)物的100ml無水乙醇溶液中加入50ml2.5N HCl乙醇溶液。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在減壓下濃縮后，殘余物用水稀釋，用20％氫氧化鈉溶液賦予堿性，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
制備144-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽步驟11-芐基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶向52g三苯膦的1.5l二噁烷溶液中加入35g N-溴代琥珀酰亞胺?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，加入9g 1-芐基-1，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮的200ml二噁烷溶液，混合物加熱回流15小時(shí)。在減壓下除去二噁烷后，向殘余物中加入100ml三乙胺，然后全部在真空中濃縮。硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)95-100℃步驟21-芐基-4-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶將4.5g 1-芐基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的25ml無水乙醇溶液與8g哌嗪在120℃惰性氣氛下攪拌15小時(shí)，然后使溫度達(dá)到環(huán)境溫度，在減壓下濃縮。將殘余物溶于200ml二氯甲烷，用水洗滌。有機(jī)相以常規(guī)方式處理，然后濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟34-(1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽將4.1g步驟2中所得化合物溶于75ml四氫呋喃，在-75℃下向190ml液氨中連續(xù)加入該溶液和1g鈉。35分鐘后，加入2.3g氯化銨，蒸發(fā)除去氨。然后加入20ml水，攪拌30分鐘后，溶液用二乙醚萃取，干燥，過濾，在真空中濃縮。將殘余物溶于25ml乙醇，加入10ml 2.9N氯化氫乙醚溶液，混合物然后在真空中濃縮。所得固體在30ml乙酸乙酯中攪拌18小時(shí)，導(dǎo)致沉淀的生成，過濾并用乙酸乙酯洗滌，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)320-325℃制備154-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟14-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯向冷卻至-10℃的25g 4-羥基哌啶與39ml三乙胺的500ml二氯甲烷溶液中加入59g二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)，同時(shí)保持溫度在0℃以下?；旌衔镌?5℃以下的溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于500ml二氯甲烷，用200ml 1NHCl水溶液洗滌。通過常規(guī)方式處理并在減壓下濃縮，分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)55-60℃步驟24-碘-1-哌啶甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，向89g三苯膦與22g咪唑在800ml乙腈中的懸浮液中加入86g碘。反應(yīng)是放熱的?；謴?fù)至環(huán)境溫度后，在30分鐘內(nèi)加入45.9g步驟1中所得產(chǎn)物的250ml乙腈溶液。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物過濾，用200ml乙腈清洗，所得濾液在真空中濃縮。所得殘余物在250ml二乙醚中攪拌1小時(shí)，濾出沉淀。濾液在真空中濃縮后，硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟34-(1-芐基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在環(huán)境溫度和氬氣下，向1.35g鋅粉在10ml四氫呋喃中的懸浮液中加入0.16ml 1，2-二溴乙烷?；旌衔镌?5℃下加熱5分鐘，然后使溫度達(dá)到環(huán)境溫度，加入0.23ml三甲基甲硅烷基?；旌衔飻嚢?0分鐘后，緩慢加入4.5g步驟2中所得化合物的8ml四氫呋喃溶液，45分鐘后在氬氣下，通過套管插入術(shù)加入提前10分鐘制備好的0.2g Pd2(dba)3與0.2g P(2-呋喃基)3的5ml四氫呋喃溶液，最后加入5.5g 1-芐基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的30ml 1/1四氫呋喃/二甲胺混合物溶液。反應(yīng)混合物在65℃下加熱16小時(shí)，然后恢復(fù)至環(huán)境溫度，過濾，在真空中濃縮。硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟41-芐基-4-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶向0.9g步驟3中所得化合物的15ml乙醇溶液中加入15ml 2.9NHCl乙醇溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，然后在真空中濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物的二鹽酸鹽形式。將二鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿的方法是在水的存在下，在二氯甲烷中萃取，水已經(jīng)預(yù)先用20％氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性pH。
步驟54-(4-哌啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶程序同制備14的步驟3，使用上述步驟4中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
實(shí)施例11-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺及其富馬酸鹽將2.5g 4-(萘-2-基甲氨基)哌啶和1.6g 7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶溶于含有3.6ml N，N-二異丙基乙胺的10ml乙醇，加熱回流，然后蒸發(fā)至于，進(jìn)行硅膠色譜分離(二氯甲烷/乙醇95/5)。得到一種油，進(jìn)行結(jié)晶；加入2％富馬酸的乙醇溶液將該油轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。
熔點(diǎn)203-207℃(M.K.)(富馬酸鹽)
實(shí)施例27-[4-(2-萘甲氧基)-1-哌啶基]呋喃并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例1，使用4-(2-萘甲氧基)哌啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)74-77℃(M.K.)實(shí)施例31-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-甲基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺步驟AN-(2-萘甲基)-N-[1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸乙酯在0℃下向0.9g實(shí)施例1化合物的50ml二氯甲烷與0.85ml三乙胺溶液中加入0.3ml氯甲酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液。在環(huán)境溫度下48小時(shí)后，用二氯甲烷和水稀釋，萃取，干燥，在減壓下濃縮，硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)118-120℃步驟B1-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-基-N-甲基-N-(2-萘甲基)-4-哌啶胺在0℃下向123mg LiAlH4在20ml四氫呋喃中的懸浮液中加入700mg步驟A中所得產(chǎn)物的20ml四氫呋喃溶液。全部在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后用0.17ml水、0.5ml 20％氫氧化鈉溶液和0.70ml水水解。全部過濾，蒸發(fā)，用硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)純化，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)125-127℃(M.K.)實(shí)施例4富馬酸N-(2-萘甲基)-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-4-哌啶胺程序同實(shí)施例1，使用7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)186-192℃(M.K.)實(shí)施例5半富馬酸N-(2-萘甲基)-1-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-4-哌啶胺程序同實(shí)施例1，使用4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)194-197℃(M.K.)實(shí)施例6半富馬酸N-(2-萘甲基)-1-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-4-哌啶胺程序同實(shí)施例1，使用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)208-212℃(M.K.)實(shí)施例74-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其富馬酸鹽步驟A1-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌啶基)-2-(1-萘基)-1-乙酮向0.92g 1-萘乙酸的30ml二氯甲烷溶液中加入5.4mmol羰基二咪唑。在環(huán)境溫度下2小時(shí)后，加入1g制備7化合物的20ml二氯甲烷溶液。通過水解、萃取、干燥和在減壓下濃縮分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)50℃(B.K.)步驟B4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其富馬酸鹽向215mg LiAlH4在20ml四氫呋喃中的懸浮液中加入1.4g上述步驟A中所得產(chǎn)物的50ml四氫呋喃溶液。在環(huán)境溫度下2小時(shí)后，全部用2ml水水解，溶于10ml四氫呋喃，濾出不溶物，濾液蒸發(fā)，溶于乙醚，用水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物；將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。
熔點(diǎn)(富馬酸鹽)224-226℃(M.K.)實(shí)施例84-{1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用2-萘乙酸。
熔點(diǎn)96-97℃(M.K.)實(shí)施例94-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用2-苯并呋喃基乙酸和制備3中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)99-100℃(M.K.)實(shí)施例104-{4-[2-(1H-吲哚-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用1H-吲哚-5-基乙酸和制備3中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)153-156℃(M.K.)
實(shí)施例114-{4-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基乙酸和制備3中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)105-107℃實(shí)施例127-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制備5中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)111-113℃(M.K.)實(shí)施例137-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制備4中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)97-98℃(M.K.)實(shí)施例144-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用制備8產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)256-260℃(M.K.)實(shí)施例154-{4-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用苯并呋喃-2-基乙酸和制備6中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)99-100℃(M.K.)實(shí)施例164-{4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽程序同實(shí)施例7步驟A和B，在步驟A中使用2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基乙酸和制備6中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)140-145℃(M.K.)實(shí)施例177-[4-(2H-苯并吡喃-3-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶在環(huán)境溫度下，向0.8g 2H-苯并吡喃-3-基甲醛與1g制備12中所得產(chǎn)物的100ml二氯甲烷溶液中加入1.45g三乙酰氧基硼氫化鈉和0.3ml乙酸。24小時(shí)后，加入20％氫氧化鈉溶液賦予反應(yīng)混合物堿性，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)純化，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)165-169℃(M.K.)實(shí)施例187-[4-(苯并二氫吡喃-4-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例17，使用苯并二氫吡喃-4-基甲醛作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)228-231℃(M.K.)實(shí)施例197-{4-[2-(苯并二氫吡喃-4-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例17，使用苯并二氫吡喃-4-基乙醛作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)244-247℃(M.K.)實(shí)施例204-{4-[2-(1-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶將50ml丙酮、1.5g 2-(萘-1-基)-1-溴乙烷、1.1g制備3的產(chǎn)物與1.5g碳酸鉀的溶液加熱回流24小時(shí)。溶液用水稀釋，用乙醚萃取，再用1N鹽酸萃取，用10％氫氧化鈉溶液賦予酸性水相堿性。堿性相用二氯甲烷萃取后，萃取液干燥，蒸發(fā)，從乙醚中結(jié)晶，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)94-98℃(M.K.)實(shí)施例214-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)113-115℃(M.K.)實(shí)施例224-{4-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶及其二鹽酸鹽程序同實(shí)施例20，使用2-(3-溴丙基)苯并呋喃作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)194-197℃(M.K.)實(shí)施例23N-(2-萘甲基)-N-[1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-4-哌啶基]胺程序同實(shí)施例20，使用2-(α-溴甲基)萘和制備13中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)171-173℃(M.K.)實(shí)施例247-{4-[(2-萘甲基)氨基]-1-哌啶基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮程序同實(shí)施例20，使用2-(α-溴甲基)萘和制備11中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)186-190℃(M.K.)實(shí)施例257-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮程序同實(shí)施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷和制備10中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)184-186℃(M.K.)實(shí)施例267-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例20，使用2-(萘-2-基)-1-溴乙烷和制備12中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)149-151℃(M.K.)實(shí)施例277-{4-[2-(1-萘基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例20，使用制備12中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)169-172℃(M.K.)實(shí)施例283-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-哌嗪基]乙基}-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮程序同實(shí)施例20，使用3-(2-溴乙基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮和制備12的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)225-227℃(M.K.)
實(shí)施例297-{4-[2-(2H-苯并吡喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶程序同實(shí)施例20，使用2-(2H-苯并吡喃-3-基)-1-溴乙烷和制備12的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)177-180℃(M.K.)實(shí)施例307-{4-[2-(2-萘基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[2，3-c]吡啶及其富馬酸鹽程序同實(shí)施例20，使用制備5產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(富馬酸鹽)175-181℃(M.K.)實(shí)施例317-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-1-哌嗪]噻吩并[2，3-c]吡啶及其二鹽酸鹽程序同實(shí)施例20，使用2-(α-溴乙基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯和制備4的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)195-200℃(M.K.)實(shí)施例324-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽程序同實(shí)施例20，使用制備15的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(鹽酸鹽)180-185℃(M.K.)實(shí)施例334-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶及其三鹽酸鹽程序同實(shí)施例20，使用2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1-溴乙烷代替2-(萘-1-基)-1-溴乙烷。
熔點(diǎn)(三鹽酸鹽)196-200℃(M.K.)實(shí)施例344-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶及其二鹽酸鹽程序同實(shí)施例20，使用制備14的產(chǎn)物和2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1-溴乙烷作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)205-210℃(M.K.)實(shí)施例351-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟A1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-3-(1-苯基乙烯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮程序同實(shí)施例20，使用1-(2-溴乙基)-3-(1-苯基乙烯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮作為反應(yīng)物。
步驟B1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將1.7g本實(shí)施例步驟A中所得產(chǎn)物、5ml濃鹽酸與20ml水的混合物在65℃下加熱30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，加入碳酸鉀堿化至pH 9-10，然后用乙醚萃取。通過干燥和用硅膠色譜法純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)152-154℃(M.K.)實(shí)施例361-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮程序同實(shí)施例35步驟A和B，在步驟A中使用制備6的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)215-220℃(M.K.)實(shí)施例374-{4-[N-(萘-2-基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶步驟A{N-(萘-2-基甲基)-N-[1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)]-4-哌啶基}氨基乙酸乙酯將2.6g實(shí)施例6中所得產(chǎn)物、1ml溴乙酸乙酯、2.3g碳酸鉀與50ml乙腈的混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，然后過濾，在減壓下濃縮，能夠得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B4-{4-[N-(萘-2-基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶在0℃下，將4g步驟A中所得產(chǎn)物的100ml四氫呋喃溶液倒入0.43g氫化鋁鋰在60ml四氫呋喃中的懸浮液中。在該溫度下30秒鐘后，加入0.86g氫化鋁鋰，使反應(yīng)劑進(jìn)一步接觸15分鐘。隨后，用0.6ml水、然后用0.5ml 20％氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解。全部過濾，濃縮，用硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)53-55℃(M.K.)實(shí)施例384-{4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶及其二鹽酸鹽在0℃下，向11.2mM 2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙醇與1.24g三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中加入12.3mM甲磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌兩小時(shí)后，加入16.8mM制備6的產(chǎn)物在30ml二氯甲烷中的懸浮液，反應(yīng)混合物然后加熱回流，加入35ml乙二醇，同時(shí)蒸餾除去二氯甲烷。在80℃下3小時(shí)后，在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入200ml水，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)相用水洗滌，干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。殘余物的硅膠色譜法(乙酸乙酯)能夠分離到油形式的預(yù)期產(chǎn)物，通過氯化氫乙醚溶液的作用轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
熔點(diǎn)146-148℃(M.K.)實(shí)施例394-(4-{2-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟12-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙醇向冷卻至0℃的0.9g LiAlH4在35ml四氫呋喃中的懸浮液中滴加6g N-叔丁氧羰基-5-溴-3-乙氧羰基甲基吲哚的50ml四氫呋喃溶液。在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)后，混合物冷卻至0℃，然后連續(xù)用0.9ml水、3.2ml 20％氫氧化鈉水溶液和3.6ml水處理。過濾后，濾液在真空中濃縮，殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)85-89℃步驟22-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1-溴乙烷向冷卻至0℃的4g步驟1中所得化合物與7.5g四溴化碳的100ml二氯甲烷溶液中加入11.5g三苯膦的60ml二氯甲烷溶液。在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮。所得殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/環(huán)己烷80/20)能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)65-70℃步驟34-{4-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶程序同實(shí)施例20，使用步驟2中所得產(chǎn)物和制備14的產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)112-115℃(M.K.)步驟43-{2-[4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-5-甲醛將-78℃下的1.5mmol步驟3中所得化合物的四氫呋喃溶液用9mmol叔丁基鋰(1.8M己烷溶液)處理?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，加入12mmol二甲基甲酰胺，使混合物溫度達(dá)到環(huán)境溫度。反應(yīng)4小時(shí)后，溶液用飽和NH4Cl溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。以常規(guī)方式處理有機(jī)相后，殘余物的硅膠色譜法能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟54-{4-[2-(5-羥甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶將2mmol步驟4中所得化合物的50ml乙醇溶液用2.2mmol硼氫化鈉處理24小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物溶于水，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟64-{4-[2-(5-溴乙基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶程序同本實(shí)施例步驟2，使用步驟5中所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物。
步驟74-(4-{2-[5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶將3.7mmol步驟6中所得化合物與4.1mmol三苯甲基咪唑的50ml乙腈溶液加熱回流24小時(shí)，然后在50ml甲醇的存在下，在60℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在真空中濃縮。將殘余物溶于5/1兩相混合物二氯甲烷/20％氫氧化鈉溶液。有機(jī)相干燥，過濾，在減壓下濃縮，能夠得到預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例404-(4-{2-[5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟1(3-{2-[4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-1-哌嗪基]乙基｝-1H-吲哚-5-基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇在環(huán)境溫度下，向2.0mmol 4-碘-1-三苯甲基咪唑的二氯甲烷溶液(0.25M)中加入2.2mmol乙基溴化鎂的3M溶液，30分鐘后加入2.2mmol實(shí)施例39步驟4中所得化合物。攪拌18小時(shí)后，混合物用飽和NH4Cl溶液處理，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相以常規(guī)方式處理。硅膠色譜法能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟24-(4-{2-[5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶將冷卻至-5℃的1.9mmol步驟1中所得化合物與9.5mmol三乙基硅烷的二氯甲烷溶液用19mmol三氟乙酸處理。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液處理，有機(jī)相然后用2N HCl溶液處理。用20％氫氧化鈉溶液賦予水相堿性，用二氯甲烷萃取，干燥并濃縮有機(jī)相后能夠分離到預(yù)期產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究A．體外研究實(shí)施例41對(duì)血清素再攝取部位的親合性的測(cè)定利用[3H]-帕羅西汀(NEN，Les Ulis，法國(guó))通過競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定親合性。由大鼠額皮質(zhì)制備膜，在25℃下用1.0nM[3H]-帕羅西汀和冷配體培養(yǎng)2小時(shí)，最終體積為0.4ml，一式三份。培養(yǎng)緩沖液含有50nMTRIS-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。利用10μM西酞普蘭測(cè)定非特異性結(jié)合。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，培養(yǎng)基過濾，用5ml冷卻過的緩沖液洗滌三次。用液體閃爍記數(shù)法測(cè)定過濾器上殘留的放射性。用非線性回歸分析結(jié)合等溫線，以測(cè)定IC50值。利用Cheng-Prusoff方程將這些數(shù)值轉(zhuǎn)化為離解常數(shù)(Ki)Ki=IC50/(1+L/Kd)其中L是[3H]-帕羅西汀的濃度，Kd是[3H]-帕羅西汀從血清素再攝取部位的離解常數(shù)(0.13nM)。結(jié)果以pKi表示。
本發(fā)明化合物證明對(duì)血清素再攝取部位具有非常好的親合性。例如，實(shí)施例7化合物的PKi大于7.5。
實(shí)施例42對(duì)5-HT1A受體的親合性的測(cè)定利用[3H]-8-OH-DPAT(NEN，Les Ulis，法國(guó))通過競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定親合性。如《神經(jīng)藥理學(xué)》1997，36，451-459所述方法制備用5HT1A受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜。膜在25℃下用0.4nM[3H]-8-OH-DPAT和冷配體培養(yǎng)兩個(gè)半小時(shí)，最終體積為1.0ml，一式三份。培養(yǎng)緩沖液含有50mM HEPES-NaOH(pH 7.4)和5mM MgCl2。利用10μM 5-HT測(cè)定非特異性結(jié)合。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，培養(yǎng)基通過浸潤(rùn)了0.1％聚乙烯亞胺的過濾器過濾，用5ml冷卻過的緩沖液洗滌三次。用液體閃爍記數(shù)法測(cè)定過濾器上殘留的放射性。用非線性回歸分析結(jié)合等溫線，以測(cè)定IC50值。利用Cheng-Prusoff方程將這些數(shù)值轉(zhuǎn)化為離解常數(shù)(Ki)Ki=IC50/{(1+L/Kd)-1}其中L是[3H]-8-OH-DPAT的濃度，Kd是[3H]-8-OH-DPAT從5HT1A受體的離解常數(shù)(0.65nM)。結(jié)果以pKi表示。
為了闡述本發(fā)明產(chǎn)物的活性，以實(shí)施例7化合物為例，pKi大于7.5。
B．體內(nèi)研究實(shí)施例43大鼠微量透析實(shí)驗(yàn)大鼠用戊巴比妥麻醉(60mg/kgi.p.)。將它們放置在Kopf立體定位裝置中，按照Paxinos和Watson 圖譜1982)所述的如下座標(biāo)AP=+2.2；L=±0.6；DV=-0.2，將導(dǎo)向套管植入帶狀額皮質(zhì)。將大鼠放置在單獨(dú)的籠子中，直到5天后才用于透析。在透析當(dāng)天，緩慢降低探針，固定在適當(dāng)?shù)奈恢?。探針?47.2mM NaCl、4mM KCl和2.3mM CaCl2溶液灌注，流速為1μl/min，所用溶液用磷酸鹽緩沖液(0.1M)調(diào)至pH7.3。植入后兩小時(shí)開始每20分鐘收集樣本，收集4小時(shí)。在供試產(chǎn)物給藥前取三份基線樣本。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中將大鼠放置在各自的籠子中。當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將大鼠斬首，取下腦部在異戊烷中冷凍。切下厚100μm的切片，用甲酚紫染色，以驗(yàn)證探針的位置。
同時(shí)進(jìn)行多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的定量測(cè)定如下每20μl透析樣本用20μl移動(dòng)相(NaH2PO475mM；EDTA20μM；1-癸烷磺酸鈉1mM；甲醇17.5％；三乙胺0.01％；pH 5.7)稀釋，33μl樣本用反相柱HPLC分析，保持45℃恒溫，用庫(kù)侖檢測(cè)儀定量測(cè)定。檢測(cè)儀第一電極的電位設(shè)置在-90mV(還原)，第二電極的電位設(shè)置在+280mV(氧化)。利用Beckman 116泵注入移動(dòng)相，流速為2ml/min。每份樣本對(duì)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的敏感限度為0.55fmol。所有本發(fā)明產(chǎn)物皮下注射，體積為1.0ml/kg。產(chǎn)物溶解在蒸餾水中，必要時(shí)已向其中加入幾滴乳酸。
結(jié)果為了闡述本發(fā)明產(chǎn)物的活性，以實(shí)施例7化合物為例，皮下給藥的劑量為10mg/kg，使血清素水平提高了140.5+15.2％(將基線水平定義為0％，與之相比的作用的最大％)。
實(shí)施例44隔離小鼠的攻擊性試驗(yàn)本試驗(yàn)可評(píng)價(jià)產(chǎn)物對(duì)小鼠的種內(nèi)抗攻擊活性，小鼠已經(jīng)隔離了幾個(gè)月。
動(dòng)物試驗(yàn)使用雄性CD小鼠(Charles River)，體重22至25g。動(dòng)物一到達(dá)實(shí)驗(yàn)室即將它們隔離在單獨(dú)的不透明黑色籠子中(23×14×13cm)，籠子帶有柵欄蓋子，長(zhǎng)期(大約六個(gè)月)放置在實(shí)驗(yàn)房間內(nèi)。
小鼠對(duì)的選擇在動(dòng)物已經(jīng)隔離一個(gè)月后開始選擇攻擊性小鼠對(duì)，將其用于延長(zhǎng)期的研究。每周一次或兩次將來自另一只籠子的小鼠(入侵者)放置在另一只小鼠(居留者)籠子內(nèi)，觀察兩只動(dòng)物在試驗(yàn)過程中是否互相攻擊(嗅、追趕、啃、咬)。在試驗(yàn)結(jié)束(最長(zhǎng)10分鐘)時(shí)，將每只小鼠再次隔離在各自的籠子中。如果發(fā)生了攻擊，在下次試驗(yàn)中還試驗(yàn)同一對(duì)小鼠；如果沒有發(fā)生攻擊，在隨后的試驗(yàn)中將該對(duì)小鼠各自與另一只小鼠放在一起。于是在以每周1或2次的速度進(jìn)行的連續(xù)試驗(yàn)過程中，選擇出將被用于實(shí)驗(yàn)的確定的小鼠對(duì)。小鼠對(duì)的選擇基于從一次試驗(yàn)到下一次試驗(yàn)的動(dòng)物好斗性的穩(wěn)定性、第一次攻擊潛伏期的短暫性和攻擊的頻率與持續(xù)時(shí)間。利用以這種方式選擇的小鼠對(duì)，每周可以在試驗(yàn)當(dāng)天前兩天通過快速試驗(yàn)檢查各參數(shù)，而無需處理。
試驗(yàn)一周進(jìn)行一次試驗(yàn)。一對(duì)的兩只小鼠放在一起前30分鐘，每只接受相同的處理(產(chǎn)物或溶劑)，再隔離在各自的籠子中。在T0時(shí)將入侵小鼠放到居留小鼠的籠子中3分鐘。記錄第一次攻擊的潛伏期(以秒計(jì))和攻擊的數(shù)量與總持續(xù)時(shí)間(以秒計(jì))。也記錄一只小鼠相對(duì)于另一只小鼠的任何優(yōu)勢(shì)上的逆轉(zhuǎn)(一般來說，居留小鼠占據(jù)優(yōu)勢(shì))。
在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，入侵小鼠回到自己的籠子中；動(dòng)物保持隔離狀態(tài)，直到進(jìn)行下一次快速試驗(yàn)和下一周的試驗(yàn)。
結(jié)果為了闡述本發(fā)明產(chǎn)物的活性，以實(shí)施例7化合物為例，抑制劑量50小于1.5mg/kg i.p.。
實(shí)施例45小鼠大理石埋葬(Marble-burying)試驗(yàn)本試驗(yàn)可評(píng)價(jià)藥理學(xué)試劑抑制小鼠自發(fā)的大理石埋葬行為的能力，該抑制作用有抗抑郁和/或抗沖動(dòng)作用的預(yù)兆。將在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天體重20至25g的雄性NMRI系小鼠(Iffa-Credo，I’Arbresle，法國(guó))單獨(dú)放在Macrolon盒子(30 x 18 x 19cm)內(nèi)，盒子含有5cm鋸屑，蓋有穿孔的有機(jī)玻璃板。二十四塊“虎眼”玻璃大理石均勻分布在盒子周邊的鋸屑上。在30分鐘自由活動(dòng)結(jié)束后，從盒子中取出動(dòng)物，統(tǒng)計(jì)所埋葬的大理石數(shù)量。
結(jié)果作為舉例，下表顯示本發(fā)明產(chǎn)物與氟西汀的作用比較結(jié)果，后者是參照的抗抑郁劑。
實(shí)施例對(duì)小鼠大理石埋葬的ID50氟西汀 8.037 1.6411 0.94ID50=抑制劑量50劑量以mg/kg s.c.表示。實(shí)施例46藥物組合物片劑制備1000片片劑的配方，每片含5mg活性成分實(shí)施例7化合物………………………………………5g羥丙基甲基纖維素……………………………………5g小麥淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………………2g
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽 其中W代表-任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)取代的萘基，取代基選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、亞甲二氧基和亞乙二氧基，-或式Y(jié)基團(tuán)，其中 其中E與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表具有5至7個(gè)環(huán)原子且含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的不飽和、部分飽和或芳族單環(huán)，所述基團(tuán)Y可能通過苯基部分或單環(huán)E鍵合到式(Ⅰ)化合物的(CH2)n基團(tuán)上，每個(gè)所述Y基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基亞烷基，其中亞烷基部分含有1至6個(gè)碳原子并且可以是直鏈或支鏈的(且其中雜環(huán)是具有5或6個(gè)環(huán)原子并且含有1至4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的不飽和或芳族單環(huán))，和氧代，其前提條件是，在基團(tuán)Y僅被單獨(dú)的氧代基團(tuán)取代的情況下，E與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表具有5個(gè)環(huán)原子并且含有兩個(gè)相同或不同的選自氧和氮的雜原子的單環(huán)，n代表1至6的整數(shù)，包括1和6，Z代表單鍵、氧原子、或被選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(本身任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代的氮原子，A代表CH基團(tuán)或氮原子，Q代表CH基團(tuán)或氮原子，應(yīng)理解基團(tuán)A和Q中至少一個(gè)代表氮原子，并且當(dāng)Z代表單鍵時(shí)，A代表氮原子，和M與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表噻吩并、呋喃并、吡咯并或氧代吡咯并基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于W代表選自萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氫吡喃基、2H-苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和1，3-苯并噁唑-2-酮的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于當(dāng)W被雜環(huán)烷基亞烷基取代時(shí)，其中亞烷基部分含有1至6個(gè)碳原子并且可以是直鏈或支鏈的，所述雜環(huán)烷基亞烷基是雜環(huán)烷基亞甲基，其中雜環(huán)是具有5個(gè)環(huán)原子并且含有1至4個(gè)氮原子的不飽和或芳族單環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于W被雜環(huán)烷基亞甲基取代，該取代基選自1，2，4-三唑-1-基甲基、咪唑-1-基甲基和1H-咪唑-5-基甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于W代表選自1-萘基、異苯并二氫吡喃-1-基和2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于W代表選自5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基、5-(咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基和5-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基的基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于W代表選自1，3-苯并噁唑-2-酮-1-基和1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基的基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于Z代表單鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于當(dāng)A代表CH基團(tuán)，Q代表氮原子，n是1，W代表2-萘基時(shí)，Z代表被選自氫、甲基和羥基亞乙基的基團(tuán)取代的氮原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于n代表2或3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于M與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表噻吩基或呋喃基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}噻吩并[3，2-c]吡啶。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是4-{1-[2-(1-萘基)乙基]-4-哌啶基}呋喃并[3，2-c]吡啶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是4-{4-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌嗪基}呋喃并[3，2-c]吡啶。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是4-{4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基}噻吩并[3，2-c]吡啶。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)呋喃并[3，2-c]吡啶和4-(4-{2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-1-哌嗪基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是1-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和1-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。
18.制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中M是如式(Ⅰ)所定義的，X代表氯、溴或碘原子或離去基團(tuán)，例如甲磺?；?、甲苯磺酰基或三氟甲磺?；?該式(Ⅱ)化合物在堿的存在下與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中W、n和A是如式(Ⅰ)所定義的，Q1代表氮原子，Z1代表單鍵、氧原子或NH基團(tuán)，得到式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、Z1、A、M和Q1是如上文所定義的，*或者，該式(Ⅱ)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成條件轉(zhuǎn)化為式(Ⅳ)化合物 其中A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，當(dāng)A代表氮原子時(shí)，Z2代表氫原子，或者當(dāng)A代表CH基團(tuán)時(shí)，Z2代表NH2基團(tuán)，該式(Ⅳ)化合物-在偶聯(lián)劑的存在下與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-1-CO2H(Ⅴ)其中W和n是如式(Ⅰ)所定義的，得到式(Ⅵ)化合物 其中W、n、A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，當(dāng)A代表氮原子時(shí)，Z3代表一條鍵，或者當(dāng)A代表CH基團(tuán)時(shí)，Z3代表NH基團(tuán)，該式(Ⅵ)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成條件用還原劑處理，得到式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、A、Q、M和Z3是如上文所定義的，-或者，在還原性胺化條件下與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-1-CHO(Ⅶ)其中W和n是如上文所定義的，直接得到如上文所定義的式(Ⅰ/b)化合物，-或者，在相轉(zhuǎn)移劑或堿的存在下與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)W-(CH2)n-X (Ⅷ)其中W和n是如上文所定義的，X代表氯、溴或碘原子或離去基團(tuán)，例如甲苯磺?；⒓谆酋；蛉谆酋；仓苯拥玫饺缟衔乃x的式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物組成式(Ⅰ/c)化合物 其中W、n、A、Q和M是如式(Ⅰ)所定義的，Z4代表一條鍵、氧原子或NH基團(tuán)，當(dāng)Z4是Z’4且代表NH基團(tuán)、A是A1且代表CH基團(tuán)時(shí)，該式(Ⅰ/c)化合物按照常規(guī)有機(jī)合成方法進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的一個(gè)特例 其中W、n、Q、M和A1是如上文所定義的，Z5代表被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(本身任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基取代的氮原子，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/d)化合物組成全體本發(fā)明化合物，如果必要的話，按照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，如果需要的話，按照常規(guī)分離技術(shù)分離為它們的異構(gòu)體，且如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
19.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性、無毒的賦形劑或載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的活性成分，用于抑郁癥、焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性觀念與行為病癥、恐怖癥、沖動(dòng)性病癥和認(rèn)知性病癥的治療。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽:其中:W代表如說明書所定義的任選取代的萘基或式Y(jié)基團(tuán)見式Ⅱ(其中Y=n代表1至6的整數(shù),包括1和6,Z代表單鍵、氧原子或任選取代的氮原子,A和Q各自代表CH基團(tuán)或氮原子,M與它所鍵合的苯環(huán)碳原子一起代表噻吩基、呋喃基、吡咯基或氧代吡咯基,藥物。
文檔編號(hào)C07D491/048GK1286255SQ0012406
公開日2001年3月7日 申請(qǐng)日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者J－L·比格里昂, A·德斯格司, C·普特威, M·米蘭, A·德克尼 申請(qǐng)人:阿迪爾公司