專利名稱：具有cxcr3拮抗劑活性的新的雜環(huán)取代了的吡啶或苯基化合物的制作方法
專利說(shuō)明具有CXCR3拮抗劑活性的新的雜環(huán)取代了的吡啶或苯基化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及具有CXCR3拮抗劑活性的新的雜環(huán)取代了的哌嗪類化合物，含有一種或多種這樣的拮抗劑的藥物組合物，與具有趨化因子活性的其它化合物聯(lián)合的一種或多種這樣的拮抗劑，與已知的免疫抑制劑-非限制性實(shí)例包括甲氨喋呤、干擾素、環(huán)胞多肽、FK-506和FTY720-聯(lián)合的一種或多種這樣的拮抗劑，制備這樣的拮抗劑的方法以及使用這樣的拮抗劑調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明還公開了使用這樣的CXCR3拮抗劑治療(非限制性實(shí)例包括減輕、治愈和預(yù)防治療)與CXCR3有牽連的疾病或病癥的方法。與CXCR3有牽連的疾病或病癥包括但不限于炎性病癥(牛皮癬和炎性腸炎疾病)、自體免疫疾病(多發(fā)性硬化，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)。CXCR3拮抗劑活性也可以表示為對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制以及移植排斥(例如同種抑制和異種移植排斥)的治療。

背景技術(shù)：
趨化因子構(gòu)成在炎癥中產(chǎn)生的細(xì)胞活素家族并調(diào)節(jié)白細(xì)胞募集(Baggiolini，M.等人，Adv.Immunol.，5597-179(1994)；Springer，T.A.，Annual Rev.Physio.，57827-872(1995)；以及Schall，T.J.和K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6865-873(1994))。趨化因子能夠選擇性地誘導(dǎo)血液的有形元素(紅血細(xì)胞除外)的趨化性，所述血液的有形元素包括白細(xì)胞例如中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞例如T細(xì)胞和B細(xì)胞。除了刺激趨化性以外，響應(yīng)細(xì)胞中的趨化因子還選擇性地誘導(dǎo)其它變化，包括細(xì)胞形狀的改變，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+]i)y的濃度的短暫升高，顆粒外排作用，整聯(lián)蛋白上調(diào)，生物活性脂質(zhì)的形成(例如白細(xì)胞三烯)和呼吸暴發(fā)，與白細(xì)胞激活有關(guān)。因此，趨化因子是炎性反應(yīng)的早期觸發(fā)物，引起炎癥介質(zhì)的釋放，趨化性以及向感染或發(fā)炎部位的外滲。
趨化因子涉及一級(jí)結(jié)構(gòu)，并且共享形成二硫鍵的四個(gè)保守半胱氨酸?；谒霰Ｊ匕腚装彼峄颍吇蜃蛹易蹇梢苑譃榻厝徊煌姆种?，包括C-X-C趨化因子(α-趨化因子)，其中前兩個(gè)保守半胱氨酸是由插入殘基(例如IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)隔開的，和C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中前兩個(gè)保守半胱氨酸是相鄰的殘基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunology Today，15127-133(1994))。大多數(shù)CXC-趨化因子吸引嗜中性白細(xì)胞。例如，CXC-趨化因子白細(xì)胞間素-8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒細(xì)胞激活肽2(NAP-2)是嗜中性粒細(xì)胞有效的化學(xué)吸引劑和活化劑。稱為Mig的CXC-趨化因子(由γ干擾素誘導(dǎo)的單核因子)和IP-10(干擾素γ可誘導(dǎo)的10kDa蛋白質(zhì))在誘導(dǎo)被激活的外周血淋巴細(xì)胞的趨化性中特別具有活性。
CC-趨化因子通常是低選擇性的，并且可以吸引各種白細(xì)胞類型，包括單核細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞。CC-趨化因子例如人單核細(xì)胞趨化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化調(diào)節(jié)的，正常T表達(dá)的和分泌的)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)已被描繪為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)引誘劑和活化劑，但似乎不是嗜中性粒細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。
已經(jīng)克隆并且表征了結(jié)合CXC-趨化因子IP-10和Mig的趨化因子受體(Loetscher，M.等人，J.Exp.Med.，184963-969(1996))，并且稱為CXCR3。CXCR3是一種具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)受體，并且已經(jīng)表明在活化的T細(xì)胞，優(yōu)選人Th1細(xì)胞中限制性地表達(dá)。在結(jié)合適當(dāng)?shù)呐潴w后，趨化因子受體經(jīng)由相關(guān)的G-蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的迅速增加。
CXCR3受體為響應(yīng)IP-10和Mig而介導(dǎo)Ca2+(鈣離子)的移動(dòng)和趨化性。CXCR3表達(dá)細(xì)胞對(duì)于CXC-趨化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒細(xì)胞趨化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性白細(xì)胞活化肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、eotaxin或lymphotactin沒(méi)有表現(xiàn)出任何顯著響應(yīng)。此外，CXCR3的第三配體，I-TAC(干擾素可誘導(dǎo)的T細(xì)胞α化學(xué)引誘劑)，已被發(fā)現(xiàn)以高親和力與受體結(jié)合并介導(dǎo)功能響應(yīng)(Cole，K.E.等人，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
人CXCR3在活化的T淋巴細(xì)胞中的受限制表達(dá)和CXCR3的配體選擇性值得注意。人受體在IL-2活化的T淋巴細(xì)胞中是高度表達(dá)的，但在靜息T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞中沒(méi)有被檢測(cè)到(Qin，S.等人，J.Clin.Invest.，101746-754(1998))。受體分布的另外的研究顯示，雖然部分CD20+(B)細(xì)胞和CD56+(NK)細(xì)胞也表達(dá)該受體，但是包括CD95+、CD45RO+和CD45RAlow(與先前激活一致的表現(xiàn)型)在內(nèi)的大多數(shù)CD3+細(xì)胞表達(dá)CXCR3?；罨腡淋巴細(xì)胞中的選擇性表達(dá)是值得關(guān)注的，因?yàn)閾?jù)報(bào)道吸引淋巴細(xì)胞的趨化因子(例如MCP-1，MCP-2，MCP-3，MIP-1α，MIP-1β，RANTES)的其它受體也被粒細(xì)胞例如嗜中性粒細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞所表達(dá)。這些結(jié)果顯示，CXCR3受體涉及效應(yīng)器T細(xì)胞的選擇性募集。
CXCR3識(shí)別稱為IP-10、Mig和I-TAC的不常見的CXC-趨化因子。雖然這些屬于CXC-亞家族，與IL-8以及是嗜中性白細(xì)胞的有效化學(xué)引誘劑的其他CXC-趨化因子不同，IP-10、Mig和I-TAC的主要靶標(biāo)是淋巴細(xì)胞，特別是效應(yīng)器細(xì)胞例如活化或刺激的T淋巴細(xì)胞和天然殺死(NK)細(xì)胞(Taub，D.D.等人，J Exp.Med.，17718090-1814(1993)；Taub，D.D.等人，J.Immunol.，1553877-3888(1995)；Cole，K.E.等人，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。(NK細(xì)胞是大的粒淋巴細(xì)胞，其缺乏用于抗原識(shí)別的特異性T細(xì)胞，但是具有抗細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的溶細(xì)胞活性)。一致地，IP-10、Mig和I-TAC缺乏ELR基序，這些CXC-趨化因子中的能有效誘導(dǎo)嗜中性白細(xì)胞化學(xué)趨化性的一個(gè)必需的結(jié)合表位(Clark-Lewis，I.等人，J.Biol.Chem.26623128-23134(1991)；Hebert，C.A.等人，J.Biol.Chem.，26618989-18994(1991)；和Clark-Lewis，1.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，903574-3577(1993))。此外，據(jù)報(bào)道重組人Mig和重組人IP-10都能誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)中的鈣流動(dòng)(Liao，F(xiàn).等人，J Exp.Med，1821301-1314(1995))。雖然據(jù)報(bào)道IP-10能在體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞化學(xué)趨化性(Taub，D.D.等人，J.Exp.Med.，1771809-1814(1993)，但是沒(méi)有鑒定出來(lái)起作用的受體，人Mig和I-TAC似乎是高度選擇性的，但是沒(méi)有顯示出這樣的作用(Liao，F(xiàn).等人，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Cole，K.E.等人，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。IP-10表達(dá)在炎性病癥例如牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)以及腫瘤中被誘導(dǎo)，并且在動(dòng)物模型研究例如試驗(yàn)性腎小球性腎炎、試驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎中被誘導(dǎo)。IP-10具有T細(xì)胞依賴的有效的體內(nèi)抗腫瘤作用，據(jù)報(bào)道它是體內(nèi)血管生成抑制劑，并且在體外能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞的趨化性和脫粒作用，顯示起NK細(xì)胞募集和脫粒作用的介體的作用(例如在腫瘤細(xì)胞破壞中)(Luster，A.D.和P.Leder，J.Exp.Med.，1781057-1065(1993)；Luster，A.D.等人，J Exp.Med.182219-231(1995)；Angiolillo，A.L等人，J.Exp.Med.，182155-162(1995)；Taub，D.D.等人，J.Immunol.，1553877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表達(dá)模式與其它CXC趨化因子的表達(dá)模式截然不同，因?yàn)楦髯缘谋磉_(dá)是由干擾素-γ(IFNδ)誘導(dǎo)的，但是IL-8的表達(dá)是由IFNδ下調(diào)的(Luster，A.D.等人，Nature，315672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，875238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)223-230(1993)，Liao，F(xiàn).等人，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Seitz，M.等人，J.Clin.Invest.，87463-469(1991)；Galy，A.H.M.和H.S pits，J.Immunol.，1473823-3830(1991)；Cole，K.E.等人，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
趨化因子被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞的募集的長(zhǎng)尋求介體。一些CC-趨化因子被發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的趨化性(Loetscher，P.等人，F(xiàn)ASEB J.，81055-1060(1994))，然而，其對(duì)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞也是具有活性的(Uguccioni，M.等人，Eur.J.Immunol.，2564-68(1995)；Baggiolini，M.and C.A.Dahinden，Immunol.Today，15127-133(1994))。這種情況對(duì)于IP-10、Mig和I-TAC來(lái)說(shuō)是不同的，在其作用于T淋巴細(xì)胞，包括活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞方面是具有選擇性的，并且其結(jié)合CXCR3-一種不識(shí)別許多其它趨化因子并且顯示選擇性表達(dá)模式的受體。
鑒于這些觀察，可以合理地推斷，炎性損害例如遲發(fā)型超敏反應(yīng)損害、病毒感染部位和某些腫瘤的特征性浸潤(rùn)物的形成，是一個(gè)由CXCR3介導(dǎo)并由CXCR3表達(dá)調(diào)節(jié)的過(guò)程。淋巴細(xì)胞，尤其是作為活化的結(jié)果攜帶CXCR3受體的T淋巴細(xì)胞，能夠被IP-10、Mig和/或I-TAC募集到發(fā)炎損害、感染部位和/或腫瘤中，這可以由干擾素-γ局部誘導(dǎo)。因此，CXCR3在淋巴細(xì)胞尤其是效應(yīng)器細(xì)胞例如活化的或受激T淋巴細(xì)胞的選擇性募集中起作用。所以，已經(jīng)證實(shí)活化的和效應(yīng)器T細(xì)胞涉及若干病癥例如移植物排斥、炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病(例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)以及牛皮癬。因此，CXCR3代表了開發(fā)新的治療的有希望的靶目標(biāo)。
參閱PCT公開WO93/10091(申請(qǐng)人Glaxo Group Limited，1993年5月27日公開)，其公開了具有下式的作為纖維蛋白原依賴的血小板聚集抑制劑的哌啶乙酸衍生物
此類化合物的例證性化合物是
同樣參閱PCT公開WO99/20606(申請(qǐng)人J.Uriach&CIA.S.A.，1999年4月29日公開)，其公開了具有下式的作為血小板聚集抑制劑的哌嗪類化合物
同樣參閱美國(guó)專利申請(qǐng)US2002/0018776A1(申請(qǐng)人Hancock，等人，2002年2月14日公開)，其公開了治療移植排斥的方法。
同樣參閱PCT公開WO03/098185A2(申請(qǐng)人Renovar，Inc.，2003年11月27日公開)，其公開了通過(guò)檢測(cè)尿中的趨化因子例如CXCR3和CCL趨化因子來(lái)診斷和預(yù)測(cè)器官抑制排斥的方法。
同樣參閱PCT公開No.WO03/082335A1(申請(qǐng)人SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公開)，其公開了通過(guò)檢測(cè)生物學(xué)樣本中的CXCR3配體的表達(dá)量來(lái)篩選CXCR3配體的方法和診斷2型糖尿病的方法。
同樣參閱PCT公開WO02/085861(申請(qǐng)人MillenniumPharmaceuticals，Inc.2002年10月31日公開)，其公開了具有下式的咪唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的應(yīng)用
此類化合物的例證性化合物是
同樣參閱PCT公開WO03/101970(申請(qǐng)人Smithkline BeechamCorporation，2003年11月11日公開)，其公開了具有下式的咪唑鎓鹽及其作為CXCR3拮抗劑的應(yīng)用
此類化合物的例證性化合物是
同樣參閱美國(guó)專利申請(qǐng)US2003/0055054A1(申請(qǐng)人Medina等人，2003年3月20日公開)和相關(guān)專利US6794379B2((申請(qǐng)人Medina等人，2004年9月21公開)，其公開了具有CXCR3活性的化合物，該化合物具有下式
此類化合物的例證性化合物是
同樣參閱美國(guó)專利6,124,319(申請(qǐng)人MacCoss等人，2000年9月6日公開)，其公開了具有下式的用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的化合物
同樣參閱PCT公開WO03/070242A1(申請(qǐng)人CELLTECH R&Dlimited，2003年8月28日公開)，其公開了用作“用于治療炎性疾病的趨化因子受體調(diào)節(jié)劑”的化合物，該化合物具有下式
同樣參閱PCT公開WO04/074287A1、WO04/074273A1、WO04/74278(申請(qǐng)人AstraZeneca R&D，2004年2月19日公開)，其公開了具有下式的吡啶衍生物、其制備方法以及在調(diào)節(jié)自體免疫疾病中的應(yīng)用
其中R3是苯基或者具有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5-或6-元芳環(huán)。
需要能夠調(diào)節(jié)CXCR3活性的化合物。例如，對(duì)于與CXCR3有關(guān)的疾病和病癥例如炎性疾病癥(牛皮癬炎性腸病)、自體免疫疾病(多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和抑制排斥(例如同種移植和異種抑制排斥)以及傳染性疾病、癌和腫瘤、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)，需要新的治療和療法。
需要治療或預(yù)防或改善與CXCR3有關(guān)的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。需要使用本文提供的化合物來(lái)調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。
發(fā)明概述 在其許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的式1化合物
式1 或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中 Z是N、NO、NOH或C(R29)； G代表5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，其含有至少一個(gè)-C＝N-部分作為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)在環(huán)上(即作為環(huán)部分)任選另外含有一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的各自獨(dú)立地選自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，而且其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基可以是(i)未取代的，或(ii)任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代基取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可以相同或不同； R3、R4、R6和R29部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R8部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qC(＝O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S； R10部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31； 環(huán)D是5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，所述雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)含有0-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子，其中環(huán)D是未取代的或任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選擇的R20部分取代； R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸鹽、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個(gè)R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，并且該稠環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代； R21部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、羥肟酸鹽、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)r N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合； R13部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CH R30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R30部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m是0-4； n是0-4； 每一q可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自1-5；并且 r是1-4； 條件是在任何環(huán)中沒(méi)有兩個(gè)相鄰的雙鍵，并且當(dāng)?shù)粌蓚€(gè)烷基取代時(shí)，所述兩個(gè)烷基可以任選相互連接形成環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“G代表含有至少一個(gè)-C＝N-部分的5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)”意指G代表(在非限制性意義上)基團(tuán)例如二氫咪唑、咪唑、二氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、噻唑、三唑、四唑等。這些基團(tuán)可以任選在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)上文所述的R9基團(tuán)取代，或者在環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)上文所述的R8基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)在環(huán)上(即作為環(huán)部分)任選另外含有一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的各自獨(dú)立地選自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的基團(tuán)”意指N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)是作為環(huán)“原子”而不是作為取代基出現(xiàn)。
本發(fā)明的另一特征是含有作為活性組分的至少一種式1化合物以及至少一種可藥用鹽載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法以及治療疾病的方法，例如治療(例如減輕性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、眼炎或干眼、傳染性疾病和腫瘤。本發(fā)明提供在需要這樣治療的患者中治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如治療(例如減輕性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療)某些疾病或病癥例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥，異種移植排斥)、傳染性疾病以及癌和腫瘤、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎或干眼、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)，所述方法包括給藥(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥(b)至少一種選自下列的藥物減輕疾病的抗風(fēng)濕藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素和甲氨蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇例如glucorticoids)；PDE IV抑制劑，抗-TNF-α化合物，TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑，MMP抑制劑，細(xì)胞活素抑制劑，糖皮質(zhì)素，其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5、CB2-選擇性抑制劑，p38抑制劑，生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎劑和治療劑。
本發(fā)明還提供在需要這樣治療的個(gè)體中調(diào)節(jié)(抑制或促進(jìn))炎性反應(yīng)的方法。該方法包括在有此需要的個(gè)體中給藥治療有效量的抑制或促進(jìn)哺乳動(dòng)物CXCR3功能的化合物(例如小有機(jī)分子)。還公開的是在需要這樣治療的患者中抑制或阻滯T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療炎性腸病(例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療炎性腸病的方法，該方法包括將治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的藥物同時(shí)或依次給藥于所述患者柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、T-細(xì)胞受體定向治療劑(例如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括將治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、mycophenolate、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括將治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括將治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括將治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者非甾族抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑以及指明治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類型的化合物。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括將治療有效量的a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A和D化合物和和富馬酸鹽。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎、舍格倫綜合征)或干眼的方法，該方法包括將治療有效量的a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的化合物同時(shí)或依次給藥于所述患者免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎和舍格倫綜合征)、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，上述方法包括向所述患者給藥有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，上述方法包括有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯與(b)至少一種選自下列的藥物同時(shí)或依次給藥于所述患者減輕疾病的抗風(fēng)濕藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑，抗-TNF-α化合物。MMP抑制劑，皮質(zhì)類固醇，糖皮質(zhì)素，趨化因子抑制劑，CB2-選擇性抑制劑，生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎藥和治療劑。
發(fā)明詳述 本文使用的術(shù)語(yǔ)具有其普通的含義，并且該術(shù)語(yǔ)的含義在其各自出現(xiàn)時(shí)都是獨(dú)立的。盡管如此，并且除非另外規(guī)定，以下定義適用于說(shuō)明書和權(quán)利要求書?；瘜W(xué)名稱、普通名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)可以交替用來(lái)描述相同的結(jié)構(gòu)。不管一個(gè)術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)組合使用，這些定義都是適用的，除非另外規(guī)定。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如上文以及整個(gè)說(shuō)明書中所用，以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)被當(dāng)理解為具有以下含義 “酰基”表示基團(tuán)H-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、環(huán)烷基-C(＝O)-、環(huán)烯基-C(＝O)-或環(huán)炔基-C(＝O)-，其中各個(gè)基團(tuán)如前面所定義。與母體部分連接的鍵是通過(guò)羰基碳原子連接的。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適宜的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；⒁阴；⒈；?-甲基丙?；⒍□；铜h(huán)己酰基。
“烯基”表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的、可以是直鏈或支鏈的并且在鏈上包含約2-約15個(gè)碳原子的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選的烯基在鏈上含有約2-約12個(gè)碳原子；而更優(yōu)選約2-約6個(gè)碳原子。支鏈的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接到直鏈的烯基鏈上?！暗图?jí)烯基”表示可以是直鏈或支鏈的鏈中有約2-約6個(gè)碳原子。烯基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每一取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、氨基磺?；Ⅺu素、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲酰基(非限制性實(shí)例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷基硫代羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實(shí)例包括NHC(＝S)NH烷基)。適宜的烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙稀基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”表示可以是直鏈或支鏈或者其組合的、并且在鏈上包含約1-約20個(gè)碳原子的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選的烷基在鏈上含有約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈上含有約1-約6個(gè)碳原子。支鏈的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈的烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”表示在可以是直鏈或支鏈的鏈上含有約1-約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每一取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵素、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；Ⅴ０被?即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、羥肟酸鹽、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(e.g-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基，-NH-S(O)2N(烷基)2、硫基、烷硫基、烷基硫代羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實(shí)例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。適宜的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
烷基雜芳基表示其中烷基如上所述而連在母體部分的鍵是通過(guò)雜芳基的烷基-雜芳基基團(tuán)。
“烷基氨基”表示其中氮上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被上面定義的烷基取代的-NH2或-NH3+基團(tuán)。通過(guò)氮與母體部分鍵合。
“烷芳基”表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如本文所描述。優(yōu)選的烷芳基包含低級(jí)烷基。適宜的烷芳基的非限制性實(shí)例包括鄰甲苯基、對(duì)甲苯基和二甲苯基。通過(guò)芳基與母體部分鍵合。
“烷硫基”表示烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如本文所描述。適宜的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“烷基硫代羧基”表示烷基-S-C(＝O)O-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)羧基與母體部分鍵合。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)磺?；c母體部分鍵合。
“烷基亞磺?；北硎就榛?S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)亞磺?；c母體部分鍵合。
“炔基”表示含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的、可以是直鏈或直鏈的并且在鏈上含有約2-約15個(gè)碳原子的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選的炔基在鏈上含有約2-約12個(gè)碳原子；而更優(yōu)選在鏈上含有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈的炔基鏈上?！暗图?jí)炔基”表示可以是直鏈或支鏈的鏈上有約2-約6個(gè)碳原子。適宜的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每一取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基、脲(e.g-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、-S(O)2烷基、和-S(O)2芳基-。
“烷氧基”表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前面所定義。適宜的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羥基。通過(guò)醚氧與母體部分鍵合。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(＝O)-基團(tuán)。適宜的烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過(guò)羰基與母體部分鍵合。
“氨基烷基”表示胺-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前面所定義。優(yōu)選的氨基烷基含有低級(jí)烷基。適宜的氨基烷基的非限制性實(shí)例包括氨基甲基和2-二甲基氨基-2-乙基。通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“脒基”表示-C(＝NR)NHR基團(tuán)。R基團(tuán)定義為H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通過(guò)碳與母體部分鍵合。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前面所定義。優(yōu)選的芳烷基包含與芳基連接的低級(jí)烷基。適宜的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“芳烯基”表示芳基-烯基-基團(tuán)，其中芳基和烯基如前面所描述。優(yōu)選的芳烯基含有低級(jí)烯基。適宜的芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過(guò)烯基與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前面所描述。適宜的芳烷硫基的非限制性實(shí)例是芐硫基。通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如上文所描述。通過(guò)氧基與母體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(＝O)-基團(tuán)。適宜的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是芐氧基羰基。通過(guò)羰基與母體部分鍵合。
“芳?；北硎痉蓟?C(＝O)-基團(tuán)，其中芳基如前面所描述。通過(guò)羰基與母體部分鍵合。適宜的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；约?-和2-萘甲酰基。
“芳基”(有時(shí)縮略為“Ar”)表示含有約6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如上文所定義的“環(huán)系取代基”取代。適宜的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“芳氧基”表示芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前面所描述。適宜的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過(guò)醚氧與母體部分鍵合。
“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O)2-基團(tuán)。通過(guò)磺酰基與母體部分鍵合。
“芳基亞磺?；北硎痉蓟?S(O)-基團(tuán)。通過(guò)亞磺?；c母體部分鍵合。
“芳基硫基”表示芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前面所描述。適宜的芳基硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過(guò)硫與母體部分鍵合。
“羧基烷基”表示烷基-C(＝O)O-基團(tuán)。通過(guò)羧基與母體部分鍵合。
氨基甲酸酯和脲取代基是指具有分別與酰胺相鄰的氧和氮的基團(tuán)；代表性氨基甲酸酯和脲取代基包括下列
“環(huán)烷基”表示含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如上文所定義的“環(huán)系取代基”取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”表示含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如上文所定義的“環(huán)系取代基”取代。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”另外表示像環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等部分。
“鹵素”(或鹵)表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“鹵代烷基”表示上文定義的烷基，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被上文定義的鹵素基團(tuán)取代。適宜的非限制性實(shí)例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯丙基等。
“雜芳基”表示含有約5-約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。雜芳基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮或硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“雜環(huán)烯基”表示含有約5-約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的部分不飽和單環(huán)或部分不飽和多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素，例如單獨(dú)的或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜環(huán)烯基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雙鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烯基還含有至少一個(gè)-C＝N作為環(huán)的部分。“雜環(huán)烯基”可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。雜環(huán)烯基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮或硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括二氫咪唑、二氫噁唑、二氫噁二唑、二氫噻唑等。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)表示含有約3-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或雙環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳以外的元素，例如單獨(dú)的或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。還包括含有約3-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳以外的元素，例如單獨(dú)的或組合的氮、氧或硫，并且所述環(huán)系含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。適宜的單環(huán)氮雜環(huán)(即氮雜環(huán)基)基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶，1，4，5，6-四氫嘧啶、二氫-2-吡咯啉基，二氫-3-吡咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-吡唑啉基、二氫-4，5-三唑基等。適宜的氧雜環(huán)(即氧雜環(huán)基)基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。適宜的多環(huán)氧雜環(huán)基的非限制性實(shí)例是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜環(huán)(即硫雜環(huán)基)環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前面所描述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適宜的雜芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“雜芳烯基”是指雜芳基-烯基-基團(tuán)，其中雜芳基和烯基如前面所描述。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級(jí)烯基。適宜的雜芳烯基的非限制性實(shí)例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過(guò)烯基與母體部分鍵合。
“羥烷基”是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前面所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適宜的羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。通過(guò)烷基與母體部分鍵合。
“異羥肟酸鹽”是指烷基-C(＝O)NH-O-基團(tuán)。通過(guò)氧基與母體部分鍵合。
“環(huán)系取代基”是指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其例如在環(huán)系上取代了適宜的氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵素、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實(shí)例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實(shí)例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲酰基(非限制性實(shí)例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、異羥肟酸鹽、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫基、烷基硫代羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實(shí)例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“螺烷基”是指亞烷基，其中烷基的2個(gè)碳原子連接在母體分子基團(tuán)的一個(gè)碳原子上，由此形成3-11個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)。代表性結(jié)構(gòu)包括實(shí)例例如
本發(fā)明螺烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。
“環(huán)系取代基”還表示3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)(所述環(huán)可以含有1或2個(gè)雜原子，其通過(guò)同時(shí)取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)上的2個(gè)環(huán)氫原子而與芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)連接。非限制性實(shí)例包括

等 術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示在適宜的位置上被指定的基、基團(tuán)或部分任選取代。
關(guān)于化合物中的部分(非限制性實(shí)例包括取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除非另外定義，短語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”表示可以有化學(xué)許可的那樣多的部分，并且這樣的部分的最大數(shù)目的確定完全屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)之內(nèi)。優(yōu)選地，有1-3個(gè)取代基，或更優(yōu)選1-2個(gè)取代基，并且至少1個(gè)取代基在對(duì)位上。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括以規(guī)定的量包含所指定的組分的產(chǎn)物，以及直接或間接由所指定的組分以規(guī)定的量進(jìn)行組合而獲得的任何產(chǎn)物。
作為鍵的直線——一般是指可能的異構(gòu)體的混合物或可能異構(gòu)體當(dāng)中的任一種，非限制性實(shí)例包括含有(R)-和(S)-立體異構(gòu)體。例如，

表示含有
虛線(-----)代表任選的鍵。
劃入環(huán)系中的線，例如
表示所指的線(鍵)可以連接在任何可取代的環(huán)原子上，所述任何可取代的環(huán)原子的非限制性實(shí)例包括碳、氮和硫環(huán)原子。
如本領(lǐng)域中眾所周知，除非另有說(shuō)明，從特定原子劃出來(lái)的鍵，其中在鍵的末端沒(méi)有描繪任何部分，表示通過(guò)該鍵與該原子連接甲基。例如

代表
還應(yīng)當(dāng)指出，本文的正文、反應(yīng)方案、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式和任何表中的具有未滿足化合價(jià)的任何雜原子，是假定具有氫原子來(lái)滿足該化學(xué)價(jià)。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也是本文預(yù)期的。術(shù)語(yǔ)“前藥”，如本文所用，表示在給予個(gè)體時(shí)，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程，經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式1化合物或其鹽和/或溶劑合物的藥物前體的化合物。前藥的論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume14of the A.C.S.Symposium Series，and in BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，所述文獻(xiàn)本文引用作為參考。
本申請(qǐng)涉及能夠可逆地轉(zhuǎn)化成式I化合物的“代謝綴合物”，例如葡糖苷酸和硫酸酯。
“有效量”或“治療有效量”意指描述在適宜的患者中有效對(duì)抗CXCR3并由此產(chǎn)生所需治療效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它哺乳動(dòng)物。
“患者”包括人和動(dòng)物。
“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，所述溶劑合物能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子摻入晶體固體的晶格時(shí)。“溶劑合物”包括溶液相和可分離的溶劑合物。適宜的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。通常，溶劑化形式相當(dāng)于非溶劑化形式并且意指包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
式1化合物形成也屬于本發(fā)明范圍的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，本文中提到的式I化合物包括提及其鹽。術(shù)語(yǔ)“鹽”，如本文所用，表示與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式1化合物含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)并且屬于本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”之內(nèi)。雖然其它鹽也是有用的，但可藥用(非限制性實(shí)例包括無(wú)毒、生理學(xué)可接受)鹽是優(yōu)選的。式1化合物的鹽可以例如通過(guò)以下方法來(lái)形成將式1化合物與適量的例如相當(dāng)量的酸或堿，在介質(zhì)例如其中鹽可以沉淀的介質(zhì)或水介質(zhì)中反應(yīng)，然后凍干。通常被認(rèn)為適于由堿性(或酸性)可藥用化合物來(lái)形成可藥用鹽的酸(和堿)由例如S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；in TheOrange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int’1.Union ofPure and Applied Chemistry，pp.330-331所詳述。這些公開本文引用作為參考。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoates)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoates)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文所提到的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱作甲苯磺酸鹽)、十一酸鹽等。
代表性堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如苯并噁嗪、二乙胺、二環(huán)己基胺、哈胺(與N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己基胺、膽堿、tromethamine形成的鹽，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？梢詫⒑袎A性氮的基團(tuán)用下列的劑季銨化，所述劑例如低級(jí)烷基鹵(非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴、和碘)、二烷基硫酸鹽(非限制性實(shí)例包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(非限制性實(shí)例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基(非限制性實(shí)例包括芐基和苯乙基溴)等。
所有這樣的酸式鹽和堿式鹽意指是本發(fā)明范圍的可藥用鹽，并且對(duì)于本發(fā)明目的來(lái)說(shuō)所有的酸式和堿式鹽被認(rèn)為是與相應(yīng)化合物的游離形式相當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明化合物的可藥用酯包括下列(1)通過(guò)羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分選自烷基(例如乙?；⒄⑹宥』蛘』?、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酰或L-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。可以將磷酸酯用例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基丙三醇來(lái)進(jìn)一步酯化。
式1化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞氨基醚)存在。所有這樣的互變異構(gòu)形式本文意圖作為本發(fā)明的部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于不同取代基上的不對(duì)稱碳原子而存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其在不存在不對(duì)稱碳時(shí)也可以存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映形式，包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體可以例如基本上不含其他異構(gòu)體，或者可以混合，例如作為外消旋體的混合物，或者與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC1974推薦定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的使用，同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
還應(yīng)當(dāng)指出，在整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，除非在上下文中指出了鍵，否則具有未滿足的化學(xué)價(jià)的任何式、化合物、部分或化學(xué)結(jié)構(gòu)式是假定具有氫原子來(lái)滿足該化學(xué)價(jià)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了具有CXCR3拮抗劑活性的式1化合物或其可藥用衍生物，其中各種定義如上面所描述。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，Z是N。
在另一實(shí)施方案中，Z是C(H)、C(烷基)、C(鹵素)、C(CF3)或C(N(R30)2). 在另一實(shí)施方案中，Z是C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
在另一實(shí)施方案中，G代表二氫咪唑、咪唑、二氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、三唑，或四唑環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，G是選自下列
其中

是單鍵或雙鍵。
在另一實(shí)施方案中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在另一實(shí)施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
在另一實(shí)施方案中，R4選自H、烷基、鹵素或CF3。
在另一實(shí)施方案中，R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
在另一實(shí)施方案中，R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31。
在另一實(shí)施方案中，R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30。
在另一實(shí)施方案中，R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
在另一實(shí)施方案中，R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
在另一實(shí)施方案中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基。
在另一實(shí)施方案中，R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，并且m是0-2。
在另一實(shí)施方案中，R11選自H、烷基、羥烷基和羰基。
在另一實(shí)施方案中，R11是H或-CH3。
在另一實(shí)施方案中，R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
在另一實(shí)施方案中，R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，環(huán)D的環(huán)原子獨(dú)立地是C或N并且被0-4個(gè)R20部分取代。
在另一實(shí)施方案中，環(huán)D是5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且被0-4個(gè)R20部分取代。
在另一實(shí)施方案中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在另一實(shí)施方案中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)是與環(huán)D稠合，并且該稠環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代。
在另一實(shí)施方案中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
在另一實(shí)施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
在另一實(shí)施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-and-CH(CO2烷基)-。
在另一實(shí)施方案中，m是0-2。
在另一實(shí)施方案中，n是0-2。
在另一實(shí)施方案中，q是1或2。
在另一實(shí)施方案中，r是1或2。
在還另一實(shí)施方案中 Z是N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)； 環(huán)G選自


是單鍵或雙鍵； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基； R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； 環(huán)D是5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基，或雜環(huán)基環(huán)并且被0-4個(gè)R20部分取代； R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-； m是0-2； n是0-2； q是1或2；并且 r是1或2。
在本發(fā)明還另一實(shí)施方案中，式1由結(jié)構(gòu)式2、式3、式4、式5、式6或式7表示

或其可藥用鹽、溶劑合物或酯， 其中 R8部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31，或-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30； L是C或N； 式4中的

是單鍵或雙鍵；并且 m、n、p、q、R10、R11、R12、R20和Y如權(quán)利要求1中所定義。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R9部分是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、＝O、＝S和-OCH3。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基. 在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R11選自H、烷基和羰基。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R12選自H、-CH3、CN或-CH2CH3。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，L是碳。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，L是氮。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
在還另一實(shí)施方案中，在上面所示式2、3、4、5、6和7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基； R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基； R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-； m是0-2； q是1或2；并且 r是1或2。
在本發(fā)明的還另一實(shí)施方案中，化合物選自下表1中的結(jié)構(gòu)(或其可藥用鹽、溶劑合物或酯)，并且下表1同時(shí)顯示了所述結(jié)構(gòu)式化合物的IC50等級(jí)。將IC50值劃分為以下等級(jí)，“A”表示IC50值小于約25毫微摩爾(nM)，“B”表示IC50在約25-約100nM(毫微摩爾)之間，而“C”表示IC50值大于約100nM。例如，化合物1具有0.2nM的IC50值。
表1
表1續(xù)
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在另一實(shí)施方案中，式1化合物選自

或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。上述化合物的人IC50值(用nM表示)顯示在其化學(xué)結(jié)構(gòu)式下面。
在另一實(shí)施方案中，式1化合物選自

或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。上述化合物的人IC50值(用nM表示)顯示在其化學(xué)結(jié)構(gòu)式下面。
在還另一方面，式1化合物可以是純化的形式。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯以及至少一種可藥用載體的藥物組合物。
在還另一方面，本發(fā)明提供此外含有至少一種另外的治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
當(dāng)向需要這樣給藥的患者給予聯(lián)合治療時(shí)，可以將聯(lián)合中的治療劑或藥物組合物或包含治療劑的組合物以任何次序例如依次、并行、一起或同時(shí)等給藥。這樣的聯(lián)合治療中的不同活性劑的量可以是不同的量(不同的劑量)或相同的量(相同的劑量)。因此，出于非限制性說(shuō)明的目的，式III化合物和另外的治療劑可以固定的量(劑量)存在于單一劑量單位(例如膠囊、片劑等)中。含有固定量的兩種不同活性化合物的所述單一劑量單位的商業(yè)實(shí)例是VYTORIN_(可得自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
在還另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了制備含有本發(fā)明式1雜環(huán)取代的哌嗪化合物作為活性組分的藥物組合物的方法。在本發(fā)明的藥物組合物和方法中，通常將活性組分與適宜的載體材料混合給藥，所述載體材料是根據(jù)預(yù)期的給藥形式，即口服片劑、膠囊劑(固體裝填、半固體裝填或液體裝填的)、用于構(gòu)型的粉劑、口服凝膠劑、酏劑、可分散的顆粒劑、糖漿、混懸劑等，并按照常規(guī)藥物實(shí)踐來(lái)進(jìn)行適當(dāng)選擇。例如，對(duì)于采用片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可以將活性藥物組分與任何口服無(wú)毒性的可藥用惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(液體形式)等混合。而且，在需要時(shí)，也可以把適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻加到混合物中。粉劑和片劑可以由約5-約95％的本發(fā)明組合物構(gòu)成。適宜的結(jié)合劑包括淀粉、凝膠、天然食糖、玉米填料、天然及合成樹膠例如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。在潤(rùn)滑劑中，可以提及的用于這些劑型的是硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當(dāng)?shù)那闆r下，也可以包含甜味和調(diào)味劑以及防腐劑。上述某些術(shù)語(yǔ)，即崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑等，下面予以更詳細(xì)的描述。
另外，可以將本發(fā)明組合物配制成持續(xù)釋放的形式，以便提供任何一種或多種組分或活性成分的控制釋放速率，使治療效果即抗炎活性等最優(yōu)化。持續(xù)釋放的適宜劑型包括分層的片劑，該分層的片劑含有不同崩解速率的層或充滿活性組分并形成片劑的控制釋放的聚合基質(zhì)，或者含有這樣充滿或封裝的可滲透的聚合基質(zhì)的膠囊。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例，可以提及的是用于胃腸外注射劑的水或水-丙二醇溶液劑，或加入甜味劑和pacifiers用于口服的溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑也可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適用于吸入的氣霧制劑可以包括溶液劑和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體例如氮?dú)饨Y(jié)合。
對(duì)于制備栓劑來(lái)說(shuō)，將低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯如可可油首先熔化，并且通過(guò)攪拌或類似的混合把活性組分均勻地散布于其中。然后把熔化了的均勻混合物倒入合宜大小的模型中，使其冷卻并凝固。
還包括的是固體形式制劑，其在使用之前可以即刻轉(zhuǎn)變成用于口服或胃腸外給藥的液體制劑。這樣的液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮組合物可以采取乳膏、洗劑氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包含在基質(zhì)或貯器類型的經(jīng)皮斑貼中，其在本領(lǐng)域中對(duì)于所述目的是通用的。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物制劑采用單位劑型。在這樣的形式中，將制劑再分成含有適宜量的-例如達(dá)到所需目的有效量的-活性組分的適當(dāng)大小的單位劑量。
制劑的單位劑量中的本發(fā)明活性組合物的量，按照具體應(yīng)用，一般可以在約1.0毫克-約1,000毫克、優(yōu)選約1.0-約950毫克、更優(yōu)選約1.0-約500毫克而通常約1-約250毫克之間進(jìn)行變化或調(diào)節(jié)。所使用的實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重和被治療病癥的嚴(yán)重性而變化。這樣的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)眾所周知的。
通常，含有活性組分的人口服劑型可以每日給藥1或2次。給藥的量和頻率按照主治醫(yī)生的判斷來(lái)調(diào)整?？诜囊话阃扑]日劑量方案為約1.0毫克-約1,000毫克/日，采用一次或多次給藥。
一些有用的術(shù)語(yǔ)描述如下 膠囊-是指用甲基纖維素、聚乙烯醇或者變性凝膠或淀粉制成的用以容納含有活性組分的組合物的專用容器或包殼。硬殼膠囊通常是用相對(duì)高凝膠強(qiáng)度的骨和豬皮凝膠的混合物制成的。膠囊本身可以含有少量的染料、不透光劑和防腐劑。
片劑-是指含有活性組分和適宜稀釋劑的壓制或模制的固體劑型。所述片劑可以將通過(guò)濕式制粒法、干燥制粒法或凝結(jié)獲得的混合物或顆粒進(jìn)行壓制來(lái)制備。
口服凝膠-是指散布或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性組分。構(gòu)成粉末-是指能夠懸在水或汁液中的含有活性組分和適宜稀釋劑的粉末混合物。
稀釋劑-是指通常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適宜的稀釋劑包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；得自小麥、玉米、大米和馬鈴薯的淀粉；和纖維素例如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑的量可以占全部組合物的約10-約90％重量之間，優(yōu)選約25-約75％、更優(yōu)選約30-約60％重量，甚至更優(yōu)選約12-約60％。
崩解劑-是指加到組合物中以幫助分解(崩解)并釋放出藥物的材料。適宜的崩解劑包括淀粉；“冷的水可溶的”改性淀粉例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成樹膠例如洋槐豆、刺梧桐樹膠、瓜耳膠、黃芪膠和瓊膠；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素例如微晶纖維素鈉；藻酸鹽例如褐藻酸和藻酸鈉；粘土例如皂土；和起泡混合物。組合物中的崩解劑的量可以為約2-約15％重量組合物，更優(yōu)選約4-約10％重量。
結(jié)合劑-是指將粉末結(jié)合或“粘結(jié)”在一起并使其粘著而形成顆粒，因此在制劑中作為“粘合劑”。結(jié)合劑增加稀釋劑或膨脹劑中的已有強(qiáng)度。適宜的結(jié)合劑包括糖例如蔗糖；得自小米、玉米大米和馬鈴薯的淀粉；天然樹膠例如阿拉伯樹膠、凝膠和黃芪膠；海藻衍生物例如藻酸、藻酸鈉和藻酸銨鈣；纖維質(zhì)材料例如甲基纖維素和羧基甲基纖維素鈉和羥基丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；和無(wú)機(jī)物例如硅酸鋁鎂。組合物中的結(jié)合劑的量可以為組合物的約2-約20％重量，更優(yōu)選約3-約10％重量，甚至更優(yōu)選約3-約6％重量。
潤(rùn)滑劑-是指加到劑型中，通過(guò)減小摩擦力或磨損，使片劑、顆粒劑等能夠在其壓制后從模子或沖模中脫出的物質(zhì)。適宜的潤(rùn)滑劑包括金屬的硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；和水可溶潤(rùn)滑劑例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d′1-亮氨酸。潤(rùn)滑劑通常在壓制前的最后步驟加入，因?yàn)闈?rùn)滑劑必須在顆粒的表面上并且在組合物與片劑壓具之間。組合物中的潤(rùn)滑劑的量可以為組合物的約0.2-約5％重量，優(yōu)選約0.5-約2％，更優(yōu)選約0.3-約1.5％重量。
滑動(dòng)劑(Glidents)-避免顆粒結(jié)塊并改善其流動(dòng)特性以使流動(dòng)平穩(wěn)和均勻的材料。適宜的滑動(dòng)劑包括二氧化硅和滑石。組合物中的滑動(dòng)劑的量可以為全部組合物的約0.1％-約5％重量，優(yōu)選約0.5-約2％重量。
著色劑-向組合物或劑型提供染色的賦形劑。這樣的賦形劑可以包括食用染料和吸附到適宜的吸附劑例如粘土或氧化鋁中的食用染料。著色劑的量可以為組合物的約0.1-約5％重量，優(yōu)選約0.1-約1％。
生物利用度-是指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ毡容^，活性藥物組分或治療部分從給藥的劑型中被吸收到系統(tǒng)循環(huán)中的比率和程度。制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這樣的方法包括干式方法，例如直接壓制通過(guò)凝結(jié)產(chǎn)生的顆粒，或者濕式方法或其它專用方法。制備給藥的其它形式例如膠囊、錠劑等的常規(guī)方法也是眾所周知的。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，本公開的材料和方法可以做很多改良、變化和更改。這樣的改良、變化和更改屬于本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
如前面所述，本發(fā)明還包括化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，某些咪唑化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在。這樣的變化屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多晶型或非晶型存在。本發(fā)明的所有這樣的物理形式都是預(yù)期的。
含有非天然比例的原子同位素的本發(fā)明化合物(即“放射性標(biāo)記的化合物”)，無(wú)論其使用是治療、診斷還是作為研制試劑，都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開了上面公開的可藥用組合物在需要這樣治療的患者中，治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用，包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
在另一實(shí)施方案中，該方法涉及將(a)有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及(b)至少一種另外的治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的劑、藥、藥物抗體和/或抑制劑，以及可藥用載體，同時(shí)或依次給藥于所述患者。
在另一實(shí)施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結(jié)合。
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法以及治療疾病的方法，例如治療(例如減輕性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療)某些疾病和病癥例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、眼炎或干眼，傳染性疾病和腫瘤。本發(fā)明提供在需要這樣治療的患者中治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如，治療(例如減輕性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療)某些攪拌和病癥例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自體免疫疾病(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病以及癌癥和腫瘤、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎或干眼、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)，該方法包括給藥(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的藥物緩和疾病的抗風(fēng)濕病藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素和甲氨蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇例如glucorticoids)；PDE IV抑制劑，抗-TNF-α化合物，TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑，MMP抑制劑，細(xì)胞活素抑制劑，糖皮質(zhì)素，其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5，CB2-選擇性抑制劑，p38抑制劑，生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎劑和治療劑。
本發(fā)明還提供在需要這樣治療的患者中調(diào)節(jié)(抑制或促進(jìn))炎性反應(yīng)的方法。該方法包括在有此需要的個(gè)體中給藥治療有效量的抑制或促進(jìn)哺乳動(dòng)物CXCR3功能的化合物(例如小有機(jī)分子)。還公開的是在需要這樣治療的患者中抑制或阻滯T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療炎性腸病(例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療炎性腸病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、T-細(xì)胞受體導(dǎo)向治療(例如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-硫嘌呤。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯(mycophenolate)、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物非甾族抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑和其它類型的指明治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A和D化合物和富馬酸鹽。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎、舍格倫綜合征)或干眼的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
還公開了在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎和舍格倫綜合征)、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明還提供在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或依次給藥的(b)至少一種選自下列的化合物緩和疾病的抗風(fēng)濕藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑，抗-TNF-α化合物，MMP抑制劑，皮質(zhì)類固醇，糖皮質(zhì)素，趨化因子抑制劑，CB2-選擇性抑制劑，生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎劑和治療劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開了制備上面公開的取代的吡啶化合物的方法。
除非另外規(guī)定，以下縮寫詞具有下面實(shí)施例中的規(guī)定含義 DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DBN＝1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 HATU＝N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 HOBT＝1-羥基苯并三唑 DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺 Dibal-H＝氫化二異丁基鋁 DBPD＝2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯 DMF＝二甲基甲酰胺 LAH＝氫化鋁鋰 NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫鈉 NaBH4＝硼氫化鈉 NaBH3CN＝氰基硼氫鈉 LDA＝二異丙基氨基化鋰 p-TsOH＝對(duì)甲苯磺酸 p-TsCl＝對(duì)甲苯磺酰氯 PPTS＝對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓 m-CPBA＝間氯過(guò)苯甲酸 TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二酰胺 CSA＝樟腦磺酸 NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉 HRMS＝高分辨率質(zhì)譜法 HPLC＝高效液相色譜法 LRMS＝低分辨液相色譜法 nM＝毫微摩爾 Ki＝底物/受體復(fù)合物的解離常數(shù) pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335所定義。
Ci/mmol＝Curie/mmol(比活性單位) Tr＝三苯基甲基 Tris＝三(羥基甲基)氨基甲烷 THF＝四氫呋喃 一般合成 本發(fā)明化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的若干方法來(lái)制備。優(yōu)選的方法包括，但不限于，本文描述的一般合成方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，一種途徑根據(jù)其附帶取代基的選擇將是最佳的。另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，在某些情況下必須對(duì)步驟的次序予以控制以避免官能團(tuán)的不相容性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，更多的集合途徑(即非線性或預(yù)裝配分子的某些部分)是裝配目標(biāo)化合物的更有效的方法。制備其中變量[R1、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R20、R21、Y、A、E、L、Q、Z、m、n、o、w和p]如上文所定義的式1化合物方法，顯示于反應(yīng)方案1-4。EN描述于下，并且Pr1、Pr2、Pr3和Pr4是下面例示的保護(hù)基。
如此制備的化合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)例如元素分析、NMR、質(zhì)譜和IR光譜來(lái)對(duì)其組成和純度進(jìn)行分析并表現(xiàn)其特征。
反應(yīng)方案1
用于制備所描述的化合物的起始材料和試劑可以從供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)獲得，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式1化合物的合成需要保護(hù)某些官能團(tuán)(即為了與特定反應(yīng)條件化學(xué)相容性的目的而進(jìn)行衍生化)。羧酸的適宜的保護(hù)基包括甲基、乙基、異丙基或芐基酯等。胺的適宜的保護(hù)基(Pr2或Pr3)包括甲基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲酰等。所有的保護(hù)基可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法來(lái)附加和除去。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。方法包括但不限于使用反應(yīng)性羧基衍生物(例如酰氯和或酯，在高溫下)或使用酸與偶聯(lián)劑(例如DECI，DCC)與胺在0℃-100℃進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)的適宜的溶劑是鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。反應(yīng)可以在壓力下或在密封的容器中進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。一種這樣的方法是但不限于使伯胺或仲胺與反應(yīng)性羰基(例如醛或酮)在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)。中間體亞胺的適宜的還原劑是硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫鈉等，在0℃-100℃。該反應(yīng)的適宜的溶劑是鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種這樣的方法是但不限于使伯胺或仲胺與反應(yīng)性烷基化劑例如烷基鹵、芐基鹵、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等反應(yīng)。該反應(yīng)的適宜的溶劑是鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。反應(yīng)可以在壓力下或在密封的容器中于0℃-100℃進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式1化合物的合成可能需要可還原的官能團(tuán)的還原。適宜的還原劑包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰和乙硼烷等，在-20℃-100℃。該反應(yīng)的適宜的溶劑是鹵代烴、醚溶劑、二甲基甲酰胺等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式1化合物的合成可能需要官能團(tuán)的氧化。適宜的氧化劑包括氧、過(guò)氧化氫、間氯過(guò)苯甲酸等，在-20℃-100℃。該反應(yīng)的適宜的溶劑是鹵代烴、醚溶劑、水等。
如果需要，可以用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等，將反應(yīng)的起始材料和中間體分離并純化。這樣的材料可以通過(guò)常規(guī)方法包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來(lái)表征。
一般描述 步驟A.吡啶環(huán)的氨基化 結(jié)構(gòu)I的適當(dāng)保護(hù)的2-鹵代吡啶或苯基與結(jié)構(gòu)II的哌嗪反應(yīng)，形成一般結(jié)構(gòu)III的化合物。該反應(yīng)優(yōu)選在以下條件下進(jìn)行在溶液例如二噁烷或DMF中，在堿例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，有或沒(méi)有催化劑例如乙酸鈀的輔助?；蛘撸渌x去基團(tuán)可以替代氯(O-甲磺?；r等)，或者可以使用在該反應(yīng)條件下能夠活化的基團(tuán)(H、OH等)。
或者，結(jié)構(gòu)I的化合物可以與結(jié)構(gòu)XII的化合物反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VIII的化合物。
步驟B. 任選地，如果步驟A的產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)III所示被保護(hù)的哌嗪，就需要脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是芐基或取代的芐基時(shí)，可以通過(guò)在氫氣壓力下，在催化劑例如鈀存在下的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是乙氧基乙基時(shí)，可以通過(guò)與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是叔丁氧基羰基時(shí)，可以通過(guò)與強(qiáng)酸例如三氟乙酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。
步驟C. 結(jié)構(gòu)IV的哌嗪與結(jié)構(gòu)V的酮在還原劑存在下反應(yīng)，形成其中R12是氫的結(jié)構(gòu)VI的化合物。該還原性氨基化反應(yīng)的一般條件如上面所描述。
在某些情況下，Pr3代表適當(dāng)取代的哌啶酮-Y-環(huán)D殘基。
步驟C’(當(dāng)R12＝CN時(shí)) 結(jié)構(gòu)IV的哌嗪與結(jié)構(gòu)V的酮在還原劑存在下反應(yīng)，形成其中R12是氰化物殘基的結(jié)構(gòu)VI的化合物。典型的條件是，在異丙醇鈦存在下，在鹵化溶劑例如二氯甲烷中，等摩爾量的結(jié)構(gòu)IV的哌嗪與結(jié)構(gòu)酮反應(yīng)1-48小時(shí)。然后加入氰化物源例如氰化二甲基鋁，獲得其中R12是氰化物殘基的結(jié)構(gòu)VI化合物。
步驟D 將結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)X的保護(hù)的哌啶脫保護(hù)，獲得結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XI的仲胺。當(dāng)Pr2是芐基或取代的芐基時(shí)，可以通過(guò)在氫氣壓力下在催化劑例如鈀存在下的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是乙氧基乙基時(shí)，可以通過(guò)與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。當(dāng)Pr2是t-丁氧基羰基時(shí)，可以通過(guò)與強(qiáng)酸例如三氟乙酸反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。
步驟D’ 任選地，可以按照需要進(jìn)行官能團(tuán)引入或處理。當(dāng)R3＝Cl或Br時(shí)，將式VI或式X化合物與有機(jī)金屬烷化劑例如烷基硼酸，或烷基鹵化物，在用于促進(jìn)雜偶聯(lián)的金屬或親核試劑存在下反應(yīng)，以生成不同的通式VII或XI的結(jié)構(gòu)，其中在R3位上的鹵素已經(jīng)被描述R3所述的適當(dāng)基團(tuán)代替。
步驟E 通過(guò)方法例如烷基化或酰基化，將結(jié)構(gòu)VII或XI的仲哌啶用環(huán)D官能化，獲得結(jié)構(gòu)VIII或IX的化合物。這樣的烷基化或酰基化的一般方法上文所描述，并且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的。
步驟F 通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的單一步驟或多個(gè)步驟的轉(zhuǎn)化，將結(jié)構(gòu)VIII或VI的適當(dāng)保護(hù)的化合物轉(zhuǎn)化為雜環(huán)例如咪唑、咪唑啉、噁二唑。構(gòu)成雜環(huán)系的方法已經(jīng)綜述在文獻(xiàn)中，并且匯集在概要例如Comprehensive Heterocyclic Synthesis(Pergamon Press)中。具體實(shí)例可參見以下參考資料John等人J.Org.Chem，1982，47，2196；Maria等人Synthesis，2000，1814；Martin等人J.Med.Chem，2001，44，1561；Morsy等人Pak.J.Sci.Ind.Res，2000，43,208；Koguro等人Synthesis，1998，911；Cowden等人Tet.Lett.，2000，8661；Norton等人Synthesis，1994，1406；Carl等人Tet.Lett.，1996，2935；Gunter等人J.Org.Chem，1981，46，2824。上述方法的實(shí)例在反應(yīng)方案2-4中進(jìn)一步說(shuō)明 反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4
步驟F’ 任選地，可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)IX化合物的官能團(tuán)操作以產(chǎn)生另外的結(jié)構(gòu)IX的相關(guān)化合物。
結(jié)構(gòu)IX化合物可以通過(guò)反應(yīng)方案1中略述的一般方法來(lái)制備。具體的例證性化合物的合成下面予以詳細(xì)描述。提供以下的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。所述實(shí)施例僅是用于例證說(shuō)明的目的；本發(fā)明的范圍不能認(rèn)為由此而受到以任何方式的限制。
以下實(shí)施例意圖說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍。
制備實(shí)施例1.EN＝CO2Pr1＝CO2CH3
2，3-二氯吡啶5-甲酸甲酯(5，6-二氯煙酸甲酯，BIONET)是由5，6-二氯煙酸(ALDRICH)制備的通過(guò)用過(guò)量SOCl2處理，并回流1.5小時(shí)，將所述酸轉(zhuǎn)化為酰鹵，然后在作為溶劑的甲醇/吡啶中以接近定量產(chǎn)率進(jìn)行甲基化。Ref.Musso等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，1-6. 將圓底燒瓶負(fù)載以2，3-二氯吡啶5-甲酸甲酯1(7g，34mmol)、2-S-乙基哌嗪(如由Williams等人J.Med.Chem1996，39，1345制備)(75％活性，5.2g，34mmol)、碳酸銫(12.15g，68mmol)、DBPD(0.74g，2.48mmol)、乙酸鈀(0.55g，2.48mmol)和1，4二噁烷(170ml)。將燒瓶裝備以回流冷凝器并加熱至80℃。36小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，用二氯甲烷(～200ml)稀釋，并用水(2x50ml)洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮為油狀物。該粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑(3％-10％MeOH)，獲得本標(biāo)題化合物3(8.2g，85％)。MSm/e，M+H＝283 制備實(shí)施例2.EN＝腈
2，3-二氯5-氰基吡啶4是由5，6-二氯煙酸(ALDRICH)制備的。通過(guò)用過(guò)量SOCl2處理并回流1.5小時(shí)，將所述酸轉(zhuǎn)化為酰鹵。將中間體酰氯與氨(水溶液)反應(yīng)，獲得伯酰胺，將其在回流條件下用過(guò)量SOCl2進(jìn)行脫水，獲得2，3-二氯5-氰基吡啶4.[Ref George等人J.Org.Chem，1979，44，2697.] 將圓底燒瓶負(fù)載以2，3-二氯5-氰基吡啶4(20g，95.5mmol)、2-S-乙基哌嗪(如由Williams等人J.Med.Chem1996，39，1345制備)(80％活性，13.7g，95.5mmol)、碳酸銫(62.2g，191mmol)、DBPD(2.07g，6.97mmol)、乙酸鈀(1.56g，6.97mmol)和1，4二噁烷(475ml)。將該燒瓶裝備以回流冷凝器，并在氮?dú)庀录訜嶂?0℃。48小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，用二氯甲烷(～200ml)稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮為油狀物。該粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑(3％-10％MeOH)，獲得本標(biāo)題化合物5(18.02g，75％)。
MSm/e，M+H＝251 制備實(shí)施例3.EN＝腈
將燒瓶負(fù)載以5(16.3g，65.2mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(16.88g，84.76mmol)和1，2-二氯乙烷(170ml)，并在60℃攪拌20分鐘。在攪拌下緩慢加入還原劑NaB(OAc)3H(1.5當(dāng)量)。所得懸浮液于60℃攪拌3天，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH＝13，用二氯甲烷萃取，并用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.5％然后5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得7(25.1g，89％)。MSm/e，M+H＝434. 制備實(shí)施例4.EN＝酯
將燒瓶負(fù)載以3(4g，14.1mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(3.66g，18.4mmol)和1，2-二氯乙烷(40ml)，并在60℃攪拌30分鐘。在攪拌下緩慢加入還原劑NaB(OAc)3H(1.5當(dāng)量)。所得懸浮液于60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH＝13，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％然后5.0％甲醇在二氯甲烷中的化合物作為洗脫劑，獲得8(5.39g，81％)。MSm/e，M+H＝467 制備實(shí)施例5.EN＝腈
將燒瓶負(fù)載以5(1.5g，6mmol)、N-芐基哌啶-4-酮衍生物9(1.59g，6.6mmol)和1，2-二氯乙烷(12ml)，并于60℃攪拌30分鐘。在攪拌下緩慢加入還原劑NaB(OAc)3H(1.5當(dāng)量)。所得懸浮液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH＝13，用二氯甲烷萃取，并用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％然后5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得10(1.78g，62％).MSm/e，M+H＝476 制備實(shí)施例6.(多步驟咪唑形成)，EN＝CN
向負(fù)載以胺11(2.15ml，14.7mmol)在干甲苯(8ml)中的混合物的圓底燒瓶中，在氮?dú)庀掠?5分鐘滴加三甲基鋁在庚烷中的溶液(2M，7.35ml，14.7mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入腈10(4g，8.4mmol)在甲苯(32ml)中的溶液，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物作為洗脫劑，獲得脒中間體(4.25g，83％)MSm/e，M+H＝609。把該中間體脒裝入具有p-TsOH(1.98g，10.44mmol)的25ml的梨狀燒瓶中，并在130℃熔化20小時(shí)。把殘余物再溶解在二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物作為洗脫劑，獲得咪唑化合物12，(2.7g，75％)MSm/e，M+H＝517. 制備7.EN＝腈
把化合物7(1.1g，2.53mmol)溶解在100ml圓底燒瓶?jī)?nèi)的乙酸乙酯(10ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(5ml)中的混合物處理，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并且把殘余物在高度真空下抽吸，獲得了脫保護(hù)的產(chǎn)物13，為多鹽酸鹽(1.2g，定量產(chǎn)率)。MSm/e，M+H＝334. 制備實(shí)施例8.(二氫咪唑形成)，EN＝CN
向負(fù)載以乙二胺14(2.15ml，14.7mmol)在干甲苯(5ml)中的混合物的圓底燒瓶?jī)?nèi)，在氮?dú)庀掠?0分鐘滴加三甲基鋁在庚烷中的溶液(2M，5.0ml，10mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入腈B(0.87g，2.0mmol)在甲苯(5ml)中的溶液，并于70℃攪拌24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得二氫咪唑產(chǎn)物15(0.4g，42％)。MSm/e，M+H＝477. 制備實(shí)施例9.
把化合物15(0.39g，2.53mmol)溶解在100ml圓底燒瓶?jī)?nèi)的乙酸乙酯(10ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(10ml)中的混合物處理，并于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并且把殘余物在高度真空下抽吸，獲得了脫保護(hù)的產(chǎn)物16的黃色泡沫狀物，為多鹽酸鹽(0.44g，定量產(chǎn)率)。MSm/e，M+H＝377. 制備實(shí)施例10
將圓底燒瓶負(fù)載以16(50mg，70％活性胺，0.09mmol)和三乙胺(0.09ml，0.65mmol)在DMF(2ml)中的混合物。該反應(yīng)冷卻至-40℃，然后滴加4-氯苯甲酰氯，并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20ml)和水(20ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得二氫咪唑化合物19(26mg，54％)。MSm/e，M+H＝515. 制備實(shí)施例11.
將圓底燒瓶負(fù)載以16(300mg，70％活性胺，0.55mmol)和三乙胺(1.12ml，8mmol)在DMF(4ml)中的混合物。滴加4-氯芐基氯衍生物20(228mg，1.04mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20ml)和水(20ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得二氫咪唑化合物21(206mg，66％)。MSm/e，M+H＝559. 制備實(shí)施例12.
將圓底燒瓶負(fù)載以制備實(shí)施例11的產(chǎn)物21(115mg，0.20mmol)在THF(4ml)中的混合物。于0℃加入硼氫化鋰在THF中的溶液(2M，0.41ml，0.82mmol)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用5ml 1N HCl中止，并攪拌0.5小時(shí)。加入飽和NaOH溶液進(jìn)行堿化，然后用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)物。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得22(71mg，65％)，為非對(duì)映體的混合物。將該非對(duì)映體用制備HPLC柱分離，用4.9％甲醇在乙酸乙酯中的、含0.1％二乙胺的混合物為洗脫劑。MSm/e，M+H＝531. 制備實(shí)施例13.
將圓底燒瓶負(fù)載以16(100mg，70％活性胺，0.18mmol)、2-氨基-6-氯煙酸鋰23(57mg，0.32mmol，下面制備)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)、1-羥基苯并三唑(53mg，0.39mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.5ml)、DMF(5mL)。所得溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(2×20ml)洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得24(27mg，27％)。MSm/e，M+H＝531. 制備14.EN＝腈
向負(fù)載以乙二胺11(1.4ml，9.6mmol)在干甲苯(7ml)中的混合物的圓底燒瓶中，在氮?dú)庀掠?5分鐘滴加三甲基鋁在庚烷中的溶液(2M，4.81ml，9.6mmol)(劇烈反應(yīng))。向該反應(yīng)混合物中加入腈7(2.8g，6.4mmol)在甲苯(25ml)中的溶液，并于70℃攪拌16小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得脒中間體(2.25g，62％)。把脒中間體裝在具有p-TsOH(1.1g，5.82mmol)的25ml梨形燒瓶中，并于130℃熔化20小時(shí)。殘余物再溶解在乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用2％MeOH在二氯甲烷中的混合物萃取，為有機(jī)層。該有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘余物產(chǎn)生咪唑25(1.24g，86％)。
在該酸介導(dǎo)的環(huán)化過(guò)程中，也可以實(shí)現(xiàn)Boc基團(tuán)的脫保護(hù)。MSm/e，M+H＝375. 制備實(shí)施例15.(制備表1的化合物1)
將圓底燒瓶負(fù)載以25(45mg，0.12mmol)、4-氯苯甲醛(19mg，0.13mmol)和1，2-二氯乙烷(0.6ml)，并于55℃攪拌20分鐘。在攪拌下緩慢加入NaB(OAc)3H(51mg，0.24mmol)。所得懸浮液于室溫?cái)嚢?天，然后用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH＝13，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)硅膠制備TLC純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物為洗脫劑，獲得26，為泡沫狀物(29mg，49％)。MSm/e，M+H＝499 制備實(shí)施例16.
將圓底燒瓶負(fù)載以25(150mg，0.40mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物。滴加芐基溴衍生物27(88mg，0.4mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。然后該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20ml)和水(20ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得28(104mg，50％)，為非對(duì)映體的混合物。該非對(duì)映體通過(guò)制備TLC進(jìn)行部分分離。MSm/e，M+H＝513. 制備實(shí)施例17.
結(jié)構(gòu)30化合物的制備是用關(guān)于制備實(shí)施例16所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝557.0. 制備實(shí)施例18.
將圓底燒瓶負(fù)載以30(55mg，0.1mmol)和氨在甲醇中的溶液(7N，3ml，過(guò)量)，并將反應(yīng)混合物在密封的條件下于80℃攪拌48小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得31(34mg，64％)。MSm/e，M+H＝542. 制備實(shí)施例19.
化合物33的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例15所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝533.0 制備實(shí)施例20.EN＝腈
把化合物34(180mg，0.9mmol)溶解在DMF(10ml)中，然后加入35(304mg，0.89mmol)和碳酸鉀(621mg，4.5mmol)。將混合物加熱至100℃，并攪拌20小時(shí)。冷卻至室溫后，真空中除去大部分溶劑。硅膠純化獲得產(chǎn)物36(142mg，30％)。
制備實(shí)施例21.(多步驟咪唑形成)，EN＝腈
化合物37的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例6所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝560 制備實(shí)施例22.(噁二唑形成)，EN＝酯
將圓底燒瓶負(fù)載以38(250mg，0.5mmol)和水合肼(75mg，1.5mmol)在乙醇(3ml)中的混合物，并將反應(yīng)混合物于80℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得中間體酰肼(225mg，90％)。MSm/e，M+H＝509. 該酰肼中間體(140mg，0.27mmol)溶解在氯仿(2.7ml)和原甲酸三乙酯(1ml)的溶劑混合物中，并于70℃加熱16小時(shí)。加入PPTS(104mg，0.41mmol)，并將反應(yīng)再攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物作為洗脫劑，獲得噁二唑39(88mg，62％)。MSm/e，M+H＝519. 制備實(shí)施例23.(三唑形成)，EN＝CN
向負(fù)載以一水合肼(45μl，0.92mmol)在干甲苯(1ml)中的混合物的圓底燒瓶中，在氮?dú)庀掠?0分鐘滴加三甲基鋁在庚烷中的溶液(2M，0.92ml，1.8mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入腈10(250mg，0.52mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，并于70℃攪拌16小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含2.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得脒中間體(150mg，56％)。MSm/e，M+H＝508. 將中間體脒(50mg，0.1mmol)與原甲酸三乙酯(1.98g，1ml)于70℃攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入PPTS(37mg，0.15mmol)，并于70℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物用硅膠制備TLC純化，用5.0％甲醇在二氯甲烷中的、含1.0％NH3水溶液的混合物為洗脫劑，獲得三唑40(16mg，31％)。MSm/e，M+H＝518. 制備實(shí)施例24.(氨基噁二唑形成)，EN＝酯
向負(fù)載以8(600mg，1.28mmol)在甲醇(10ml)中的混合物的圓底燒瓶中，加入肼(411mg，12.8mmol)，并將反應(yīng)混合物在密封條件下于70℃攪拌19小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，獲得中間體肼(410mg)。
中間體肼再溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，并加入異氰酸乙酯(0.1ml，1.5當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入三乙胺(0.35ml)、二甲基氨基吡啶(52mg)和p-TsCl(195mg)，并攪拌1天。該反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得41(120mg，18％).MSm/e，M+H＝520。
實(shí)施例25.
把噁二唑41(0.12g，0.23mmol)溶解在100ml圓底燒瓶?jī)?nèi)的甲醇(1.5ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(0.3ml)中的混合物處理，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，并且把殘余物在高度真空下抽吸，獲得了脫保護(hù)的產(chǎn)物的黃色泡沫狀物，為多鹽酸鹽(0.1g，定量產(chǎn)率)。將該中間體與2-氨基-6-氯煙酸鋰(62mg，0.34mmol，下面制備)、三乙胺(0.32ml，2.3mmol))和HATU(131mg，0.34mmol)在DMF(3ml)中混合。所得溶液于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(2×20ml)洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠制備TLC純化，用6.0％(7N氨在甲醇的溶液)在二氯甲烷中的混合物作為洗脫劑，獲得42(61mg，46％)。MSm/e，M+H＝574. 制備26.(乙內(nèi)酰脲形成)，EN＝CN
將N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(125mg；1.28mmol)和酯43(430mg；0.83mmol)在10ml無(wú)水THF中冷卻至-50℃。通過(guò)注射器用15分鐘加入氯化異丙基鎂(1.25ml 2.0M THF溶液；2.48mmol)。于-50℃30分鐘后，將反應(yīng)加熱至-10℃，并攪拌30分鐘。加入NH4Cl水溶液(20％wt溶液；10ml)，并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，獲得Weinreb酰胺(325mg；0.63mmol)。MSm/e，M+H＝520.2。將該中間體在甲苯中于-20℃用DIBAL(0.69ml1.0M甲苯溶液；1.38mmol)進(jìn)行還原。將反應(yīng)用飽和NaHCO3中止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，并濃縮。硅膠純化，獲得醛中間體(170mg，54％產(chǎn)率；MSm/e，M+H＝461.3)。將醛中間體(50mg；0.1mmol)與NaCN(15mg；0.3mmol)和(NH4)2CO3(38mg；0.4mmol)在2ml50％乙醇水溶液中于5℃攪拌20小時(shí)。將該產(chǎn)物44(9mg)直接通過(guò)制備反相色譜法進(jìn)行純化。MSm/e，M+H＝531.2 制備實(shí)施例27.
化合物45的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例15所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝544.0 制備實(shí)施例28.烷基化
化合物46的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例16所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝591.0. 制備實(shí)施例29.
化合物47的制備是通過(guò)關(guān)于實(shí)施例16所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝524.0. 制備實(shí)施例30.
將羥基胺鹽酸鹽(68mg；0.96mmol)和三乙胺(135μl，0.96mmol)溶解在乙醇(2ml)中，并攪拌5分鐘。加入腈47(250mg，0.48mmol)，并將反應(yīng)混合物于70℃攪拌6小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0％NH3水溶液)為洗脫劑，獲得產(chǎn)物48(105mg，40％)。MSm/e，M+H＝557. 制備實(shí)施例31.
化合物49的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例11所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝557.0 制備實(shí)施例32.
化合物50的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例12所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝529.0. 制備實(shí)施例33.
化合物51的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例11所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝501.0. 制備實(shí)施例34
化合物52的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例15所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝551.0. 制備實(shí)施例35.
化合物53的制備是通過(guò)關(guān)于制備實(shí)施例15所述的同樣方法進(jìn)行的。MSm/e，M+H＝523.0. 制備實(shí)施例36.
將圓底燒瓶負(fù)載以30(55mg，0.1mmol)在THF(1ml)中的混合物。該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入甲基鎂化溴(0.27ml，過(guò)量)。該反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用碎冰片中止并用乙酸乙酯和水后處理。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0％NH3水溶液)為洗脫劑，獲得產(chǎn)物54(32mg，58％)。MSm/e，M+H＝557. 制備實(shí)施例37.
將梨形燒瓶負(fù)載以12(517mg，1mmol)和三氟乙醛縮—乙醇(0.17ml，1.5mmol)。反應(yīng)混合物于120℃加熱6小時(shí)。殘余物通過(guò)硅膠快速色譜法純化，用1.0％-5.0％甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0％NH3水溶液)作為洗脫劑，獲得產(chǎn)物55(201mg，33％)。MSm/e，M+H＝615. 制備實(shí)施例38.替代的哌嗪起始材料 步驟A
把苯甲醛(19mL，19g，0.18mol)加到D-丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(25g，0.18mol)在干CH2Cl2(300mL)中的溶液內(nèi)。該溶液于22℃攪拌19小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻，并用～15分鐘分批加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(46g，0.22mol)。移去冷卻浴，并將乳白色溶液于22℃攪拌7小時(shí)。在減壓下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將所得漿液在EtOAc(～100mL)和1N HCl(～400mL)之間分配。將水層用EtOAc(～50mL)萃取。用1N NaOH(450mL)將水層調(diào)節(jié)至pH～10，并將乳白色水層立即用EtOAc(3x250mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(～250mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得N-芐基-D-丙氨酸甲基酯(28g，80％)，為無(wú)色半固體。
步驟B.
向N-芐基-D-丙氨酸甲基酯(28g，0.15mol)和EDCI·HCl(30.6g，0.160mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液內(nèi)，加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec，Inc.)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于22℃攪拌16小時(shí)。再加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)、EDCI·HCl(11.1g，58mmol)和DMF(20mL)。1天后，減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在EtOAc中。有機(jī)溶液用0.5N HCl水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后過(guò)濾并濃縮，獲得無(wú)色油狀物。
該無(wú)色油狀物溶解在CH2Cl2(200mL)中，并將HCl氣體通入攪拌著的溶液1.5小時(shí)。減壓除去溶劑后，所得白色固體懸在EtOAc(500mL)和NaHCO3水溶液(150mL)中。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得混合物A35(21.9g，61％2步)。
步驟C.
把哌嗪二酮A35(21.9g，89mmol)溶解在干THF(500mL)中。用～30分鐘分批謹(jǐn)慎地加入LiAlH4粉(10.1g，267mmol)。反應(yīng)混合物于22℃攪拌1小時(shí)，于65℃攪拌1天，然后再于22℃攪拌24小時(shí)。通過(guò)用1小時(shí)謹(jǐn)慎滴加水(10mL)將反應(yīng)中止。依次加入1N NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，并將乳白色反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)Celite_過(guò)濾來(lái)除去形成的白色凝膠狀沉淀物。將濾餅用EtOAc(～500mL)充分洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)。殘余物溶解在Et2O(～500mL)中，然后干燥，獲得2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)，為淺金黃色油狀物。
將上面的哌嗪(18.3g，84mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯固體(18.3g，84mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，除去溶劑，并將所得黃色液體通過(guò)快速柱色譜法純化，用3∶1己烷-Et2O洗脫，獲得1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(A36)，為清澈無(wú)色液體(24.9g，93％)。
步驟D.
將1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰醋酸(2.5mL)和10％Pd/C(4.5g)在甲醇(150mL)中的混合物在H2氣(50psi)下?lián)u晃24小時(shí)。混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，并將濾餅用EtOAc(～500mL)充分洗滌。將合并的濾液用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，獲得清澈無(wú)色油狀物。進(jìn)一步與CH2Cl2(200mL)和Et2O(2x200mL)共蒸發(fā)，獲得所需1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽(A37，9.7g)，為粘性油狀物。
哌嗪A37可以用于替代上面實(shí)施例中的哌嗪或取代的哌嗪。
2-氨基-5-氯煙酸鋰
將2，5-二氯煙酸(20.2g，0.105mol)在甲醇(500mL)中的溶液冷卻至0℃，并用～30分鐘加入純亞硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)。移去冷卻浴，使反應(yīng)溫度熱至室溫，并再將反應(yīng)于室溫再攪拌2天。減壓除去溶劑，獲得灰白色殘余物。將殘余物溶解在Et2O(～500mL)中，并將所得溶液相繼用飽和NaHCO3水溶液(～300mL)、水(～300mL)和鹽水(～300mL)洗滌。將有機(jī)層分離，用無(wú)水MgSO4干燥并過(guò)濾。減壓除去溶劑，獲得2，5-二氯煙酸甲酯(21.0g，97％)，為白色固體。
在兩個(gè)壓力容器中，以同樣的規(guī)模一式兩份進(jìn)行操作，將2，5-二氯煙酸甲酯(4.5g，22mmol)溶解在氨溶液(250mL，0.5M在1，4-二噁烷中的溶液；0.125mol)。將壓力容器密封并于(85±5)℃加熱9天。將兩個(gè)反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后合并，并減壓濃縮，獲得白色固體。將該固體溶解在1∶1丙酮-MeOH(～500mL)中，繼之吸附到硅膠(25g)上，然后通過(guò)快速柱色譜法純化(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O)，獲得6.08g(75％)2-氨基-5-氯煙酸甲酯。
把LiOH·H2O(1.38g，33mmol)在水(33mL)中的溶液一次性加到2-氨基-5-氯煙酸甲酯(6.08g，27mmol)在MeOH(110mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物于70℃攪拌24小時(shí)，并逐漸變得均勻。減壓除去溶劑，并且在所得白色固體減壓(<1mmHg)干燥至恒定重量后，獲得了5.51g(95％)2-氨基-5-氯煙酸鋰。
生物學(xué)實(shí)施例 通過(guò)已知的方法例如Development of Human CXCR3(N-δ4)BindingAssay，可以很容易地評(píng)估并測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)于CXCR3受體的活性。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表達(dá) 編碼人CXCR3的DNA是通過(guò)PCR用人基因組DNA(Promega，Madison，WI)作為模板來(lái)克隆的。PCR引物是在已公開的具有摻入的限制位點(diǎn)的人孤獨(dú)受體GPR9(1)序列，一種Kozak共有序列，CD8前導(dǎo)區(qū)和Flag標(biāo)記的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的。將PCR產(chǎn)物亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pME18Sneo-一種SR-α表達(dá)載體的衍生物(設(shè)計(jì)為pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)-中。
在含有4×106個(gè)細(xì)胞的0.4ml Dulbecco’s PBS中，通過(guò)電穿孔用20μgpME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)質(zhì)粒DNA將IL-3-依賴性小鼠pro-B細(xì)胞Ba/F3轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞以400伏、100OHMs、960μFd加以脈沖。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用1mg/ml G418進(jìn)行選擇(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)。通過(guò)[125I]IP-10(NEN LifeScience Products，Boston，MA)的特異性結(jié)合來(lái)篩選CXCR3的G418-抗體Ba/F3克隆。
制備Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜 以20×106/ml的細(xì)胞濃度，將表達(dá)人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3細(xì)胞成丸并重懸在含有10mM HEPES、pH7.5和Complete_蛋白酶抑制劑(1片/100ml)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的裂解緩沖液中。在冰上培養(yǎng)5分鐘后，把細(xì)胞轉(zhuǎn)移到4639細(xì)胞破裂瓶(bomb)(Parr Instrument，Moline，IL)中，并在冰上施加以1,500psi氮?dú)?0分鐘。通過(guò)以1,000×g離心來(lái)除去大的細(xì)胞碎屑。以100,000×g將上清液中的細(xì)胞膜沉淀。將膜重懸在補(bǔ)充有10％蔗糖的裂解緩沖液中并在-80℃貯存。用得自Pierce(Rockford，IL)的BCA方法來(lái)測(cè)定膜的總蛋白濃度。
人CXCR3(N-δ4)閃爍親近測(cè)定法(SPA) 對(duì)于每個(gè)測(cè)定點(diǎn)，將2μg細(xì)胞膜用包被了300μg麥胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)在結(jié)合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％NaN3，1.0％BSA)中于室溫預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)。將這些珠子離心，洗滌一次，重懸在結(jié)合緩沖液中，并且轉(zhuǎn)移到96-孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)中。加入25pM[125I]IP-10與一系列滴定濃度的受試化合物以開始反應(yīng)。于室溫反應(yīng)3小時(shí)后，用Wallac 1450 Microbeta計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合到SPA珠的[125I]IP-10的量。
本發(fā)明不同實(shí)施例的IC50值提供在前述表1中。從這些值中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，本發(fā)明化合物具有CXCR3拮抗劑的極好效用。
盡管已經(jīng)對(duì)本發(fā)明連同上述的具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是很多選擇、修改和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。所有這樣的選擇、修改和變化都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有式1所示的一般結(jié)構(gòu)的化合物
式1
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中
Z是N、NO、NOH或C(R29)、
G代表5元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，其含有至少一個(gè)-C＝N-部分作為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)在環(huán)上(即作為環(huán)部分)任選另外含有一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的各自獨(dú)立地選自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，而且其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基可以(i)是未取代的，或(ii)任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代基取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可以相同或不同；
R3、R4、R6和R29部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R8部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31和-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羥烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳烷基、酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
環(huán)D是5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，所述雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)含有0-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子，其中環(huán)D是未取代的或任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自R20的部分取代；
R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸鹽、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個(gè)R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，并且該稠環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代；
R21部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸鹽、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y是環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；
R13部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
R31部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
m是0-4；
n是0-4；
每一q可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自1-5；并且
r是1-4；
條件是在任何環(huán)中沒(méi)有兩個(gè)相鄰的雙鍵，并且當(dāng)?shù)粌蓚€(gè)烷基取代時(shí)，所述兩個(gè)烷基可以任選相互連接形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)G是二氫咪唑、咪唑、二氫_唑、_唑、二氫_二唑、_二唑、二氫噻唑、噻唑、三唑或四唑環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是C(H)、C(烷基)、C(鹵素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是C(烷基)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自
其中
是單鍵或雙鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中4選自H、烷基、鹵素或CF3。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、或-(CH2)qSO2NHR31。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，并且m是0-2。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R11選自H、烷基、羥烷基和羰基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R11是H或-CH3。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D的環(huán)原子獨(dú)立地是C或N并且被0-4個(gè)R20部分取代。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D是5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、或雜環(huán)基環(huán)并且被0-4個(gè)R20部分取代。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中2個(gè)R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合，并且所述稠環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0-2。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0-2。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中q是1或2。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中r是1或2。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
環(huán)G選自
是單鍵或雙鍵；
R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R31；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基；
R11選自H、烷基、羥烷基和羰基；
R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
環(huán)D是5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且被0-4個(gè)R20部分取代；
R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m是0-2；
n是0-2；
q是1或2；和
r是1或2。
35.選自下列的權(quán)利要求1的化合物


或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式2、式3、式4、式5、式6或式7表示
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，
其中
R8部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31，或-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30；
L是C或N；
式4中的
是單鍵或雙鍵；并且
m、n、p、q、R10、R11、R12、R20和Y如權(quán)利要求1中所定義。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R9部分是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、＝O、＝S、和-OCH3。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R11選自H、烷基和羰基。
42.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R12選自H、-CH3、CN或-CH2CH3。
43.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
44.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
45.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，L是碳。
46.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，L是氮。
47.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
48.權(quán)利要求37的化合物，其中在式2、3、4、5、6和7中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；
R9部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基；
R20部分可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
Y選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；
m是0-2；
q是1或2；并且
r是1或2。
49.選自下列的權(quán)利要求1的化合物
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
50.選自下列的權(quán)利要求1的化合物
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
51.具有選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
52.純化形式的權(quán)利要求1或35的化合物。
53.包含至少一種權(quán)利要求1或35的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯以及結(jié)合至少一種可藥用載體的藥物組合物。
54.權(quán)利要求53的藥物組合物，所述藥物組合物還含有至少一種另外的治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
55.在需要這樣治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
56.權(quán)利要求55的方法，該方法包括向患者給藥(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或酯，并且同時(shí)或相繼給藥(b)至少一種另外的治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑以及結(jié)合可藥用載體。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結(jié)合。
58.權(quán)利要求55的方法，該方法還包括向患者給藥(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或酯，并且同時(shí)或相繼給藥(b)至少一種選自下列的藥物減輕疾病的抗風(fēng)濕藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑，抗-TNF-α化合物，TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，細(xì)胞活素抑制劑，MMP抑制劑，糖皮質(zhì)素，趨化因子抑制劑，CB2-選擇性抑制劑，p38抑制劑，生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎劑和治療劑。
59.權(quán)利要求55的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
60.在需要這樣治療的患者中抑制或阻滯T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
61.在需要這樣治療的患者中治療炎性腸病的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
62.權(quán)利要求61的方法，所述方法還包括向患者給藥(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或酯，并且同時(shí)或相繼給藥(b)至少一種選自下列的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、T-細(xì)胞受體定向治療劑、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-硫嘌呤。
63.在需要這樣治療的患者中治療或預(yù)防移植排斥的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
64.權(quán)利要求63的方法，所述方法還包括向患者給藥(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或酯，并且同時(shí)或相繼給藥(b)至少一種選自下列的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、mycophenolate、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
65.在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的化合物β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-選擇性抑制劑。
66.在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
67.在需要這樣治療的患者中治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的化合物非甾族抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑和指示用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類型的化合物。
68.在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A和D化合物和富馬酸鹽。
69.在需要這樣治療的患者中治療眼炎或干眼的方法，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
70.在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
71.在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，該方法包括向所述患者給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，以及同時(shí)或相繼給藥的(b)至少一種選自下列的藥物減輕攪拌的抗風(fēng)濕藥；非甾族抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑；抗-TNF-α化合物；MMP抑制劑；皮質(zhì)類固醇；糖皮質(zhì)素；趨化因子抑制劑；CB2-選擇性抑制劑；生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗炎劑和治療劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物或所述化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥，或者所述化合物或前藥的可藥用鹽、溶劑合物或酯，所述化合物具有式1所示一般結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。還公開了使用式1化合物治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，例如，減輕性治療、治愈性治療、預(yù)防性治療某些疾病例如炎性疾病(非限制性實(shí)例包括牛皮癬)、自體免疫疾病(非限制性實(shí)例包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(非限制性實(shí)例包括同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病(例如結(jié)核樣型麻風(fēng))、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)-超敏反應(yīng)、眼炎、I糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥。
文檔編號(hào)C07D401/14GK101146793SQ200680009016
公開日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2006年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日
發(fā)明者G·N·亞倪爾庫(kù)馬, 曾逵秉, S·B·羅森布朗, J·A·寇茲羅斯基, B·F·麥克格恩尼思, D·W·哈布斯 申請(qǐng)人:先靈公司, 法馬科皮亞公司