專利名稱：帶有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)-β-氨基酸衍生物、其制備方法和含有該化合物的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是新的帶有取代氨甲基的N-(芳基磺?；?-β-氨基酸衍生物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。
此類化合物具有對(duì)緩激肽(BK)受體的親和性。象十肽胰激肽(kallidine)一樣，緩激肽是一種屬于激肽類的九肽，它在心血管領(lǐng)域顯示出生理活性，并作為在炎癥和疼痛方面的傳遞介質(zhì)。我們已經(jīng)識(shí)別出許多種緩激肽受體受體B1和B2(D.Regoli等人，Pharmacol.Rev.，1980，32，1-46)。更準(zhǔn)確說，受體B2是緩激肽和胰激肽受體它們是主要的，一般在大多數(shù)組織中都能夠找到它們；受體B1是緩激肽[des-Arg9]和胰激肽[des-Arg10]的特異受體它們是在炎癥的過程中被誘發(fā)出來的。
對(duì)于不同的物種，特別是對(duì)于人類，已經(jīng)克隆了緩激肽受體受體B1J.G.Menke等人，J.Biol.Chem.，1994，269(34)，21583-21586；受體B2J.F.Hess，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1992，184，260-268。
專利申請(qǐng)WO 97/25,315敘述了如下通式的化合物 其中- RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX和RXI具有不同的意義。這些化合物對(duì)緩激肽具有親和性。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)緩激肽受體具有親和性，而且具有對(duì)緩激肽受體B1的選擇性的新型化合物，它們是緩激肽受體B1的拮抗劑，對(duì)其吸收具有優(yōu)勢(shì)。
這些化合物可用于制備治療或預(yù)防各種牽涉緩激肽和受體B1疾病的藥物，特別是用于炎癥和頑固的慢性炎癥疾病。
因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，其目的是如下通式的化合物以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或它們的溶劑化物或其水合物 其中- R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氫化萘基、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基(dioxol-6-yle)、選自喹啉基、異喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；- R2表示氫或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基(dioxin-6-yle)、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩基，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者被鹵原子或被(C1～C4)烷基取代一次或多次；- 或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基的雜環(huán)基團(tuán)，而R3表示氫；- R4表示基團(tuán)-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)甲基或鹵原子取代的；- R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12或-CH2N(O)NR11R12；- R6表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；- R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基；- R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；- 或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜-1-基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、或一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基或三氟甲基取代的哌啶基、3，4-二氫哌啶-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶-1-基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基取代的哌嗪基等的雜環(huán)基團(tuán)；- R10表示鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基，當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述的兩個(gè)基團(tuán)是同樣的；- R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)烷基(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；- 或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基、苯基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、2，3，4，5-四氫吡啶鎓、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基的單雜環(huán)或雙雜環(huán)基團(tuán)；- R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
所謂鹵素，指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂烷基、烯基或各自的烷氧基，指的是直線的或者分支的烷基、烯基或各自的烷氧基。
通式(I)的化合物含有至少一個(gè)非對(duì)稱碳原子，純的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的任意比例的混合物都是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的目的優(yōu)選是如下通式的化合物以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或它們的溶劑化物或其水合物 其中- R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氫化萘基、選自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；- R2表示氫或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自未取代的或在2-位被兩個(gè)氟原子取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基、1，3-噻唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基；- 或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基的雜環(huán)基團(tuán)，而R3表示氫；- R4表示基團(tuán)-CONR8R9、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被甲基取代的；- R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12；- R6表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；- R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基；- R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；- 或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、哌啶烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶烷基、2-甲基哌啶烷-1-基、4，4-二甲基哌啶烷-1-基、4，4-二氟哌啶烷-1-基、4-三氟甲基哌啶烷-1-基、3，4-二氫哌啶烷-1-基、氮雜-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶-1-基等的雜環(huán)基團(tuán)；- R10表示鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基，當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述的兩個(gè)基團(tuán)是同樣的；- R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)烷基環(huán)(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；- 或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基、苯基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基的單雜環(huán)或雙雜環(huán)基團(tuán)；另外，某些取代基的意義是優(yōu)選的。比如，優(yōu)選在分子中至少一個(gè)取代基具有如下所規(guī)定意義的通式(I)化合物a-R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基，R2、R3、R4和R5如對(duì)化合物(I)所定義；b-R2表示氫，并且優(yōu)選R3表示未取代的或被鹵素取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯基，R1、R4和R5如對(duì)通式(I)的化合物所定義；c-R4表示基團(tuán)-CONR8R9，而-NR8R9優(yōu)選表示二(C1～C4)烷基氨基，特別是N-甲基異丙基、未取代的或被甲基或鹵素取代一次或兩次的吡咯烷基或哌啶烷基，R1、R2、R3和R5如對(duì)通式(I)的化合物所定義；d-R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12，其中-NR11R12表示未取代的或被甲基或鹵素取代一次或多次的乙基異丁基氨基、乙基異丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二異丙基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)戊基乙基氨基或哌啶烷基，R1、R2、R3和R4如對(duì)通式(I)的化合物所定義。
按照優(yōu)選的方式，本發(fā)明的目的是具有如下通式的化合物，以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或其溶劑化物或水合物
其中- R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基；- R3表示未取代的或被鹵素取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯基；- R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成未取代的或被甲基或鹵素取代一次或兩次的二(C1～C4)烷基氨基、吡咯烷基或哌啶烷基；- R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成未取代的或被甲基或鹵素取代一次或多次的乙基異丁基氨基、乙基異丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二異丙基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)戊基乙基氨基或哌啶烷基。
具有(R，R)構(gòu)型的通式(Ia)化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的目的特別是在下面當(dāng)中的化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或其溶劑化物或水合物-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)-磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-吡啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((環(huán)戊基(乙基)氨基)甲基)苯基)-異丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；?氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；?氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)N-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)芐基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)-3-苯基-N-(1-哌啶基羰基)-丙酰胺；-(R，R)2-((3-(4-氯苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙?；?氨基)-N，N-二乙基丙酰胺；-(R，R)2-((3(3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺?；?氨基)丙酰基)氨基)-3-(3-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基甲基)苯基)-2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基萘基)磺?；?氨基)丙酰基)氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物、其鹽和/或溶劑化物或水合物的制備方法，其特征在于將如下通式(II)的酸或此酸的官能衍生物 其中，R2和R3如對(duì)通式(I)的化合物所定義，X表示氫，或者表示R1-SO2-，其中R1如對(duì)通式(I)的化合物所定義，或者表示N-保護(hù)基團(tuán)，與如下通式(III)的化合物反應(yīng) 其中，Y表示如對(duì)通式(I)化合物所定義的R4，或者表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如對(duì)通式(I)化合物所定義的R5，或者表示基團(tuán)-CN，反應(yīng)的條件是，當(dāng)Y表示被基團(tuán)-CH2NR11R12取代的苯基R4，Z表示基團(tuán)-CH2NR11R12的R5，R11和R12如對(duì)通式(I)的化合物所定義；和- 當(dāng)X＝R1SO2-，Y＝R4，和Z＝R5時(shí)，得到所需的通式(I)化合物；- 或者當(dāng)X≠R1SO2和/或Y≠R4和/或Z≠R5時(shí)，即當(dāng)基團(tuán)X、Y、Z中至少一個(gè)分別表示X＝H或N保護(hù)基團(tuán)，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN時(shí)，使如此得到的通式(IV)化合物進(jìn)行如下步驟中的一個(gè)或幾個(gè)
- 當(dāng)X表示N-保護(hù)基團(tuán)時(shí)，除去此基團(tuán)，使如此得到的如下通式(V)的化合物與通式(VI)的磺酰鹵反應(yīng) R1SO2-Hal(VI)其中Hal表示鹵素；- 當(dāng)Y表示(C1～C4)烷氧羰基時(shí)，將其水解并將如此得到的如下通式(VII)的酸或此酸的官能衍生物與通式(VIII)的化合物反應(yīng)
HNR8R9(VIII)其中R8和R9如對(duì)通式(I)的化合物所定義；- 當(dāng)Z表示基團(tuán)-CN時(shí)，將此基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)镽5。
任選地，將如此得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在通式(I)的化合物或者通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VII)的其中間體化合物的制備方法的任何一步的過程中，可需要和/或希望保護(hù)存在于所涉及的任何一個(gè)分子中的活性或敏感的官能基團(tuán)，比如胺基、羥基或羧基?？墒褂脗鹘y(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)來進(jìn)行此保護(hù)，比如在J.F.W.McOmie，Ed.Plenum出版社1973年版的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry)和在T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Ed.John Wiley & Sons，1991年版的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups inOrganic Synthesis)中所敘述的保護(hù)基團(tuán)?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所公知的、不影響有關(guān)分子其余部分的方法，在以后適當(dāng)?shù)牟襟E中消除此保護(hù)基團(tuán)。
任選使用的N保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)N保護(hù)基團(tuán)，比如叔丁氧羰基、芴基甲氧羰基、芐基、三苯甲基或芐氧羰基。
通式(I)化合物或通式(IV)化合物可以制備成混合異構(gòu)體的形式，或者制備成光學(xué)純的形式。為了得到光學(xué)純的化合物，可以用有機(jī)化學(xué)中已知的方法進(jìn)行異構(gòu)體分離，或者用光學(xué)純的通式(II)和(III)化合物作為原料，然后在必要時(shí)，用其本身是已知的非外消旋合成方法進(jìn)行反應(yīng)。
在本方法的步驟a)中，使用肽化學(xué)的傳統(tǒng)方法制備通式(I)的化合物或通式(IV)化合物，比如用E.Gross和J.Meienhofer編，Academic出版社1979年版的《肽》(The Peptides)，1，65～104中所述的方法。這些已知的方法使得能夠進(jìn)行肽的偶合，而不會(huì)使每個(gè)構(gòu)成氨基酸的碳原子發(fā)生外消旋；另外，手性碳與羧基不相鄰的β-取代β-丙氨酸被認(rèn)為不會(huì)受到外消旋化(Ann.Rev.Biochem.，1986，55，855-878)。另外，專利申請(qǐng)EP 236163敘述了能夠保持每個(gè)氨基酸手性的方法。
因此，在按照本發(fā)明的方法的步驟a)中，可以使用和胺反應(yīng)的官能衍生物作為酸(II)的官能衍生物，比如使用酸酐、混合酸酐、酰氯或者活化的酯，比如2，5-二氧代吡咯烷-1-基的酯、p-硝基苯基的酯或苯并三唑-1-基酯。
當(dāng)使用酸(II)的2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯時(shí)，在比如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在比如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的堿存在下，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行與胺(III)的反應(yīng)。
當(dāng)使用酰氯時(shí)，在比如二氯甲烷的溶劑中，在比如三乙胺、N-甲基嗎啉或N，N二異丙基乙胺等堿存在下，在-60℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。
當(dāng)使用酸(II)的混合酸酐時(shí)，通過氯甲酸(C1～C4)烷基酯與通式(II)的酸在比如二氯甲烷的溶劑中，在比如三乙胺的堿存在下，在-70～50℃的溫度下反應(yīng)就地產(chǎn)生酸酐，再讓其在比如二氯甲烷的溶劑中，在比如三乙胺的堿存在下，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下與通式(III)的胺進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)使用通式(II)的酸本身時(shí)，在肽化學(xué)中使用的偶聯(lián)劑比如1，3二環(huán)己基碳二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基胺基)鏻或四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓，在比如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-乙基嗎啉的堿存在下，在比如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑或這些溶劑的混合物中，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行操作。
如此就直接得到通式(I)的化合物，或者得到通式(IV)的化合物，其中，基團(tuán)X、Y和Z中至少一個(gè)分別表示X＝N保護(hù)基團(tuán)，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN，而且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)方法，在一步或幾步反應(yīng)中將其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的化合物。應(yīng)該理解，當(dāng)需要多步反應(yīng)將通式(IV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)化合物時(shí)，這些反應(yīng)的順序不要影響有關(guān)分子中的其它取代基。
當(dāng)在通式(IV)的化合物中X表示N-保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來去掉此基團(tuán)。比如，當(dāng)X表示叔丁氧羰基時(shí)，例如，在比如甲醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷等溶劑中，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下，通過比如氫氯酸或三氟乙酸酸的作用將其去掉。然后，將如此得到的通式(V)的胺與通式(VI)的磺酰鹵(優(yōu)選是磺酰氯)在比如堿金屬氫氧化物(比如氫氧化鈉或氫氧化鉀)或有機(jī)堿(比如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，在比如二噁烷、二氯甲烷或乙腈中，在有或沒有比如二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行反應(yīng)；此反應(yīng)也可以在有或沒有DMAP存在下在吡啶中進(jìn)行。此反應(yīng)在0℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
得到通式(I)的化合物，或者得到其中X＝R1SO2-的通式(IV)化合物。
當(dāng)在通式(Y)的化合物中Y表示(C1～C4)烷氧羰基時(shí)，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在酸性或堿性介質(zhì)中將其水解。然后按照前面對(duì)于通式(II)化合物所述的條件，將如此得到的通式(VII)酸與通式(VIII)化合物進(jìn)行反應(yīng)。得到通式(I)化合物，或者其中R4＝-CONR8R9的通式(IV)化合物。
當(dāng)在通式(IV)化合物中Z表示氰基時(shí)，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)方法將此基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R5。
比如，通過基團(tuán)-CN的還原，得到通式(I)化合物，或者其中R5＝-CH2NH2的通式(IV)化合物。此還原可以在比如Raney鎳的催化劑存在下，在比如甲醇、甲苯、二噁烷等溶劑或這些溶劑混合物中與氨混合，在環(huán)境溫度至50℃的溫度下借助于氫來進(jìn)行。
按照后面的方案可以把基團(tuán)-CN轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R5＝-CH2NR11R12。
方案1 在方案1的步驟a1中，通式(IV)的腈衍生物還原為通式(IX)的醛是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的，比如按照在Synth.Commun.，1990，20(3)，459-467中所敘述的方法。也可以使用在Farmaco，Ed.Sci.，1988，43(7/8)，597-612中敘述的方法，條件是，在通式(IV)的化合物中，X不是在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定的N保護(hù)基團(tuán)。
然后在步驟b1中，在有或沒有比如乙酸的酸存在下，在比如甲醇、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等溶劑中，使通式(X)化合物與通式(IX)的醛反應(yīng)，就地形成中間體亞胺，使用比如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉將其化學(xué)還原。
按照后面的方案式2也可以將基團(tuán)-CN轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R5。
方案2 在方案2的步驟a2中，按照前面所述的方法進(jìn)行氰基的還原。
然后，在步驟b2中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將如此得到的胺轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?XI)的醇，比如在比如二噁烷的溶劑中，在環(huán)境溫度至110℃的溫度下，通過在水性介質(zhì)中亞硝酸鈉的作用。
在步驟c2中，在比如三乙胺的堿存在下，在比如二氯甲烷的溶劑中和在0℃至該溶劑的回流溫度的溫度下，用甲磺酰氯處理通式(XI)的醇。如此得到通式(XII)化合物，其中根據(jù)所用操作條件不同W是Cl或者是O-SO2CH3。
在步驟d2中，當(dāng)使用其中W＝Cl的通式(XII)化合物時(shí)，在比如氫化鈉的堿存在下，在比如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或2-丙醇的溶劑中，在環(huán)境溫度至100℃的溫度下進(jìn)行與通式(X)化合物的反應(yīng)。當(dāng)使用其中W＝O-SO2CH3的通式(XII)化合物時(shí)，在有或沒有比如三乙胺的堿存在下，在比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷的溶劑中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行與通式(X)化合物的反應(yīng)。
在步驟e2中，通過比如NaBH4或LiAlH4的還原劑進(jìn)行該酯的還原。
由分子中R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12，其他取代基相同的類似的通式(I)化合物得到其中R5表示基團(tuán)-CH2-N(O)-R11R12的通式(I)的按照本發(fā)明的化合物，通過比如間氯過氧苯甲酸的氧化劑的作用進(jìn)行此反應(yīng)。
最終得到按照本發(fā)明的通式(I)化合物。
按照傳統(tǒng)的技術(shù)，把如此得到的通式(I)化合物分離為自由堿或者鹽的形式。
當(dāng)以自由堿的形式得到通式(I)的化合物時(shí)，在有機(jī)溶劑中用選擇的酸進(jìn)行處理進(jìn)行皂化。通過對(duì)自由堿進(jìn)行處理，與選擇的酸在如下所述溶劑中的溶液一起溶解于比如乙醚之類的醚中，或者如2-丙醇或甲醇之類的醇中，或丙酮、或二氯甲烷、或乙酸乙酯中、或乙腈中，就得到相應(yīng)的鹽，按照傳統(tǒng)的技術(shù)將其分離。
如此制備比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，可以以其一種鹽的形式，比如以鹽酸鹽的形式分離通式(I)的化合物；在此情況下，如果需要，可以用無機(jī)堿或有機(jī)堿，比如氫氧化鈉或三乙胺，或者用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽中和所述鹽，制備出自由堿。
通式(VI)的化合物是已知的，或者是按照已知的方法制備的。比如，按照在J.Am.Chem.Soc.，1940，62，511-512中所述的方法制備2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯。按照在WO 97/25315中敘述的方法制備喹啉-2-磺酰氯和5，6，7，8-四氫化萘-2-磺酰氯。按照J(rèn).Org.Chem.，1992，57，2631-2641制備6-甲氧基萘-2-磺酰氯。按照J(rèn).Het.Chem.，1988，25，639-641制備3-甲基苯并噻吩基-2-磺酰氯。
通式(VIII)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制備的。
通式(X)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制備的。
分子中R2表示氫或(C1～C4)烷基，呈外消旋形式或純對(duì)映體形式的通式(II)化合物是已知的(表I)，或者是按照如在WO 97/25315中所述的已知方法制備的。
表I

分子中R3表示氫的通式(II)化合物可以以已知的方法制備。比如可以使用在下面方案3中所述的方法，其中R′表示(C1～C4)烷基，Pr表示N-保護(hù)基團(tuán)，比如叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基。
方案3 在方案3的步驟a3中，使通式(XIII)的化合物與通式(XIV)的丙烯酸酯反應(yīng)，得到通式(XV)化合物。此反應(yīng)在比如醋酸的酸存在下，在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
在步驟b3中，在如氫氧化鈉、氫氧化鉀或4-二甲基氨基吡啶等堿存在下，在比如二噁烷或吡啶等溶劑中，在環(huán)境溫度至60℃的溫度下，使通式(XV)化合物與通式(VI)的磺酰鹵反應(yīng)。
在步驟c3中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將如此得到的通式(XVI)的酯水解，得到所需的通式(II)化合物，其中X＝R1SO2-。
另外，在步驟d3中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，用比如叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基保護(hù)通式(XV)的氨基酯。
在步驟e3中，按照已知的方法水解如此得到的通式(XVII)的酯，得到分子中X表示保護(hù)基團(tuán)的通式(II)化合物。
另外，按照步驟f3，在酸性或堿性介質(zhì)中水解通式(XV)的化合物，得到通式(II)化合物。
分子中Y表示(C1～C4)烷氧羰基或基團(tuán)R4＝CONR8R9和Z＝-CN的通式(III)化合物是已知的，或者是按照例如在WO 97/25,315、EP 0614,911或EP 0 236,164中所述的已知方法制備的。
按照下面方案4制備分子中Y表示R4，Z＝-CN的其他通式(III)的化合物。
方案4 在方案4的步驟a4中，使二苯甲酮亞胺和通式(XVIII)的胺反應(yīng)，得到通式(XIX)的化合物。反應(yīng)在如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的溶劑中，在環(huán)境溫度至50℃的溫度下，在有或沒有比如三乙胺的堿存在下進(jìn)行。
在步驟b4中，用比如丁基鋰、叔丁醇鉀(tert-butylate depotassium)或二異丙基氨基鋰等強(qiáng)堿處理通式(XIX)化合物，提供碳負(fù)離子，它與4-(溴甲基)芐腈進(jìn)行反應(yīng)。
該反應(yīng)在比如四氫呋喃的溶劑中，在-78℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。通過在酸性介質(zhì)中進(jìn)行處理，去掉二苯甲叉N-保護(hù)基團(tuán)，得到所需的通式(III)化合物。
還可以按照在Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，2985、2987、2988和在J.Am.Chem.Soc.，1982，104(3)，730或Tetrahedron Lett.，1996，1137中敘述的方法制備通式(XIX)化合物。
通式(XVIII)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制備的。比如按照如下的方案5能夠制備通式(XVIII)化合物。
方案5 在方案5的步驟a5中，使通式(XX)化合物與疊氮化鈉反應(yīng)，得到通式(XXI)的化合物。此反應(yīng)在比如二甲基亞砜的溶劑中，在0℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
在步驟b5中。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的得到將通式(XXI)化合物還原為通式(XVIII)化合物。
也可以通過比如LiAlH4的作用還原通式R4CN的腈，制備通式(XVIII)的化合物。
按照如下方案6制備分子中Y表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如在通式(I)化合物中所定義的R5的通式(III)化合物，其中R′表示(C1～C4)烷基。
方案6 在方案6的步驟a6中，按照在Tetrahedron Asymmetry，1992，3(5)，637-650中所述的方法，使通式(XXII)化合物與α，α′-二溴-p-二甲苯反應(yīng)。
在步驟b6中，將如此得到的通式(XXIV)化合物與通式(X)的化合物反應(yīng)，得到通式(XXV)化合物。此反應(yīng)在比如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)的堿存在下，在比如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或甲苯等溶劑中，在環(huán)境溫度至100℃的溫度下進(jìn)行。
在步驟c6中，通過比如鹽酸的酸的作用去掉N-保護(hù)基團(tuán)。
也可以按照下面方案7制備分子中Y表示R4＝CONR8R9的通式(III)化合物，其中R′表示(C1～C4)烷基。
方案7 在步驟a7中，用叔丁氧羰基保護(hù)通式(III)的化合物，然后按照傳統(tǒng)的方法水解如此得到的酯(步驟b7)；然后按照如上所述的方法(步驟c7)，使如此得到的通式化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)(XXVII)，并在酸性介質(zhì)中將得到的化合物(XXVIII)脫保護(hù)(步驟d7)。
按照下面的方案8制備分子中Y表示R4，Z表示如對(duì)通式(I)化合物所定義的R5的通式(III)化合物。
方案8
在方案8的步驟a8中，在比如叔丁醇鉀或二異丙基氨化鋰的堿存在下，在比如四氫呋喃的溶劑中，在-78℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行通式(XIX)化合物與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯的反應(yīng)。通過在酸性介質(zhì)中進(jìn)行處理，去掉二苯甲叉保護(hù)基團(tuán)。
在步驟b8中，通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，保護(hù)通式(XXIX)的胺。
在步驟c8中，將如此得到的通式(XXX)的酯還原為通式(XXXI)的醇。此還原反應(yīng)在比如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁的還原劑存在下，在比如四氫呋喃或甲苯等溶劑中，在-78℃至環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
在步驟d8中，在比如三乙胺的堿存在下，在比如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在0℃至該溶劑的回流溫度的溫度下，進(jìn)行通式(XXXI)的醇與甲磺酰氯的反應(yīng)。
在步驟e8中，在有或沒有比如三乙胺的堿存在下，在比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或二氯甲烷的溶劑中，在0～100℃的溫度下進(jìn)行如此得到的通式(XXXII)化合物與通式(X)化合物的反應(yīng)。
在步驟f8中，通過在酸性介質(zhì)中的處理，去掉如此得到的通式(XXXIII)化合物的N-保護(hù)基團(tuán)。
按照下面所述的方案9還可以制備通式(III)的化合物，其中Y表示(C1～C4)烷氧羰基，或者表示作為基團(tuán)-CONR8R9的R4、未取代的或被基團(tuán)-CH2NR11R12以外的基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)或苯基，而Z表示R5＝-CH2NR11R12
方案9 在方案9的步驟a9中，按照傳統(tǒng)的方法保護(hù)通式(III)的化合物胺。
在步驟b9中，按照在Synth.Commun.，1990，20(3)459-467中敘述的方法，把通式(XXXIV)的腈還原為通式(XXXV)的醛。
在步驟c9中，在有或沒有比如乙酸的酸存在下，在比如甲醇、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶劑中，使通式(X)化合物與通式(XXXV)的醛反應(yīng)，就地形成中間體亞胺，使用比如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉，將其進(jìn)行化學(xué)還原。
最后，在步驟d9中，通過在酸性介質(zhì)的處理，去掉通式(XXXVI)化合物的N-保護(hù)基團(tuán)。
通式(X)化合物是已知的，或者是按照如下所指出的已知方法制備的表II
按照如下的反應(yīng)方案還可以把通式(XXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?XXXVI)化合物。
方案9(bis) 在步驟a9bis中，在比如NaHB(OAc)3的還原劑存在下進(jìn)行還原胺化。然后使用比如碘化物的烷基鹵化物進(jìn)行烷基化(步驟b9bis)，或者使用通式R12O的羰基衍生物進(jìn)行新的還原胺化(步驟c9bis)，R12O表示二烷基酮或烷基醛。比如用分子中R11是環(huán)丙基的通式(XXXVbis)化合物酮處理，得到分子中R11是環(huán)丙基，R12是異丙基的通式(XXXVI)化合物。
在Y表示烷氧羰基的情況下，按照如下的方案10可以制備分子中Y表示基團(tuán)CONR8R9的通式(III)化合物
方案10 按照如下方案11制備分子中Y表示被基團(tuán)-CH2NR11R12取代的苯基，Z表示R5＝-CH2NR11R12的通式(III)化合物
方案11
按照在方案5中敘述的方法進(jìn)行步驟a11和b11。
按照在方案4的步驟a4中敘述的方法進(jìn)行步驟c11。
按照在方案8的步驟a8～f8中敘述的方法進(jìn)行步驟d11～i11。
按照下面的方案可制備分子中R4表示基團(tuán)COR13的通式(III)化合物。
方案12 在步驟a12中，在偶聯(lián)劑存在下使N，O-二甲基羥基胺的鹽酸鹽反應(yīng)，在步驟b12中，加入通過丁基鋰作用于化合物R13H制備的化合物R13H的含鋰衍生物。然后按照方案9的步驟b9、c9和d9進(jìn)行反應(yīng)，由通式(XXXXI)化合物得到通式(III)的化合物。
通過用Lawesson試劑作用于分子中R4表示基團(tuán)CONR8R9的通式(III)類似化合物，制備分子中R4表示基團(tuán)CSNR8R9的通式(III)化合物，其他取代基都是同樣的(Tetrahedron，1985，41(22)，5061-5087)。
通過傳統(tǒng)的方法把外消旋化合物折分可以制備光學(xué)純的通式(III)化合物，比如使用光學(xué)活性的試劑或者使用酶。比如，當(dāng)在通式(III)化合物中Y表示基團(tuán)-CONR8R9或(C1～C4)烷氧羰基，Z＝CN時(shí)，可使用在WO 97/25315中敘述的方法；當(dāng)在通式(III)化合物中Y表示吡啶基，Z＝CN時(shí)，可以使用在Tetrahedron，1995，51/46。12731-12744中或在Synthesis，1996，N°8，991-996中敘述的方法。
在通式(II)和(III)的化合物當(dāng)中，某些化合物是新型的化合物，構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
呈外消旋形式或呈純對(duì)映體形式的如下通式(IIbis)的化合物以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽是新型的，并進(jìn)一步構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面 其中- X表示氫或N-保護(hù)基團(tuán)；R3表示選自下面的雜環(huán)基團(tuán)(2，2-二氟)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-異丙基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基。
呈外消旋形式或呈純對(duì)映體形式的如下通式的化合物以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽是新型的，并構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中- R1表示苯基乙烯基、選自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的雜環(huán)基團(tuán)、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次；- R2表示氫或(C1～C4)烷基，而R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自未取代的或在2-位上被兩個(gè)氟原子取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基的雜環(huán)基團(tuán)；- 或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基，而R3表示氫；- R6表示氫原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；- R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基。
呈外消旋形式或呈純對(duì)映體形式的如下通式的化合物以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽是新型的，并構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中- R4表示基團(tuán)-CONR8R9、CSNR8R9、COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被甲基取代的；- R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12或-CH2N(O)R11R12；- R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；- 或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、哌啶烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶烷-1-基、2-甲基哌啶烷-1-基、4，4-二甲基哌啶烷-1-基、4，4-二氟哌啶烷-1-基、4-三氟甲基哌啶烷-1-基、4-甲氧基哌啶烷-1-基、3，4-二氫哌啶烷-1-基、氮雜-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶烷-1-基的雜環(huán)基團(tuán)；- R10表示氫原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基；當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述基團(tuán)是一樣的；- R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；- 或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起表示選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶烷-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、2，3，4，5-四氫吡啶鎓、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；- R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
使用與K.H.Schneck等人在Eur.J.Pharmacol.，1994，266，277-282中所述相近似的技術(shù)，在MRC5細(xì)胞膜懸浮液中測(cè)量了本發(fā)明化合物對(duì)緩激肽受體B1的親和性。在此測(cè)試中，[des-Arg9]緩激肽的親和性為10-6M～10-7M，[des-Arg10]胰激肽的親和性為2×10-9M，因此本發(fā)明的化合物可達(dá)10-9M的親和性。
親和性用術(shù)語(yǔ)CI50表示，CI50是對(duì)用氚標(biāo)記的[des-Arg10]胰激肽配位體與MRC5細(xì)胞受體的特殊鍵抑制50％時(shí)的濃度。
按照與D.G.Sawutz等人在Eur.J.Pharmacol.，1992，227，309-315中所述相似的技術(shù)，在MRC5細(xì)胞膜懸浮液中測(cè)量了本發(fā)明的化合物對(duì)緩激肽受體B2的親和性。在此測(cè)試中，用CI50表示的緩激肽親和性接近10-9M，此時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)濃度10-6M的緩激肽受體B2不具有親和性。
在被CO2/O2混合物飽和的Krebs緩沖液中對(duì)組織進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)20小時(shí)以后，然后采用L.Levesque等人在Br.J.Pharmacol.，1993，109，1254-1262中所述的技術(shù)，通過對(duì)由于給予[des-Arg9]緩激肽所促使兔胸主動(dòng)脈收縮的抑制，測(cè)量本發(fā)明化合物活體外的拮抗效果。
通過培養(yǎng)中的MRC5成纖維細(xì)胞釋放磷酸[3H]肌醇酯再次測(cè)量本發(fā)明化合物的拮抗效果在加入[3H]肌醇48h以后，按照F.Oury Donat等人在J.Neurochem.，1994，62，(4)，1399-1407中敘述的技術(shù)。拮抗效果用在0.5μg/mL的IL1β存在下預(yù)先培養(yǎng)4h的MRC5成纖維細(xì)胞中，對(duì)由10-8M的[des-Arg10]胰激肽促進(jìn)的磷酸[3H]肌醇酯釋放抑制的百分?jǐn)?shù)表示。
對(duì)單層CACO-2細(xì)胞模型，采用T.Lindmark等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.，1995，275(2)，958-964敘述的技術(shù)，在活體外研究本發(fā)明化合物的腸吸收情況。
另外，在動(dòng)物模型上對(duì)多種本發(fā)明化合物進(jìn)行了活體內(nèi)研究。
對(duì)大鼠的神經(jīng)疼痛模型，在以30mg/kg的劑量口服本發(fā)明化合物以后(按照在Pain，2000，86，265-271中敘述的操作程序)確認(rèn)了其防感受傷害的效果。
在口服1-30mg/kg的劑量下，觀察到本發(fā)明化合物，對(duì)小鼠抑制了由于福爾馬林誘發(fā)的傷害感遲發(fā)期(Pain，1987，203-114)，這是對(duì)炎癥疼痛作用的表示。
對(duì)大鼠由紫外輻射誘發(fā)的痛覺過敏模型(Brit.Med.J.，1993，110，1441-1444)證實(shí)了在口服1～3mg/kg的劑量時(shí)本發(fā)明化合物的抗痛覺過敏效果。
本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防許多疾病，特別是炎性疾病、持久性或慢性發(fā)炎的疾病(Drug News and Perspectives，1994，10(7)，603-611)、神經(jīng)原性炎癥、疼痛(Brit.J.Pharmacol.，1993，110，193-198)、慢性疼痛、神經(jīng)病、敗血性休克、燒傷(Pain，1993，53，191-197)、創(chuàng)傷、呼吸道疾病、哮喘、系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合癥、水腫(Brit.J.Pharmacol.，1995，114，1005-1013)、腦水腫、血管生成(Br it.J.Pharmacol.，1993，109，14-17)、I型感染性糖尿病(Abs t.14thIntern.Symp.on Kinins，C49，DenverColorado，10-15 Sept.1995)、糖尿病型血管病、心室肥大、肺纖維化和系統(tǒng)進(jìn)行性硬變癥。
作為例子，可以舉出-炎癥、骨疼痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、面部疼痛、纖維肌疼痛、痛覺過敏、與癌癥有關(guān)的疼痛、手術(shù)期間疼痛、月經(jīng)痛、頭疼、牙疼、婦科疼痛、扁頭疼；-哮喘時(shí)的呼吸道功能亢進(jìn)、遺傳過敏性或非遺傳過敏性哮喘、變態(tài)反應(yīng)性或非變態(tài)反應(yīng)性哮喘、支氣管炎、塵肺、慢性呼吸道阻滯性疾病、胸膜炎、肺慢性阻滯性疾病、病毒源或變態(tài)反應(yīng)源的鼻炎；-后毛細(xì)管阻抗、糖尿病、糖尿病型血管病、與胰島炎有關(guān)的糖尿病綜合癥(比如高血糖、晝間尿頻、蛋白尿)；-敗血性休克；-早老性癡呆、顱骨創(chuàng)傷；-關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性疾病、動(dòng)脈硬化癥、多發(fā)性硬化癥；-消化道疾病、泌尿道疾病、膀胱炎、胰腺炎、腎炎、小腸結(jié)腸炎、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、肝臟疾病；-眼睛系統(tǒng)疾病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎、青光眼；-皮膚病，比如遺傳過敏性皮膚病、濕疹、牛皮癬、皮炎、瘙癢癥；-脫發(fā)。
另外，本發(fā)明的化合物可用于其對(duì)癌細(xì)胞的抗增生效果、其對(duì)神經(jīng)原性疾病、髓鞘質(zhì)變性疾病、病毒源變性疾病的作用、其對(duì)心臟的保護(hù)作用等方面。
此外，本發(fā)明的化合物可用做肌肉松弛劑、平滑肌松弛劑、胃腸道痙攣和子宮痙攣的松弛劑。
本發(fā)明化合物更一般用于治療或預(yù)防緩激肽起著決定作用的疾病，在下面將這樣的疾病確定為緩激肽依賴型疾病。
本發(fā)明的化合物特別是藥物組合物的活性成分，其中毒性與其作為藥物的用途是可以相容的。
上述通式(I)化合物可以使用的日劑量是每kg待治療的哺乳動(dòng)物體重0.01～100mg，優(yōu)選的日劑量是0.1～50mg/kg。對(duì)于人類，根據(jù)被治療者的年齡或治療的類型不同是預(yù)防還是治療，日劑量?jī)?yōu)選為0.5～4,000mg，更特別是2.5～1,000mg。
對(duì)于其作為藥物的應(yīng)用，通式(I)的化合物一般以單劑的形式給藥。所述單劑優(yōu)選配方成為藥物組合物，其中活性成分與藥用賦形劑相混合。
因此，按照本發(fā)明的另一方面，它涉及含有通式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑化物或水合物中的一種作為活性成分的藥物組合物。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以以與傳統(tǒng)的藥用載體相混合的給藥單位的劑型給與動(dòng)物或人類。適當(dāng)?shù)慕o藥單位劑型包括口服劑型，比如片劑、膠囊、粉劑、粒劑和口服的溶液或懸浮液、舌下和頰部給藥的劑型、氣溶膠、局部給藥的劑型、植入體、皮下給藥的劑型、肌肉內(nèi)給藥的劑型、靜脈內(nèi)給藥的劑型、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的劑型以及直腸給藥的劑型。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時(shí)，在粉末化或未粉末化的活性成分中加入藥用載體，它們可包括比如乳糖、微晶纖維素、淀粉的稀釋劑和比如膠粘劑(聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)的配方助劑、比如二氧化硅的流動(dòng)劑、比如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉的潤(rùn)滑劑。
在配方中可加入潤(rùn)濕劑或表面活性劑，比如月桂基硫酸鈉。
可以用不同的技術(shù)，包括直接壓片、干法造粒、濕法造粒和熱熔融等制造片劑。
片劑可以是裸片或包裹糖衣(比如用蔗糖)或者用各種聚合物或其他適當(dāng)?shù)牟牧习稀?br> 片劑可以是快速釋放的、通過制造聚合物基質(zhì)或用專門的聚合物以薄膜涂層的方式延遲釋放或者緩慢釋放的。
通過把活性成分和干的藥物載體(簡(jiǎn)單混合或干法造粒、濕法造粒、加熱熔融)、液體藥物載體或半固態(tài)藥物載體進(jìn)行簡(jiǎn)單的混合得到膠囊制劑。
膠囊可以是軟膠囊或硬膠囊，包有糖衣或不包糖衣，使之具有快速的、緩慢的或延遲的活性(比如腸溶的劑型)。
呈糖漿或酏劑劑型的制劑可含有與甜味劑，優(yōu)選是無熱量甜味劑、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯以及適當(dāng)?shù)奈兜蕾x予劑和著色劑一起使用的活性成分。
可以在水中分散的粉末或顆?？珊信c分散劑、濕潤(rùn)劑或懸浮劑比如聚乙烯基吡咯烷酮混合，以及與甜味劑或味道矯正劑混合的活性成分。
為了直腸給藥，使用了以在直腸溫度下熔融的膠粘劑制備的栓劑，比如使用可可脂或聚乙二醇。
為了腸道外給藥、鼻內(nèi)給藥或眼內(nèi)給藥。使用了水懸浮液、等滲鹽水溶液或滅菌注射液，它們含有藥物相容的分散劑和/或增溶劑，比如丙二醇或丁二醇。
這樣，為了制備可通過靜脈內(nèi)途徑注射的水溶液，可使用助溶劑，比如例如乙醇的醇類，或例如聚乙二醇或丙二醇的二醇類，和比如Tween80的親水性表面活性劑。為了制備可通過肌肉內(nèi)途徑注射的油溶液，可以用甘油三酯或甘油的酯類將活性成分溶解。
為了局部給藥，可使用乳脂、軟膏、凝膠、洗眼劑。
為了透皮給藥，可使用多層形式的貼劑或其中活性成分可呈醇溶液形式的儲(chǔ)器。
為了吸入給藥，使用了含有比如三油酸脫水山梨糖醇酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或各種其他生物相容的氣態(tài)拋射劑的氣溶膠；還可以使用呈粉末狀的只含有活性成分或與賦形劑一起含有活性成分的系統(tǒng)。
活性成分還可以以與環(huán)糊精，比如α，β，γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精的復(fù)合物的形式存在。
活性成分還可以配方成為微膠囊或微球的形式，任選地使用一種或多種載體或添加劑。
在用于治療慢性病的情況下使用的緩慢釋放劑型中，可以使用植入體。這可以制備成油懸浮液的形式或在等滲介質(zhì)中的微球懸浮液的形式。
在每一種單劑中，通式(I)的活性成分的劑量都符合于設(shè)計(jì)的日劑量。一般每個(gè)單劑都按照劑量和設(shè)想的給藥類型，比如片劑、膠囊和類似劑型、小袋子、安瓿、糖漿和類似劑型、滴劑等很方便地調(diào)節(jié)，使得按照每天服藥一到四次時(shí)，單劑含有0.5～1,000mg的活性成分，優(yōu)選含有2.5～250mg的活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物，除了含有如上所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑化物或水合物以外，可含有能夠治療上面所指出的病癥或疾病的其他活性成分。比如本發(fā)明的藥物組合物與本發(fā)明的化合物一起可含有緩激肽受體B2拮抗劑。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑化物或水合物用于制備治療牽涉緩激肽和受體B1的各種疾病的藥物方面的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一方面，它涉及通式(I)化合物及其可藥用鹽和/或溶劑化物或水合物用于制備治療炎性疾病、持久性或慢性炎性疾病的藥物方面的應(yīng)用。
在制備例和實(shí)施例中，使用了如下的縮寫詞醚乙醚異醚二異丙基醚DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜AcOEt乙酸乙酯THF四氫呋喃AcOH醋酸TFA三氟乙酸TEA三乙胺DIPEA二異丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶DCE二氯乙烷DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DCU二環(huán)己基脲TBTU四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓Boc叔丁氧羰基(Boc)2O二碳酸二叔丁酯由SIGMA商品化的青霉素酰胺酶由NOVO商品化的AlcalaseSéphadexLH 20由PHARMACIA公司商品化BOP六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻TBTU四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′四甲基脲鎓KHSO4/K2SO4緩沖液16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1L水中的溶液鹽酸醚HCl氣體在乙醚中的飽和溶液mp.熔點(diǎn)TA環(huán)境溫度如沒有相反指出，質(zhì)子的核磁共振波譜(NMR)是在200MHz下，在任選含有TFA的DMSO-d6中記錄的，參考置于位于四甲基硅烷的2.50ppm的DMSO上?；瘜W(xué)位移δ以ppm表示。
s單峰；bs寬單峰；ds雙單峰；d雙峰；be寬雙峰；dd雙雙峰；t三峰；q四峰；qt五峰；mt多峰；unres未分辨峰；sp七峰。
當(dāng)在本說明書中只出現(xiàn)NMR的指示時(shí)，這表明是在上述條件下記錄的NMR波譜是符合預(yù)期結(jié)構(gòu)的。
質(zhì)譜指出MH+值。
制備例制備例1.13-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酸
R2＝H； 在100mL二噁烷和25mL 1N的NaOH混合物中溶解4.13g 3-氨基-3-苯基丙酸，在加入1N的NaOH保持10.5～10.8的pH值的同時(shí)，分批加入5.6g萘-2-磺酰氯，并在攪拌上在TA放置2h。加入400mL水稀釋反應(yīng)混合物，加入2N的HCl酸化到pH＝2，用AcOEt萃取，用KHSO4/K2SO4緩沖液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在庚烷中研制和真空干燥后得到7.33g所需產(chǎn)物，mp＝126～129℃。
NMRδ(ppm)2.55-2.70mt2H；4.70t1H；6.85-8.15m12H。
制備例1.23-[甲基-(萘-2-磺?；?-氨基]-3-苯基丙酸 R2＝Me； A)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸在8.3g 3-氨基-3-苯基丙酸在35mL水和5mL二噁烷中的混合物里加入8.3mL三乙胺，然后在30min中加入12.8g二碳酸二叔丁酯在25mL二噁烷中的溶液，并在攪拌下于TA放置一夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用醚洗滌水相，加入2N的HCl將水相酸化到pH值＝2.5，用AcOEt萃取，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到12.4g所需產(chǎn)物。
B)3-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)-3-苯基丙酸在0.795g前面步驟中得到的化合物和0.62mL甲基碘在10mL THF中的混合物中分批加入0.27g氫化鈉(在油中的80％)，在攪拌下于TA放置一夜。用AcOEt稀釋反應(yīng)混合物，加入水，加入1H的HCl酸化到pH＝2。在傾析之后，用水，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。得到0.82g所需產(chǎn)物。
C)3-(甲基氨基)-3-苯基丙酸，三氟乙酸酯在攪拌下，在TA下將0.81g在前面步驟中得到的化合物和12mLTFA在10mL DCM中的混合物放置55min。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)糜贒CM中，真空蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)苡谝颐阎?，添加庚烷直至產(chǎn)生沉淀，傾析出溶劑，干燥得到的膠狀物。得到0.86g泡沫狀所需產(chǎn)物。
D)3-[甲基-(萘-2-磺?；?氨基]-3-苯基丙酸在0.85g在前面步驟中得到的化合物在5mL二噁烷中的混合物中加入5mL 1N的NaOH，然后分批加入0.698g萘-2-磺酰氯，同時(shí)添加1N的NaOH保持pH＝10～11，在攪拌和TA下放置2h。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌水相，加入1N的HCl將水相酸化到pH＝2，用AcOEt萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。得到0.65g蠟狀的所需產(chǎn)物。
制備例1.33-(3-甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)-丙酸 R2＝H； A)3-氨基-3-(3-甲基苯基)丙酸在10.4g丙二酸和15.4g乙酸銨在150mL2-甲氧基乙醇中的混合物中加入11.8mL 3-甲基苯甲醛，在80℃下加熱過夜。在冷卻到TA后，使形成的沉淀瀝去液體，用乙醚洗滌并干燥。得到6.8g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)2.25s3H；2.80-3.05mt2H；4.55t1H；7.10-7.30unres.4H.
B)3-(3-甲基苯基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸在1.79g在前面步驟中得到的化合物在25mL二噁烷的懸浮液中加入10mL 1N的NaOH，然后分小份加入2.26g萘-2-磺酰氯，同時(shí)加入1N的NaOH保持pH＝10.5～12，在攪拌和TA下放置2h。用水稀釋反應(yīng)混合物，用AcOEt洗滌水相，加入6N的HCl將水相酸化到pH＝1，用AcOEt萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在庚烷中結(jié)晶后得到3.37g所需產(chǎn)物。
制備例1.43-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸 R2＝H； A)3-氨基-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸鹽酸鹽將5g 3，4-二甲基苯甲醛、3.88g丙二酸和5.74g醋酸銨在50mL乙醇中的混合物回流加熱5h。在冷卻到TA后，將形成的沉淀瀝去液體，并用乙醇洗滌。將沉淀置于DCM/1N HCl混合物中，過濾出不溶物，傾析過濾液，真空濃縮酸性水相，直至開始沉淀，冷卻到0℃，弄干形成的沉淀。將沉淀置于DCM/MeOH混合物(6/4；v/v)中，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)糜诿阎?，在研制后弄干形成的沉淀。得?.01g所需產(chǎn)物，pm＝192℃(分解)。
B)3-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸在2g前面步驟中得到的化合物和17.4mL 1N NaOH在20mL二噁烷中的混合物中滴加19.8g萘-2-磺酰氯在15mL二噁烷中的溶液，在攪拌下，在TA下放置過夜。加入1N HCl中和反應(yīng)混合物到pH＝7，真空濃縮。將殘?jiān)糜贏cOEt/飽和NaHCO3混合物中，瀝干形成的沉淀，將其置于DCM/IN HCl混合物中，在傾析后用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在傾析后真空蒸發(fā)溶劑。得到1.66g所需產(chǎn)物，mp＝122℃(分解)。
制備例1.53-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸
A)3-氨基-3-(3，5二甲氧基苯基)丙酸將5g 3，5-二甲氧基苯甲醛、3.13g丙二酸和4.64g醋酸銨在50mL乙醇中的混合物回流加熱5h。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)糜谒?，過濾出不溶物，用DCM洗滌過濾液，真空濃縮水相。將殘?jiān)糜谒?，重新真空濃縮。將殘?jiān)糜谝掖贾校婵照舭l(fā)溶劑。得到2.96g所需產(chǎn)物。
B)3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸在1g前面步驟中得到的化合物和4.5mL 1N NaOH在15mL二噁烷的混合物中分批加入1.01g萘-2-磺酰氯，在攪拌和TA下放置過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用AcOEt洗滌，加入濃HCl將水相酸化到pH＝1，用醚萃取，用1N HCl洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到1.41g所需產(chǎn)物，mp＝190℃。
制備例1.63-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸 R2＝H； A)3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸鹽酸鹽將5g 3，4-二甲氧基苯甲醛、3.131g丙二酸和4.64g醋酸銨在50mL乙醇中的混合物回流加熱5h。在冷卻到TA以后，弄干形成的沉淀。將沉淀置于水中，加入1N HCl酸化到pH＝2，用DCM洗滌水相并真空濃縮。將殘?jiān)糜谒?，并重新真空濃縮。將殘?jiān)糜谝掖贾胁⒄婵照舭l(fā)。得到2.99g所需產(chǎn)物。
B)3-(3，4二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸按照制備例1.5的步驟B)中所述的操作模式，由1g在前面步驟中得到的化合物和置于15mL二噁烷中的7.65mL 1N NaOH制備此化合物。得到1.33g所需產(chǎn)物。
制備例1.73-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸 R2＝H； A)3-氨基-3-(苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸按照在Biorg.Med.Chem.，1994，2(9)，881中所述的操作模式制備此化合物。
B)3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸在2.16g在前面步驟中得到的化合物在40mL二噁烷中的懸浮液中加入1N NaOH直至pH＝11.8，再分小批加入2.33g萘-2-磺酰氯，在攪拌和TA下放置2h，同時(shí)加入1N NaOH保持pH＝10.5～11.5。用等體積的水稀釋反應(yīng)混合物，用AcOEt洗滌，加入6N HCl將水相酸化到pH＝1.5，用AcOEt萃取，用KHSO4/K2SO4緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。在用庚烷結(jié)晶以后得到3.9g所需產(chǎn)物，mp＝173～175℃。
NMRδ(ppm)2.45-2.60mt2H；4.65q1H；5.40-5.70mt2H；6.45-6.65mt3H；7.55-7.75mt3H；7.90-8.10mt4H；8.35bd1H.
制備例1.83-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
R2＝H； A)3-氨基-3-(2，3二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基)丙酸將5g 2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛、3.17g丙二酸和4.69g醋酸銨在50mL乙醇中的混合物回流加熱5h。將反應(yīng)混合物放置恢復(fù)到TA，弄干形成的沉淀，先用乙醇，再用水洗滌此沉淀。在真空干燥后得到1.965g所需產(chǎn)物。
B)3-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酸按照在制備例1.5的步驟B)中敘述的操作模式，由1g在前面步驟中得到的化合物、4.5mL 1N NaOH、15mL二噁烷和1.02g萘-2-磺酰氯制備此化合物。在己烷中結(jié)晶以后，得到0.876g所需產(chǎn)物。
制備例1.93-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-磺?；被?丙酸 R2＝H； 在0.5g在制備例1.8的步驟A中得到的化合物和4.5mL 1N NaOH在20mL二噁烷中的混合物中，滴加0.570g 5，6，7，8-四氫化萘-2-磺酰氯在15mL二噁烷中的溶液，并在攪拌和TA下放置4h。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)糜?N NaOH中，用DCM洗滌，通過加入濃HCl使水相酸化至pH＝1，用DCM萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.5g所需產(chǎn)物。
制備例1.103-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺?；?-苯基氨基]-丙酸 R3＝HA)2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯按照在J.Am.Chem.Soc.，1940，62，511-512中敘述的操作模式制備此化合物。
B)3-(苯基氨基)-丙酸甲酯將20mL苯胺、22mL丙烯酸甲酯和2mL乙酸的混合物回流加熱8h。在真空濃縮反應(yīng)混合物以后，減壓蒸餾得到的油狀物(在333.3Pa的壓力下bp＝132℃，然后在6.66Pa的壓力下，bp＝110℃)。將得到的產(chǎn)物置于己烷中，弄干形成的沉淀。得到25g所需產(chǎn)物。
C)3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺?；?苯基氨基]-丙酸甲酯在攪拌和TA下放置1.5g在步驟A中得到的化合物、1.03g在步驟B中得到的化合物和置于20mL吡啶中的0.08g DMAP的混合物1h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)?，用pH＝2的緩沖溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到2.32g所需產(chǎn)物。
D)3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺?；?-苯基氨基]-丙酸在2.32g在前面步驟中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二噁烷中的溶液里加入8.7mL1N KOH，在攪拌和TA下將其放置過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c溶液進(jìn)行處理，用乙醚洗滌水相，加入1N HCl將水相酸化到pH＝1，用DCM萃取，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。得到0.912g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)2.35t2H；2.5s3H；4.0t2H；7.15-7.4unres.5H；7.45-7.65q2H；12.2-12.5bs1H.
制備例1.113-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯在1.78g在制備例1.1中得到的化合物和置于15mL DMF中的0.578gN-羥基琥珀酰亞胺形成的混合物中加入1.13g 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，在攪拌和TA下放置過夜。在弄干形成的1，3-二環(huán)己基脲以后，用水稀釋過濾液，用AcOEt萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到1.81g所需產(chǎn)物。
制備例1.123-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)-丙酸 R2＝H； 按照在國(guó)際申請(qǐng)WO 97/25,315的制備例3.13中所述的操作模式制備此化合物。
制備例1.13(R)3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸(II)(R)X＝H；R2＝H； A)(R)3-(苯基乙?；?氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸將20g 3-氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸鹽酸鹽在-5℃下放入10mL丙酮、30mL水和38mL TEA中，滴加置于20mL丙酮中的14mL苯基乙酰氯，然后在-5℃下攪拌2h。濃縮丙酮。用乙醚洗滌水相，過濾除去不溶物。重新傾析，用乙醚洗滌水相，然后用1N HCl酸化，直至pH＝2。將其投入到DCM中，形成沉淀。弄干沉淀并用DCM漂洗。得到24g所需產(chǎn)物。
B)(R)3-氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸鹽酸鹽將4g在前面步驟中得到的化合物放入150mL水中，加入12.23mL1N的KOH，在攪拌和TA下放置15min。溶液的pH值大約為11；加入AcOH并調(diào)節(jié)到pH＝7.5±0.1。加入250μL青霉素酰胺酶，在攪拌和TA下放置過夜，同時(shí)保持pH＝7.5±0.1。加入1N HCl酸化到pH＝2，然后用AcOEt洗滌。在65℃下將水相與植物活性炭一起加熱5min。用Célite過濾，用乙醚洗滌水相，然后濃縮至干和蒸發(fā)。置于MeOH/DCM(6/4；v/v)混合物中，然后去掉不溶物(無機(jī)物)，用硫酸鈉干燥和濃縮。得到1.75g所需化合物。
NMRδ(ppm)2.7-3.1mt2H；4.4unres.1H；6.0s2H；6.9q2H；7.1s1H.
C)(R)3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸將1.30g在前面步驟中得到的化合物放入20mL二噁烷和20mL水中，加入1.8mL TEA，然后加入1.54g(Boc)2O，在攪拌和TA下放置過夜。用水稀釋，用乙醚洗滌，然后加入KHSO4/K2SO4酸化到pH＝2。用AcOEt萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。得到0.850g所需化合物。
αD25＝+54°(c＝0.5，MeOH)按照如上所述的方法操作，制備如下表III中的通式(II)化合物
表III


制備例1.14NMR2.2ppmmt2H；2.8ppms6H；4.5ppmt1H；6.9ppmmt6H；7.2ppmd1H；7.4ppmt1H；7.55ppmt1H；7.9ppmd1H；8.3ppmt1H.
制備例1.15NMR；2.55ppmmt2H；4.65ppmmt1H；6.4-8.0ppmmt15H；8.1ppms1H；8.4ppmd1H.
制備例1.16MR；2.5-2.7ppmmt2H；4.7ppmq1H；7.0-8.1ppmmt11H；8.5ppmd1H.
制備例1.17NMR(DMSO+TFA)2.4ppmt2H；2.55ppms3H；4.0ppmt2H；6.05ppms2H；6.6ppmdd1H；6.8ppmmt2H；7.55ppmd1H；7.65ppmd1H.
制備例1.18NMR(DMSO+TFA)2.40-2.65ppmmt2H；4.60-4.75ppmt1H；6.20ppms1H；7.10-8.40ppmunres.9H.
制備例1.25NMR(250MHz)2.35-2.45ppmt2H；3.80-3.90ppmt2H；7.30-8.60ppmmt11H.
制備例1.26NMR(250MHz)2.35-2.45ppmt2H；2.50ppms3H；3.95-4.05ppmt2H；7.35-8.50ppmmt6H.
制備例1.27NMR(250MHz)2.40ppms3H；2.50-2.60ppmt2H；4.15-4.25ppmt2H；7.55-8.65ppmmt6H.
制備例1.28NMR2.55-2.75ppmt2H；4.15-4.45ppmt2H；7.55-8.75ppmmt11H.
制備例1.29NMR(DMSO+TFA)2.4ppmt2H；2.5ppmmt5H；4.0ppmt2H；7.25ppmdd1H；7.7ppmmt4H.
制備例1.30NMR2.4ppmt2H；2.5ppmmt5H；4.0ppmunres.2H；7.3-7.6ppmmt6H.
制備例1.31NMR(DMSO+TFA)1.9ppmquint2H；2.25ppmt2H；2.4ppmmt4H；2.85ppmt4H；3.85ppmt2H；6.8dd1H；7.0ppmunres.2H；7.5ppmq2H.
制備例1.32 R2＝H； A)S-(4-甲氧基)苯基乙硫醇鹽(éthanethioate)將15g 4-甲氧基苯硫醇溶解于20mL含有4.3g NaOH的水中，在攪拌和TA下放置20Min。滴加8.5mL1-氯丙酮，在攪拌和TA下放置1h。用乙醚萃取2次，干燥和蒸發(fā)，得到20g所需化合物。
B)5-甲氧基-3-甲基苯并噻吩將10g前面步驟的化合物和置于400mL氯苯中的20mL多磷酸混合，在攪拌和TA下放置1h，然后在120℃加熱18h。放置冷卻然后傾析。將殘留的油狀物用DCM進(jìn)行吸收(2次)，然后重新傾析。
收集合并上層清液相，然后蒸發(fā)。用DCM進(jìn)行吸收，然后先后用水和碳酸氫鈉溶液洗滌。在蒸發(fā)掉溶劑后，在二氧化硅(Silice)上用己烷/AcOEt混合物(98/2；v/v)洗脫進(jìn)行色譜提純，得到5.2g所需化合物。
C)(5-甲氧基-3-甲基-苯并噻吩-2-基)-亞磺酸鋰將1.69g前面步驟的化合物溶解于10mL THF中，冷卻到-20℃。在15min中加入6.6mL丁基鋰(在己烷中的1.8M)，然后緩慢地加入足夠量的SO2，使介質(zhì)飽和。在-20℃下攪拌20min后，放置恢復(fù)到TA。加入50mL乙醚，然后瀝干和干燥，得到2.4g所需化合物。
D)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯將2.4g前面步驟中的化合物懸浮在20mL二氯甲烷中。冷卻到5℃，然后每次少量添加1.26g N-氯琥珀酰亞胺，在攪拌和5℃下放置1h。用水洗滌，并用二氯甲烷再次萃取水。合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到1.8g所需化合物。
NMR2.50ppms3H；3.85ppms3H；7.0-7.80ppmmt3H.
E)然后按照通常的方法操作，得到所需化合物。
制備例1.33 R2＝H； A)6-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯按照如上所述的方法制備此化合物。
NMR2.50ppms3H；3.85ppms3H；7.0-7.70ppmmt3H.
B)然后按照通常的方法操作，得到所需化合物。
按照文獻(xiàn)已知的方法或者在上面敘述的方法制備的其他通式(II)化合物，制備成外消旋的形式或純異構(gòu)體的形式。
表IV

(a)由在歐洲專利申請(qǐng)540041中敘述的1-苯并呋喃腈制備此化合物。
制備例2.1三氟乙酸2-氨基-3-(4-氰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮鹽 Z＝-CN.
在4.06g 2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和1.15mL吡咯烷在20mL DMF的混合物中加入7.5g BOP，在攪拌和TA下放置2h，同時(shí)加入N-乙基嗎啉保持pH＝7。真空濃縮反應(yīng)混合物，在二氧化硅上用氯仿/甲醇(95/5；v/v)洗脫進(jìn)行色譜提純。將得到的產(chǎn)物用在20mL DCM中的20mL TFA進(jìn)行吸收，在攪拌和TA下放置30min，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘?jiān)妹堰M(jìn)行吸收，弄干形成的沉淀。在干燥以后，得到3.95g所需產(chǎn)物。
制備例2.2二三氟乙酸2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮鹽 Z＝R5＝-CH2-NR11R12＝-CH2-NH-tBuA)2-(二苯甲叉氨基)-3-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯按照如在TetrahedronAsymmetry，1992，3(5)，637-650中所述的操作模式制備此化合物。
B)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在0.58mL叔丁胺在8mL DMF中的溶液里加入0.76g K2CO3，在攪拌和TA下放置20min。然后在3min內(nèi)加入2.15g在前面步驟中得到的化合物在3mL DMF中的溶液，在攪拌和TA下放置3h30min。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到2.67g油狀所需產(chǎn)物。
C)2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-丙酸乙酯在攪拌和TA下將2.66g在前面步驟中得到的化合物和30mL 1NHCl水溶液在30mL醚中的混合物放置過夜。在傾析后在酸性水相中加入AcOEt，添加10N的NaOH將其堿化到pH＝11。在傾析以后，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.88g油狀所需產(chǎn)物。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在0.88g前面步驟中得到的化合物在12mL二噁烷中的溶液里分批加入0.7g二碳酸二叔丁酯，在攪拌和TA下放置1h30min。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。制造1.34g油狀所需產(chǎn)物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸在攪拌和TA下將1.33g在前面步驟中得到的化合物和在8mL甲醇中的0.75mL的8.3N KOH的混合物放置2h。在反應(yīng)混合物中加入氯仿/水混合物，添加10N的HCl酸化到pH＝4。在傾析以后，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑，得到第一部分0.54g所需產(chǎn)物。真空濃縮水相和洗滌水，將殘?jiān)糜?-丙醇中，過濾掉不溶物，真空濃縮過濾液，得到第二部分0.51g所需產(chǎn)物。
F)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮在1.03g前面步驟中得到的化合物在15mL DMF中的混合物中加入0.6mL DIPEA，然后加入0.28mL吡咯烷和1.46g BOP，在攪拌和TA下將其放置4h，同時(shí)添加DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水、0.2N NaOH、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。得到1.3g油狀所需產(chǎn)物。
G)二三氟乙酸2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮鹽在攪拌和TA下將1.29g前面步驟中得到的化合物和在15mL DCM中的17mL TFA的混合物放置50min。在真空濃縮反應(yīng)混合物以后，將殘?jiān)糜贒CM中，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物置于乙醚中，然后傾析溶劑。在干燥以后得到1.5g泡沫狀所需產(chǎn)物，將其原樣用于實(shí)施例2中。
制備例2.32-氨基-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽 按照方案9制備此化合物。
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮在4.06g 2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和置于20mL DMF中的1.15mL吡咯烷的混合物中加入7.5g BOP，在攪拌和TA下放置2h，同時(shí)加入N-乙基嗎啉保持pH＝7。真空濃縮反應(yīng)混合物并在二氧化硅上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脫進(jìn)行色譜提純。得到3.8g所需產(chǎn)物。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮將2g在前面步驟中得到的化合物在150mL吡啶/AcOH/水混合物(2/1/1；v/v/v)的溶液冷卻到0℃，在氬氣氣氛下加入10.57g次磷酸鈉水合物，然后加入置于水當(dāng)中的1.8gRaney鎳，在攪拌和TA下放置10min。在50℃下加熱反應(yīng)混合物3h。在冷卻到TA以后，在Célite上過濾，用乙醇和DCM洗滌，真空濃縮過濾液。用AcOEt萃取殘?jiān)?，用水?％的KHSO4溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅上用AcOEt洗脫將殘?jiān)V提純。得到1.7g所需產(chǎn)物，mp＝134℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮在0.77g在前面步驟中得到的化合物和1，2-二氯乙烷中的0.34mL N-甲基丙胺在10mL的混合物中加入0.42mL AcOH，然后加入0.707g三乙酰氧基硼氫化鈉并在攪拌和TA下放置過夜。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.9g所需產(chǎn)物。
D)2-氨基-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽在0.88g在前面步驟中得到的混合物在10mL甲醇和5mL二噁烷中的混合物中加入5mL 10N HCl，在攪拌和TA下放置4h。加入乙醇并真空濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚對(duì)殘?jiān)M(jìn)行吸收，在研制后弄干形成的沉淀。得到0.83g所需產(chǎn)物，mp＝140℃(分解)。
制備例2.42-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二三氟乙酸鹽
Z＝-CH2-N(CH2CH2OH)2A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.2的步驟B中所述的操作模式，由0.925g置于15mL DMF中的二乙醇胺、1.21g碳酸鉀和3.6g置于20mL DMF中的在制備例2.2的步驟A)中得到的化合物制備此化合物。得到4.23g油狀所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.2的步驟C)中所述的操作模式，由4.22g在前面步驟中得到的化合物和70mL置于70mL乙醚中的1N HCl制備此化合物。得到1.87g蠟狀所需產(chǎn)物。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.2的步驟D中所述的操作模式，由1.87g置于20mL二噁烷中的在前面步驟中得到的化合物和1.4g二碳酸二叔丁酯制備此化合物。得到2.15g所需產(chǎn)物。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸在攪拌和TA下，將2.13g在前面步驟中得到的化合物和1.3mL置于15mL甲醇中的8.3N NaOH的混合物放置3h。然后加入0.3mL 8.3N的NaOH，在攪拌和TA下放置1h。在反應(yīng)混合物中加入AcOEt/水混合物，加入1N HCl酸化到pH＝3.7。在傾析以后，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到第一部分所需產(chǎn)物。真空濃縮水相，將殘?jiān)眉状?2-丙醇混合物(1/1；v/v)進(jìn)行吸收，過濾掉不溶物，真空濃縮過濾液，得到第二部分產(chǎn)物。得到1.66g白色固體狀所需產(chǎn)物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮按照在制備例2.2的步驟F中所述的操作模式，由0.95g置于12mLDMF中的在前面步驟中得到的化合物、0.6mL DIPEA、0.24mL吡咯烷和1.44g BOP制備此化合物。得到蠟狀所需產(chǎn)物，原樣用于下面的步驟中。
F)2-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羥基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二三氟乙酸鹽按照在制備例2.2的步驟G)中所述的操作模式，由在前面步驟中得到的化合物和18mL置于15mL DCM中的TFA制備此化合物。得到所需產(chǎn)物，原樣用于實(shí)施例4中。
制備例2.51，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺三三氟乙酸鹽 Z＝-CH2N(Et)2A)4-(疊氮甲基)-苯甲酸甲酯在5min內(nèi)，在5.73g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在30mL DMSO的溶液里加入8.13g疊氮化鈉，并在攪拌和TA下放置3h30min。用醚萃取反應(yīng)混合物，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到4.72g無色油狀所需產(chǎn)物。
B)4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽將4.71g在前面步驟中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷卻到4℃，在30min內(nèi)分批加入6.57g三苯基膦，并在攪拌下放置6h，同時(shí)讓溫度恢復(fù)到TA。然后加入0.68mL水，在攪拌和TA下放置16h。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。用乙醚對(duì)殘?jiān)M(jìn)行吸收，過濾出不溶物，真空濃縮過濾液并在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。在甲醇中對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行再處理，加入10N HCl直至pH＝1并進(jìn)行真空濃縮。得到4.25g所需產(chǎn)物。
C)4-(二苯甲叉氨基甲基)-苯甲酸甲酯在攪拌和TA下將3.03g在前面步驟中得到的混合物、2.07mL三乙胺和2.51mL二苯甲酮亞胺在50mL DCM中的混合物放置過夜。用DCM萃取反應(yīng)混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。得到5.33g油狀所需產(chǎn)物。
D)4-[1-氨基-2-(4-甲氧羰基苯基)-乙基]苯甲酸甲酯將5.32g在前面步驟中得到的化合物在40mL THF中的溶液冷卻到-50℃，在35min內(nèi)加入10.3mL的1.6M正丁基鋰己烷溶液，并在攪拌下和在-50～-30℃之間放置30min。將反應(yīng)混合物重新冷卻到-50℃，在30min內(nèi)加入3.78g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在25mL THF中的溶液，在溫度恢復(fù)到TA后在攪拌下放置4h。然后在反應(yīng)混合物中加入50mL 1N的HCl，在攪拌和TA下放置16h。傾析反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌酸相，加入10N NaOH將酸性水相堿化到pH＝10，用AcOEt萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到3.88g糊狀白色固體所需產(chǎn)物。
E)4-[1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙基]苯甲酸甲酯在10min內(nèi)，在3.88g前面步驟中得到的化合物在30mL二噁烷中的溶液里加入2.94g二碳酸二叔丁酯，在攪拌和TA下放置3h。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水、KHSO4/K2SO4緩沖水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在乙醚中結(jié)晶以后得到2.3g所需產(chǎn)物。
F)N-叔丁氧羰基-1，2-二[4-(羥甲基)苯基]乙胺在40min內(nèi)，在0.456g氫化鋰鋁在25mL THF中的懸浮液中加入1.24g在前面步驟中得到的化合物在15mL THF中的溶液，在攪拌和TA下放置2h。然后在反應(yīng)混合物中加入AcOEt/冰的混合物，用AcOEt萃取，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.95g白色固體狀所需產(chǎn)物。
G)4-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲磺酰基氧甲基苯基)乙基]芐基甲磺酸酯將在前面步驟中得到的化合物在20mL DCM和30mL THF中的溶液冷卻到4℃，加入0.82mL三乙胺，然后在10min內(nèi)加入0.45mL甲磺酰氯在1mL DCM中的溶液，在攪拌和TA下放置3h30min。用DCM萃取反應(yīng)混合物，先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到1.21g所需產(chǎn)物。
H)N-(叔丁氧羰基)-1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺將1.2g在前面步驟中得到的化合物和在20mL乙醇中的1.05mL二乙胺的混合物在60℃加熱4h。在冷卻到TA后，用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，用水和飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(85/15/0.2；v/v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到0.51g所需產(chǎn)物。
I)1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺三三氟乙酸鹽在攪拌和TA下將0.5g前面步驟中得到的化合物和在10mL DCM中的12mL TFA的混合物放置45min。真空濃縮反應(yīng)混合物，用DCM吸收殘?jiān)⒅匦抡婵諠饪s。得到0.82g油狀所需產(chǎn)物。
制備例2.62-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽 A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮按照在制備例2.3的步驟C)中所述的操作模式，由0.84g在制備例2.3的步驟B)中得到的化合物、0.263mL哌啶、10mL 1，2-二氯乙烷、0.452mL乙酸和0.771g三乙酰氧基硼氫化鈉制備此化合物。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在乙醚中吸收得到的產(chǎn)物，過濾出不溶物并真空濃縮過濾液。得到0.975g油狀所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽按照在制備例2.3的步驟D)中所述操作模式，由0.97g在前面步驟中得到的化合物、10mL甲醇、5mL二噁烷和5mL 10N HCl制備此化合物。得到0.91g所需產(chǎn)物，mp＝170℃(分解)。
NMR1.2-2.0ppmunres.10H；2.4-3.4ppmunres.10H；4.2ppmbs3H；7.2ppmd2H；7.6ppmd2H；8.4ppms3H；11.2ppms1H.
制備例2.72-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽 Z＝-CH2-N(Et)2對(duì)于其制備步驟D、E和F，按照方案10得到此化合物。
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在攪拌和TA下，將1g在制備例2.2的步驟A)中得到的化合物、0.235mL二乙胺和0.307g碳酸鉀在10mL DMF中的混合物放置2h。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，先后用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.927g油狀所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在攪拌和TA下，將0.927g在前面步驟中得到的化合物和20mL 1NHCl在30mL醚中的混合物放置2h。在傾析以后，用乙醚洗滌酸性水相，加入固體碳酸氫鈉將水相堿化到pH＝11，用DCM萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.395g所需產(chǎn)物。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在2g在前面步驟中得到的化合物在20mL DCM中的溶液里加入1.72g二碳酸二叔丁酯，然后加入1.1mL三乙胺，并在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)?，先后用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到2.6g所需產(chǎn)物。mp＝56℃。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸在2.55g在前面步驟中得到的化合物在60mL乙醇和20mL二噁烷中的溶液里加入10.1mL 1N KOH，并在60℃加熱1h。在冷卻到TA后，加入10mL 1N的HCl，真空濃縮反應(yīng)混合物。加入乙醇/甲苯混合物與殘?jiān)纬晒卜形?，然后進(jìn)行真空濃縮。用DCM/甲醇混合物(9/1；v/v)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行吸收，過濾出不溶物并真空濃縮過濾液。得到2.4g所需產(chǎn)物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮在1.53g在前面步驟中得到的化合物和0.365mL吡咯烷在10mLDMF中的溶液里加入0.61mL三乙胺，然后加入2.12g BOP，在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用AcOEt萃取，先后用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到1.5g所需產(chǎn)物。
F)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽在1.5g在前面步驟中得到的化合物在20mL二噁烷和10mL甲醇中的溶液里加入6mL濃HCl，在攪拌和TA下放置過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。在EtOH中吸收殘?jiān)?，再真空濃縮。在乙醚中吸收殘?jiān)?，在研制后傾析溶劑。得到1.37g膠狀所需產(chǎn)物。
制備例2.82-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽 Z＝-CH2-N(Et)2A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在0.7g在制備例2.7的步驟D)中得到的化合物和0.208mL N-甲基異丙胺在10mL DMF中的混合物里加入0.279mL三乙胺，然后加入0.973g BOP，并在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用AcOEt萃取，先后用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.65g所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在0.63g前面步驟中得到的化合物在5mLDCM中的溶液里加入5mLTFA，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚對(duì)殘?jiān)M(jìn)行吸收，在研制以后傾析溶劑。在真空干燥后得到所需產(chǎn)物。
制備例2.92-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N，N-二異丙基丙酰胺二鹽酸鹽(III)，2HClY＝-CO-N(iPr)2；Z＝-CH2-N(Et)2A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-N，N-二異丙基丙酰胺將1g 2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和0.540g二異丙胺在10mL DCM中的混合物冷卻到0℃，加入0.960mL三乙胺，然后加入1.76g六氟磷酸溴代三吡咯烷鏻，在讓其恢復(fù)到TA的同時(shí)，在攪拌下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)?，先后用水?％的KHSO4溶液、水、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脫對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到0.4g所需產(chǎn)物，mp＝172℃。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-N，N-二異丙基丙酰胺按照制備例2.3的步驟B中所述的操作模式，由0.380g在前面步驟中得到的化合物、25mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)、1.8g次磷酸鈉水合物和0.31g Raney鎳制備此化合物。得到0.35g所需產(chǎn)物，不用進(jìn)行色譜提純，mp＝152℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)-苯基]-N，N-二異丙基丙酰胺按照在制備例2.3的步驟C中所述的操作模式，由0.333g在前面步驟中得到的化合物、0.135g二乙胺、10mL 1，2-二氯乙烷、0.08mL乙酸和0.281g三乙酰氧基硼氫化鈉制備此化合物。得到0.4g所需產(chǎn)物。
D)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N，N-二異丙基丙酰胺二鹽酸鹽在0.4g前面步驟中得到的化合物在10mL甲醇和5mL二噁烷中的混合物里加入5mL濃鹽酸，在攪拌和TA下放置過夜。真空濃縮此反應(yīng)混合物，用乙醇吸收殘?jiān)⒄婵照舭l(fā)。得到0.37g所需產(chǎn)物。
制備例2.102-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺三三氟乙酸鹽 Z＝-CH2N(Et)2A)二苯甲叉吡啶-3-基甲胺在2.8mL二苯甲酮亞胺在50mL DCM的溶液中加入1.7mL 3-(氨基甲基)吡啶，并在攪拌和TA下放置過夜。加入0.28mL二苯甲酮亞胺并在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚對(duì)殘?jiān)M(jìn)行吸收，先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到4.56g所需產(chǎn)物。
B)4-[2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯在氬氣氣氛下，將3g在前面步驟中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷卻到-78℃，加入8.2mL 1.5M的二異丙基氨化鋰在環(huán)己烷中的溶液，在溫度恢復(fù)到-20℃的同時(shí)，在攪拌下將其放置30min。重新冷卻到-78℃，滴加2.82g4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在10mL THF中的溶液，在讓溫度恢復(fù)到TA的同時(shí)，在攪拌下放置2h。將反應(yīng)混合物重新冷卻到0℃，緩慢地加入25mL 1N HCl，然后加入濃鹽酸溶液，直至pH＝2～3，在攪拌和TA下放置過夜。在反應(yīng)混合物中加入乙醚/水混合物(1/1；v/v)，在傾析以后，用1N的HCl萃取有機(jī)相，添加濃NaOH堿化合并的水相，到pH＝8，用DCM萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到2g所需產(chǎn)物。
C)4-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯在1.95g在前面步驟中得到的化合物在20mL DCM中的溶液里加入1.83g二碳酸二叔丁酯，然后加入1.16mL三乙胺，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)?，先后用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠柱子上用庚烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)～(40/60；v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到1.3g所需產(chǎn)物。
D)N-叔丁氧羰基-2-(4-羥甲基苯基)-1-(吡啶-3-基)乙胺在氬氣氣氛下，將1.13g前面步驟中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷卻到-78℃，滴加7.2mL的1M二異丙基氫化鋁的甲苯溶液，在讓溫度恢復(fù)到0℃的同時(shí)，在攪拌下放置2h。將反應(yīng)混合物重新冷卻到-40℃，加入7.2mL 1M的二異丙基氫化鋁的甲苯溶液，并在恢復(fù)到0℃的同時(shí)，在攪拌下放置2h。加入40mL飽和氯化銨溶液，用AcOEt萃取，先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/AcOEt混合物(40/60；v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。在乙醚中結(jié)晶后得到0.62g所需產(chǎn)物，mp＝130℃。
E)N-(叔丁氧羰基)-2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺將0.61g前面步驟中得到的化合物在20mL DCM中的溶液冷卻到0℃，加入0.311mL三乙胺，然后加入0.16mL甲磺酰氯，在攪拌和0℃下放置30min。然后在0℃下加入0.58mL二乙胺，并在攪拌和TA下放置3h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.45g所需產(chǎn)物。
F)2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺三三氟乙酸鹽在攪拌和TA下將0.45g前面步驟中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置15min。真空濃縮反應(yīng)混合物，在乙醚中吸收殘?jiān)?，傾析溶劑并原樣使用得到的粗產(chǎn)物。
制備例2.112-氨基-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯(III)Y＝-CO2Et； A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯將1g在制備例2.2的步驟A中得到的化合物和0.29mL N-甲基乙胺在10mL DMF中的混合物冷卻到0℃，加入0.307g碳酸鉀，在攪拌和0℃下放置4h。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉溶液中，用AcOEt萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
B)2-氨基-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯在攪拌和TA下將前面步驟中得到的化合物和15mL 1N HCl在15mL醚中的混合物放置過夜。在傾析以后加入碳酸鈉將水相堿化到pH＝11，用DCM萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.43g所需產(chǎn)物，原樣用于實(shí)施例13。
制備例2.122-氨基-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯(III)Y＝-CO2Et；Z＝-CH2N(nPr)2A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.11的步驟A中所述的操作模式，由1g在制備例2.2的步驟A中得到的化合物、0.335mL二丙胺和0.307g碳酸鉀在10mLDMF中制備此化合物。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
B)2-氨基-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.11的步驟B中所述的操作模式，由在前面步驟中得到的化合物和15mL 1N HCl在15mL乙醚中制備此化合物。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
制備例2.132-氨基-3-[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯(III)Y＝-CO2Et；Z＝-CH2N(iPr)2A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二異丙胺甲基)苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.11的步驟A中所述的操作模式，由1g在制備例2.2的步驟A中得到的化合物、0.320mL二異丙胺和0.307g碳酸鉀在10mL DMF中制備此化合物。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
B)2-氨基-3-[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯按照在制備例2.11的步驟B中所述的操作模式，由在前面步驟中得到的化合物和30mL 1N HCl在30mL乙醚中制備此化合物。得到0.5g所需產(chǎn)物。
制備例2.142-氨基-3-[4-(叔丁基甲基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽，(R)異構(gòu)體 按照在制備例2.3中所述的操作模式，使用2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基甲基氨基甲基)苯基]丙酸，(R)異構(gòu)體作為原料制備此化合物。
NMR0.8-1.2ppmmt6H；1.4ppms9H；2.5ppmd6H；3.0ppmunres.2H；3.9ppmmt1H；4.5ppmmt2H；7.3-7.5ppmmt4H.
制備例2.152-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二鹽酸鹽 A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺按照在國(guó)際申請(qǐng)WO 97/25315的制備例1.6中所述的操作模式制備此化合物。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲?；交?-N-異丙基-N-甲基丙酰胺將9g前面步驟中得到的化合物在600mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)中的溶液冷卻到0℃，在氬氣氣氛下加入47g次磷酸鈉水合物，然后加入8g置于水中的Raney鎳，在攪拌和TA下放置10min。將反應(yīng)混合物在55℃加熱3h。在冷卻到TA后，在Célite上過濾，先后用乙醇和DCM洗滌，真空濃縮過濾液。用AcOEt萃取殘?jiān)?，先后用水?％的硫酸氫鉀溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在異醚(éther iso)/戊烷混合物中結(jié)晶以后得到7.6g所需產(chǎn)物，mp＝122℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N甲基丙酰胺在0.55g在前面步驟中得到的化合物和0.172mL哌啶在10mL1，2二氯乙烷中的混合物里加入0.18mL乙酸，然后加入0.5g三乙酰氧基硼氫化鈉，在攪拌和TA下放置過夜。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.65g所需產(chǎn)物。
D)2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二鹽酸鹽在0.65g在前面步驟中得到的化合物在10mL甲醇和5mL二噁烷中的混合物里加入3.5mL 10N的HCl，在攪拌和TA下放置過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，在乙醇中吸收殘?jiān)⒄婵照舭l(fā)溶劑。在乙醚中吸收殘?jiān)?，在研制后弄干形成的沉淀。得?.64g所需產(chǎn)物，mp＝165℃(分解)。
制備例2.162-氨基-3-[4-(N-環(huán)戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽 A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(N-環(huán)戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在0.5g在制備例2.15的步驟B中得到的化合物和0.214g N-甲基環(huán)戊胺在10mL 1，2-二氯乙烷中的混合物里加入0.164mL乙酸，然后加入0.456g三乙酰氧基硼氫化鈉，在攪拌和TA下放置過夜。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑。在AcOEt中吸收殘?jiān)胮H＝4的緩沖溶液萃取，用AcOEt洗滌水相，添加飽和碳酸氫鈉溶液堿化酸相，用DCM萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.31g所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-(N-環(huán)戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽在攪拌和TA下將0.309g在前面步驟中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物。得到所需產(chǎn)物，將其原樣用在實(shí)施例36中。
制備例2.172-氨基-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在0.5g在制備例2.15的步驟B中得到的化合物和0.146g4-羥基哌啶在10mL 1，2-二氯乙烷中的混合物中加入0.164mL乙酸，然后加入0.456g三乙酰氧基硼氫化鈉，在攪拌和TA下放置24h。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。得到0.622g所需產(chǎn)物。
B)2-氨基-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-異丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸鹽在攪拌和TA下將0.622g在前面步驟中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置1h。真空濃縮反應(yīng)混合物。得到所需產(chǎn)物，將其原樣用在后面。
制備例2.18(R)1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷三氟乙酸鹽 Z＝CNA)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸乙酯在25.5g 2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽和13.9mLNEt3在400mL DCM中的溶液里逐步加入26gBoc2O在100mL DCM中的溶液。在TA下攪拌6h后，先后用KHSO4/K2SO4溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物。在用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)掉DCM，在庚烷中研制殘?jiān)玫?9g白色粉末。
B)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸乙酯在TA下用2mL Alcalase處理24g在前面步驟中得到的化合物和8.4g NaHCO3在900mL AcOEt和500mL水中的混合物24h。傾析分離兩相，再用100mL 10％的NaHCO3溶液洗滌AcOEt相，并將其與第一水相合并，用100mL AcOEt再次洗滌水相，并與第一AcOEt相合并。用硫酸鈉干燥如此得到的AcOEt相，然后蒸發(fā)至干，得到12.45g化合物B。
αD25＝+8.8°(c＝1；MeOH)C)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸在12.18g化合物B在180mL甲醇中的溶液里加入43mL 1N的NaOH溶液，在TA下攪拌1h。然后添加43mL 1N HCl溶液，蒸發(fā)150mL甲醇，然后在AcOEt中吸收，并先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。在用乙醚/庚烷混合物結(jié)晶以后得到11g所需化合物。
αD25＝-9.5°(c＝1；MeOH)D)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯在10g溶解于10mL二噁烷中的在上面得到的酸里加入4.2gNSuOH，然后在20min內(nèi)加入8.62g溶解于30mL二噁烷的DCC。在TA下攪拌一夜以后，過濾出形成的DCU，用二噁烷洗滌。蒸發(fā)過濾液至干，在醚中研制殘?jiān)玫焦腆w，將其過濾并干燥。得到12.09g所需化合物。
αD25＝+27.1°(c＝1；MeOH)E)(R)1-[2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷在11.6g溶解于150mL乙腈和20mL DMF的在上面步驟中得到的化合物中加入2.6mL溶解于20mL乙腈的吡咯烷。在TA下攪拌一夜以后，除掉少量不溶物，真空濃縮過濾液。在AcOEt中吸收殘?jiān)?，先后用KHSO4/K2SO4溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，在用硫酸鈉干燥以后，真空蒸發(fā)AcOEt，在乙醚中研制殘?jiān)?，得?.3g白色固體狀所需化合物。
αD25＝-29.2°(c＝1；MeOH)F)(R)-1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙?；鵠吡咯烷三氟乙酸鹽將8.7g在前面步驟中得到的產(chǎn)物在50mL DCM和50mL TFA中攪拌35min。蒸發(fā)至干以后，在異丙醇中吸收殘?jiān)?，再次蒸發(fā)至干，得到8.67g固體狀所需化合物。
αD25＝-46°(c＝1；MeOH)制備例2.19(R)2-氨基-3-(4-二異丙基氨基甲基苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽 A)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在750μL異丙基甲胺、1.26mL DIPEA和3.2g BOP存在下，將2g在制備例2.18的步驟C中得到的酸放置在20mL DCM中，然后在攪拌和TA下放置4h。濃縮至干，然后用AcOEt萃取，然后相繼用水、pH＝2的緩沖溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。得到2.40g所需化合物。
B)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-甲?；交?-N-異丙基-N-甲基丙酰胺把2.4g前面步驟的化合物置于130mL由吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)形成的溶劑中，加入2.45g Raney鎳和12.12gNaH2PO2，然后在55℃下加熱3h。在Célite上過濾并濃縮過濾液。用AcOEt萃取，然后相繼用水、pH＝2的緩沖溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。在濃縮和干燥以后，在二氧化硅上用DCM/甲醇混合物(100/1；v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到1.60g所需化合物。
C)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-二異丙基氨基甲基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在攪拌和TA下，將在20mL DCE中含有0.5g在前面步驟中得到的化合物、402μL二異丙胺和608mg NaBH(OAc)3的混合物放置24h。濃縮至干，在水/AcOEt混合物中將殘?jiān)?，然后用DCM萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌。得到0.296g所需化合物。
D)(R)2-氨基-3-(4-二異丙基氨基甲基苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽將296mg前面步驟的化合物放置在5mL TFA和10mL DCM中，在攪拌和TA下放置3h。濃縮至干，在戊烷中研制，傾析，然后回收形成的油。得到的化合物未經(jīng)提純用于實(shí)施例39中。
按照上面所述的方法進(jìn)行操作，制備在下面表V中所述的通式(III)化合物。
表V (III)′＝(III)或(XXXVII)

制備例2.20NMR(DMSO+TFA)2.8ppms3H；3.1ppmmt2H；3.5ppmunres.8H；4.2ppmt1H；4.4ppms2H；7.35ppmd2H；7.6ppmd2H.
制備例2.21NMR1.25ppms9H；1.40-1.65ppmunres.4H；2.40-4.60ppmmt10H；7.10-7.60ppmmt4H.
制備例2.22NMR0.85-1.00ppmt6H；1.20ppms9H；2.30-4.30ppmunres.8H；4.70ppmq1H；7.10-7.75ppmunres.10H.
制備例2.24NMR(DMSO+TFA)1.0ppmmt6H；1.2ppms9H；1.8ppmunres.14H；2.6ppmd3H；3.0ppmunres.6H；4.1-4.7ppmunres.4H；7.3ppmq4H.
制備例2.25NMR1.0ppms9H；1.2ppms9H；1.9ppms3H；2.8ppmd2H；3.4ppms2H；4.6ppmmt1H；7.0-7.3ppmmt9H；7.4ppmd1H.
制備例2.29NMR2.9ppmmt2H；4.0ppmt1H；6.1ppmd1H；6.3ppmd1H；7.3ppmd2H；7.5ppms1H；7.6ppmd2H.
制備例2.31NMR0.85ppmt6H；1.20ppms9H；2.40-4.30ppmunres.11H；6.90-8.05ppmunres.9H.
制備例2.32NMR0.90ppmt6H；1.20ppms9H；2.40ppmq4H；3.20-3.70ppmmt7H；5.10ppmq1H；7.10-7.70ppmmt9H.
制備例2.33NMR(DMSO+TFA)1.15ppmt6H；1.20ppms9H；1.60-1.80ppmmt2H；2.70-4.40ppmunres.19H；7.25-7.45ppmmt4H.
制備例2.34NMR(DMSO+TFA)1.10ppmt6H；1.20ppms9H；2.60-4.60ppmunres.20H；7.20-7.45ppmmt4H.
制備例2.36NMR1.00ppms9H；1.15ppms9H；2.70-4.60ppmunres.8H；7.00-8.40ppmunres.9H.
制備例2.37NMR0.90ppmt6H；1.20ppms9H；2.35ppmq4H；2.80-3.40ppmunres.4H；4.80-5.00ppmmt1H；7.00-7.50ppmunres.9H；12.1ppmbs1H.
制備例2.38NMR1.2ppms9H；1.2-1.8ppmunres.8H；1.9ppms3H；2.6ppmmt1H；2.8ppmd2H；3.3ppms2H；4.6ppmmt1H；7.0-7.2ppmmt9H；7.4ppmd1H.
制備例2.41(R)2-氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺，2TFA A)在攪拌和TA下，將含有500mg在制備例2.19的步驟B中所述化合物、390μL(順)2，6-二甲基哌啶和608mg NaBH(OAc)3的混合物放置48h。將介質(zhì)濃縮至干，然后用30mLAcOEt稀釋，并用pH＝4的緩沖溶液萃取。用DCM萃取水相，然后相繼用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。得到411mg所需化合物。
B)
在攪拌和TA下，將在10mL DCM中的411mg在前面步驟中得到的化合物和10mL TFA放置4h。濃縮至干，然后在戊烷/乙醚混合物中研制。在傾析和干燥以后，得到0.480g油狀所需化合物。
制備例2.42(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-((3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基苯基)-N-異丙基)-N-甲基丙酰胺 把497mg在制備例2.19的步驟B中所述的化合物放置在10mL DCE中，加入165μL乙酸和455mg NaBH(OAc)3。在TA下攪拌一夜后，濃縮反應(yīng)介質(zhì)，然后用乙醚/水進(jìn)行吸收，用pH＝4的緩沖溶液萃取，用苛性鈉將水相堿化到pH＝8，然后用DCM萃取，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。得到0.168g所需化合物。
制備例2.43(R)2-(N，Boc)氨基-3-(4-((4，4-二氟-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺 如在制備例2.41中所述，由制備例2.19的步驟B化合物和4，4-二氟哌啶制備此化合物。
制備例2.442-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸
(III)，(R)Y＝CO2H； 按照方案9和方案10制備此化合物A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-甲?；交?丙酸乙酯在氬氣氣氛下，將4g在制備例2.18的步驟B的化合物放置在300mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)中。在55℃下用5g Raney鎳和30g NaH2PO2·H2O處理6h。在Célite上過濾，然后濃縮。用AcOEt重新處理，再相繼用水、5％的硫酸氫鉀溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥和濃縮。得到3.91g油狀所需產(chǎn)物。
NMR1.2t3H；1.4s9H；2.9-3.2mt2H；4.0-4.4mt3H；7.4d1H；7.55d2H；7.9d2H；10.0s1H.
B)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸乙酯將3.9g在步驟B中得到的化合物放置在30mL二氯乙烷中，在TA下用6.7g NaHB(OAc)3和4mL(順)-2，6-二甲基哌啶處理24h。濃縮并用乙醚進(jìn)行吸收，然后用5％的硫酸氫鉀萃取，再用水萃取。加入碳酸氫鈉將水相堿化到pH＝8，用DCM萃取，干燥并濃縮，得到3g油狀所需產(chǎn)物。
NMR0.9d6H；1.0t3H；1.05-1.8mt15H；2.3unres.2H；2.6-2.9mt2H；3.6s2H；2.9-4.1mt3H；7.0-7.2mt5H.
C)(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸將3g在前面步驟中得到的化合物放置在20mL甲醇和20mL二噁烷中，然后滴加7.5mL 1N NaOH，并在攪拌和TA下放置1h。加入7.5mL1N HCl，然后濃縮至干。用無水乙醇和甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。用DCM進(jìn)行吸收，干燥和過濾，得到2.7g干泡沫狀所需化合物。
NMR0.9d6H；1.0-1.4mt15H；2.4unres.2H；2.6-3.0mt2H；3.65s2H；4.0unres.1H；7.0d1H；7.2d2H.
制備例2.452-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((2-氟乙基)-(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺 該化合物根據(jù)上述說明書的方案9bis(步驟b)制備。
A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((乙基氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基)丙酰胺將520mg 2-(R)，2-(N-Boc)-3-(4-甲?；交?-N-異丙基-N-甲基丙酰胺放置在20mL DCE中，用3mL乙胺和633mgNaHB(OAc)3進(jìn)行處理，然后在TA下用1mL乙酸處理一夜。濃縮，然后用水/乙醚混合物進(jìn)行吸收。用碳酸氫鈉將水相堿化到pH＝8，然后用DCM萃取。得到350mg油狀所需產(chǎn)物。核磁共振波譜符合該化合物的結(jié)構(gòu)。
B)將310mg前面步驟的化合物溶解于DMF(10mL)中，在TA下，在碳酸鉀(114mg)存在下用2-氟-1-碘乙烷(143mg)處理48h。濃縮反應(yīng)物，用AcOEt吸收，相繼用水和5％硫酸氫鉀萃取。用碳酸氫鈉將水相堿化到pH＝8，然后用二氯甲烷萃取。得到115mg油狀所需產(chǎn)物。
NMR制備例2.462-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((環(huán)丙基)(異丙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基)丙酰胺
按照方案9bis(步驟c)制備此化合物。
A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((環(huán)丙基氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基)丙酰胺按照在前面制備例的步驟A中所述操作模式，使環(huán)丙胺和2-(R)，2-(N-Boc)-3-(4-甲?；交?-N-異丙基-N-甲基丙酰胺反應(yīng)得到此化合物。
B)2(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((環(huán)丙基)(異丙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N甲基丙酰胺將220mg前面步驟的化合物和125μL丙酮放置在10mL DCE中，在TA下用180mg NaHB(AcO)3處理24h。濃縮，用乙醚吸收，然后相繼用5％硫酸氫鉀溶液和水進(jìn)行萃取。用碳酸氫鈉將水相堿化到pH＝8，然后用DCM萃取并干燥。得到1.5mg油狀所需產(chǎn)物。
按照上述制備例操作，制備在下表中所述的中間化合物。(在右邊的列中指出制備時(shí)使用的反應(yīng)方法)。
表VI





a)此化合物使用在方案9中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制備，以得到Z＝CH2NR11R12。
b)此化合物使用在方案9bis(步驟b)中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制備，以得到Z＝CH2R11R12。
c)此化合物使用在方案9bis(步驟c)中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制備，以得到Z＝CH2R11R12。
d)此化合物使用在方案10中所述的方法，由分子中Y＝CO2R′的化合物(XXXVI)制備，以得到Y(jié)＝CONR8R9的化合物(III)。
制備例2.113(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-(3，6-二氫-)-1(2H)-吡啶基甲基)苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙酮
A)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺在30mL DCM中混合2g(N-Boc)-4-氰基苯基丙氨酸、2.32gTBTU、2.40mL DIPEA和806mg N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽。在TA下攪拌24h以后濃縮至干，然后用AcOEt萃取。相繼用pH＝2的緩沖溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。在異丙醚和戊烷的混合物(1.89g)中結(jié)晶得到的化合物。
B)4-(2-(N-Boc)氨基-3-氧代-(1，3-噻唑-2-基)丙基)芐腈在-78℃下制備1，3-噻唑在50mL THF中的溶液，在其中滴加9.57mL在己烷中的2.5M丁基鋰，然后滴加溶解于25mL THF中的前面步驟中的化合物。在-78℃下攪拌1h以后，加入50mL pH＝2的緩沖溶液，重新在TA下攪拌1h。用AcOEt萃取反應(yīng)介質(zhì)，然后相繼用pH＝2的緩沖溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)至干，然后在二氧化硅上用庚烷/丙酮混合物(8/2；v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純，得到1.65g所需化合物。
C)4-(2-(N-Boc)氨基)-3-氧代-3-(1，3噻唑-2-基)丙基)苯甲醛將1.65g前面步驟中的化合物、3g Raney鎳和14gNaH2PO2·H2O放置在100mL吡啶/乙酸/水的混合物(2/1/1；v/v/v)中，在55℃下加熱3h。傾析除去鎳，然后濃縮。用AcOEt萃取反應(yīng)介質(zhì)，然后相繼用pH＝2的緩沖溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。蒸發(fā)至干，然后在二氧化硅上用庚烷/AcOEt混合物(6/4；v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純，得到400mg所需化合物。
D)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-(3，6-二氫-)-1(2H)-吡啶基甲基)苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙酮將400mg前面步驟的化合物、105μL 1，2，3，6-四氫吡啶和3.65mg NaBH(AcO)3放置在20mL DCE中，在攪拌和TA下放置過夜。濃縮至干，然后用pH＝2的緩沖溶液吸收殘?jiān)⒂靡颐严礈?。用DCM萃取酸相，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。得到0.283g所需化合物。
制備例2.1142-(N-Boc)氨基-N-異丙基-N-甲基-3-(4-(1-哌啶基甲基)苯基)丙烷硫代酰胺 將1.33g制備例2.15的步驟C化合物放置在40mL無水甲苯中，在氬氣氣氛和80℃下用1.29gLawesson試劑處理4h。濃縮反應(yīng)介質(zhì)，然后在二氧化硅上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(100/4/0.3；v/v/v)洗脫進(jìn)行色譜提純，得到0.185g所需化合物。
制備例3.1 R3＝H； A)3-苯基氨基丙酸，TFA將2g 3-苯基氨基丙酸叔丁酯放置在30mL TFA和20mL二氯甲烷中，在攪拌和TA下放置4h，然后濃縮至干。
B)在0℃下，在30mL DCM中將在前面步驟中得到的化合物與3.80g2-氨基-3-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺和5.02mL TEA混合，加入4g BOP，然后在攪拌和TA下放置4h，并濃縮至干。用乙醚萃取，相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，然后在二氧化硅上用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)+3mL NH4OH/L洗脫液洗脫進(jìn)行色譜提純。得到1.924g所需化合物。
NMR(DMSO+TFA)0.8-1.2ppmmt12H；2.3-3.0ppmmt11H；3.3ppmunres.2H；4.0ppmmt1H；4.2ppms2H；4.4ppmmt1H；7.0-7.4ppmmt9H.
制備例3.2(V)X＝H；R2＝H； A)(IV)X＝Boc；R2＝H； 將1.11g 3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基丙酸、1.508g 2-氨基-3-(4-(二乙基氨基乙基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(制備例2.8)、1.60g BOP和1.50mL TEA放置在20mL DCM中，在攪拌和TA下放置2h。在濃縮至干以后，用AcOEt吸收，相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮。在戊烷中研制殘?jiān)⑴尚纬傻某恋怼Ｔ诙趸枭嫌肈CM/甲醇混合物(95/4；v/v)+4mL NH4OH/L洗脫液洗脫進(jìn)行色譜提純。得到1.402g所需化合物。
B)將1.4g在前面步驟中得到的化合物放置在15mL TFA和20mL DCM中，在攪拌和TA下放置2h。濃縮至干然后用DCM吸收，用1N NaOH溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮。在冰箱中將得到的油狀物結(jié)晶。
NMR0.8-1.1ppmmt12H；2.2-2.6ppmmt9H；2.8 ppmmt2H；3.5ppms2H；4.1ppmt1H；4.5-5.0ppmmt2H；6.0ppms2H；6.8-7.3ppmmt7H；8.5ppmmt1H.
如在前面所述的制備例1、2、3操作，制備匯總在下面的通式(IV)、(V)或(VII)化合物表VII (IV)或(V)或(VII)或(IX)
制備例3.3NMR(DMSO+TFA)1.2ppmmt6H；1.6ppmunres.4H；2.4-3.2ppmmt12H；4.2ppms2H；4.5ppmmt2H；7.0-7.5ppmmt9H.
制備例3.4NMR2.2ppmt2H；2.4ppms3H；2.8-3.1mt2H；3.7ppmt2H；5.0ppmunres.1H；5.9ppms2H；6.4dd1H；6.6ppmd1H；6.7ppmd1H；7.1-7.5ppmmt6H；7.7ppmd2H；8.4ppmmt3H；9.9ppms1H.
制備例3.5NMR2.2ppmt2H；2.4ppms3H；2.8-3.1ppmmt2H；3.8ppmt2H；5.0ppmmt1H；6.1d1H；6.3ppmmt1H；7.0-7.6ppmmt10H；7.7ppmd2H；8.3ppmd1H；9.9ppms1H.
制備例3.7NMR2.2ppmt2H；2.4ppms3H；2.7-3.1ppmmt2H；3.8ppmt2H；5.0ppmmt1H；7.0-7.8ppmmt13H；8.3-8.5ppmmt3H；9.9ppms1H.
制備例3.8(V)，(R，R)R2＝H； A)(IV)(R，R)X＝Boc；R2＝H； 在攪拌和TA下將在10mL DCM含有480mg制備例2.41的化合物、259mg制備例1.13的化合物、370mg BOP和440μL DIPEA的混合物放置3h。將介質(zhì)濃縮至干，然后用AcOEt吸收，用水洗滌并用pH＝2的緩沖溶液萃取，然后用飽和碳酸氫鈉溶液將水相堿化到pH＝8。用DCM萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，得到0.437g所需化合物。
NMR0.5-1.6ppmunres.27H；2.2-3.6ppmunres.10H；3.8-5ppmunres.4H；5.9ppmd2H；6.6-7.3ppmunres.8H；8.1ppmt1H.
B)在攪拌和TA下，將437mg在前面步驟中得到的化合物和10mLTFA放置在20mL DCM中。濃縮至干，然后在乙醚/戊烷混合物中結(jié)晶。在DCM/飽和碳酸氫鈉溶液混合物中吸收殘?jiān)?，干燥有機(jī)相本真空濃縮至干，得到343g所需化合物。
制備例3.9(IV)，(R，R)X＝BocR2＝H； 將在制備例2.42中得到的化合物與3mL TFA一起放置在5mL DCM中，在攪拌和TA下放置1h。濃縮反應(yīng)介質(zhì)，然后在iPr2O中研制和傾析，回收形成油狀物。在10mL DCM中吸收形成的油狀物，然后加入115mg制備例1.13的化合物、170mg BOP，并加入DIPEA保持pH＝7。在常規(guī)處理以后，得到0.225g所需化合物，不經(jīng)提純用于下一步。
制備例3.10
(V)，TFA(R，R)R2＝H； 按照如上所述的方法，由制備例2.43的化合物和制備例1.13的化合物制備此化合物。
實(shí)施例1N-[1-(4-氨基甲基芐基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2NH2A)N-[1-(4-氰基芐基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在0.715g制備例2.1的化合物在15mL乙腈中的混合物里加入0.25mL三乙胺，然后加入0.71g制備例1.1的化合物和0.45g DCC，在攪拌和TA下放置5h。真空濃縮反應(yīng)混合物，在丙酮中吸收殘?jiān)?，過濾DCU并真空濃縮過濾液。在乙醚中研制殘?jiān)?，然后傾析出溶劑(幾次)。在真空下用P2O5干燥后，得到0.61g所需產(chǎn)物，mp＝195～200℃。
NMRδ(ppm)1.40-170unres.4H；2.30-3.40unres.8H；4.40-4.60unres.和4.60-4.70unres.2H；6.75-8.15unres.16H.
B)N-[1-(4-氨基甲基芐基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽將1g在前面步驟中得到的化合物溶解于4.5mL濃氨水、20mL甲醇、5mL二噁烷和20mL甲苯中，加入0.9g Raney鎳并在50℃和50bar的壓力下進(jìn)行加氫7h。在Célite上過濾掉催化劑，用甲醇/氯仿溶液洗滌，真空濃縮過濾液。在乙醚中吸收殘?jiān)⑴尚纬傻某恋?。在鹽酸醚中吸收得到的產(chǎn)物，弄干形成的沉淀并干燥。得到0.85g所需產(chǎn)物。
MH+＝585。
實(shí)施例2N-[1-[4-[(叔丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2NHtBu在1.06g在制備例1.1中得到的化合物在15mL DMF中的混合物里加入1.46mL DIPEA，然后加入1.49g在制備例2.2中得到的化合物和1.38g BOP，在攪拌和TA下放置2h30min，同時(shí)加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，相繼用水、0.2N的NaOH、水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(85/15/0.2；v/v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。將得到的產(chǎn)物溶解于10mL甲醇中，加入0.2mL 10N的HCl并真空濃縮。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)５玫?.66g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.3s9H；1.5-1.9unres.4H；2.3-3.4unres.8H；3.95d2H；4.4-4.9unres.2H；6.8-8.6unres.18H.
實(shí)施例3N-[1-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺 R2＝H； 在0.39g在制備例1.1中得到的化合物和0.41g在制備例2.3中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.458mL三乙胺，然后加入0.533g BOP，在攪拌和TA下放置4h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)嗬^用水、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在乙醚中結(jié)晶以后得到0.3g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.75t3H；1.2-1.7unres.6H；2.0s3H；2.15t2H；2.25-3.5unres.10H；4.1-4.8unres.2H；6.7-8.5unres.18H.
實(shí)施例4N-[1-[4-[N，N-二(2-羥乙基)氨基甲基]芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺 R2＝H； R5＝-CH2-N(CH2CH2OH)2在制備例2.4中得到的化合物在15mL DMF中的混合物里加入1.3mL DIPEA，然后加入0.96g在制備例1.1中得到的化合物和1.33gBOP，在攪拌和TA下放置2h，同時(shí)加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，相繼用水、0.5N的NaOH、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脫色譜提純得到的化合物。得到0.44g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.3-1.7unres.4H；2.2-3.6unres.18H；4.2-4.8unres.4H；6.8-8.4m18H.
實(shí)施例5N-[1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2在0.82g在制備例2.5中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.8mL DIPEA，然后加入0.39g在制備例1.1中得到的混合物和0.53g BOP，在攪拌和TA下放置1h30min，同時(shí)加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，相繼用水、0.1N NaOH、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。得?.32g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.85t12H；2.1-3.6unres.16H；4.4-4.9unres.2H；6.6-8.4unres.22H.
實(shí)施例6
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[甲基-(萘-2-磺?；?氨基]-3-苯基丙酰胺 R2＝Me； R5＝-CH2-N(Et)2在0.72g在制備例2.7中得到的化合物在6mL DMF中的混合物里加入1mL DIPEA，然后加入0.51g在制備例1.2中得到的化合物和0.67g BOP，在攪拌和TA下放置3h，同時(shí)加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反應(yīng)混合物，相繼用水、0.5N的NaOH、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)５玫?.27g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.95t6H；1.35-1.8unres.4H；2.1-3.6unres.12H；4.0-4.6unres.3H；5.55mt1H；6.8-8.6unres.17H.
實(shí)施例7N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基-1-(N-異丙基-N-甲基氨基甲?；?乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2在0.288g在制備例1.4中得到的化合物和0.4g在制備例2.8中得到的化合物在15mL DCM和3mL DMF中的混合物里加入0.312mL三乙胺，然后加入0.332g BOP，在攪拌和TA下放置2h。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，相繼用1N NaOH和水洗滌有機(jī)相并真空濃縮。用AcOEt萃取殘?jiān)嗬^用水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)芙庥谝译?，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋，弄干形成的沉淀。得到0.263g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.6-1.3unres.12H；1.6-1.8unres.6H；2.3-3.2unres.11H；3.7-4.9unres.5H；6.4-8.4unres.16H.
實(shí)施例8N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(N-異丙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2在0.95g在制備例1.7中得到的化合物和1.27g在制備例2.8中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.996mL三乙胺和1.16gBOP，在攪拌和TA下放置3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取，相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇混合物(93/7；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。將得到的產(chǎn)物溶解于AcOEt中，加入鹽酸醚酸化到pH＝1并在真空下濃縮。在AcOEt/乙醚混合物中結(jié)晶后得到0.78g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.6 to 1.4unres.12H；2.2-3.2unres.11H；3.7-5.0unres.5H；5.2-5.8unres.2H；6.2-8.5unres.16H；10.4s1H.
實(shí)施例9N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(2，3-二羥基苯并[1，4]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2在0.494g在制備例1.8中得到的化合物和0.450g在制備例2.7中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.497mL三乙胺和0.529g BOP，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用DCM萃取殘?jiān)?，相繼用水、1N NaOH和水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將得到的產(chǎn)物溶解于2-丙醇/乙腈混合物中，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋，弄干形成的沉淀。得到0.280g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.2mt6H；1.4-1.8unres.12H；3.6-5.0unres.8H；6.1-8.4unres.16H；10.5s1H.
實(shí)施例10N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(N-異丙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]-3-(2，3-二氫苯并[1，4]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-3-(5，6，7，8-四氫萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2
在0.312g在制備例1.9中得到的化合物和0.4g在制備例2.8中得到的化合物在15mL DCM和3mL DMF中的混合物里加入0.312mL三乙胺，然后加入0.332g BOP，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)嗬^用pH＝4的緩沖溶液、水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。將得到的產(chǎn)物溶解于AcOEt，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋并弄干形成的沉淀。得到0.24g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.6-1.0unres.6H；1.05-1.35unres.6H；1.4-1.8unres.4H；2.2-3.1unres.15H；3.9-5.0unres.9H；6.2-8.4unres.12H.
實(shí)施例11N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺?；?苯基氨基]丙酰胺六氟磷酸鹽 R3＝H； R5＝-CH2-N(Et)2按照在實(shí)施例3中敘述的操作模式，由在10mL DCM和0.511mL三乙胺中的0.46g在制備例2.7中得到的化合物和0.475g在制備例1.10中得到的化合物，然后是0.595g BOP制備此化合物。在乙醚中結(jié)晶以后得到0.35g所需產(chǎn)物，mp＝204～208℃。
NMRδ(ppm)1.05t6H；1.4-1.8unres.4H；2.2t2H；2.4s3H；2.5-3.5unres.10H；3.6-4.6unres.5H；6.8-7.7unres.11H；8.3d1H；104bs1H.
實(shí)施例12
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙基]-3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺?；?苯基氨基]丙酰胺二鹽酸鹽 R3＝H； R5＝-CH2-N(Et)2按照在實(shí)施例8中敘述的操作模式，由在制備例2.10中得到的粗化合物、0.454g在制備例1.10中得到的化合物在20mL DCM、0.326mL三乙胺和0.518g BOP中制備此化合物。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇/2％NH4OH混合物(95/5/0.5；v/v/v)洗脫，將得到的產(chǎn)物進(jìn)行色譜提純。將得到的產(chǎn)物溶解于AcOEt中，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，并真空濃縮。在AcOEt/異醚混合物中結(jié)晶后得到0.5g所需產(chǎn)物，mp＝155℃(分解)。
NMRδ(ppm)1.1t6H；2.2mt2H；2.4s3H；2.7-3.2unres.6H；3.8t2H；4.1bd2H；5.1q1H；6.8-9.0unres.16H；10.8s1H.
實(shí)施例13N-[1-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺 R2＝H； A)3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙?；被鵠丙酸乙酯在0.578g在制備例1.1中得到的化合物和0.430g在制備例2.11中得到的化合物在10mL DCM中的混合物中加入0.791g BOP和0.226g三乙胺，在攪拌和TA下放置3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)嗬^用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇混合物(100/4；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。得?.5g所需產(chǎn)物。
B)3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰基氨基]丙酸在0.5g在前面步驟中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二噁烷中的混合物里加入1.7mL 1N的NaOH并在60℃下加熱4h。在冷卻到TA以后，加入1.7mL 1N的HCl和真空濃縮。用乙醇吸收殘?jiān)⒅匦抡婵諠饪s。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
C)N-[1-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在前面步驟中得到的化合物和0.07mL吡咯烷在10mL DMF中的混合物里加入0.403g BOP和0.115mL三乙胺，在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用AcOEt萃取，相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在異醚中結(jié)晶以后得到0.4g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.1t3H；1.3-1.85unres.4H；2.1s3H；2.2-3.5unres.12H；4.2-5.0unres.2H；6.8-8.6unres.18H.
實(shí)施例14N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺
R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰基氨基]丙酸乙酯在攪拌和TA下，將0.599g在制備例1.11中得到的化合物、0.368g在制備例2.7的步驟B中得到的化合物和0.184mL三乙胺在10mL DMF中的混合物放置4h。在真空濃縮反應(yīng)混合物以后，用AcOEt萃取殘?jiān)?，相繼用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.715g所需產(chǎn)物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰基氨基]丙酸在0.715g在前面步驟中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二噁烷中的混合物里加入1.75mL 1N的KOH，在60℃下加熱過夜。加入1.75mL1N的HCl，真空濃縮。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
C)N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在前面步驟中得到的化合物和0.098mL吡咯烷在10mL DMF中的混合物里加入0.161mL三乙胺和0.515g BOP，在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用AcOEt萃取，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.618g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.8-1.0t6H；1.3-1.7unres.4H；2.2-3.5unres.14H；4.1-4.8unres.2H；6.7-8.4unres.18H.
實(shí)施例15N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]1-(N-乙基-N-異丙基氨基甲酰基)乙基]-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺?；被?-3-(苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；被鵠-丙酸乙酯在0.589g在制備例1.7中得到的化合物和0.410g在制備例2.7的步驟B中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.652g BOP和0.205mL三乙胺，在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入AcOEt/飽和NaHCO3混合物中，相繼用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.839g所需產(chǎn)物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺?；被?-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；被鵠丙酸在0.83g在前面步驟中得到的化合物在7mL甲醇、7mL乙醇和7mL二噁烷中的混合物里加入1.9mL 1N的KOH，在攪拌和TA下放置4h。加入1.9mL 1N的HCl并真空濃縮。用乙醇/甲醇混合物(50/50；v/v)吸收殘?jiān)?，真空濃縮并用甲苯吸收和重新真空濃縮。得到1.204g所需產(chǎn)物。
C)N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]1-(N-乙基-N-異丙基氨基甲?；?乙基]-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺?；被?丙酰胺鹽酸鹽在0.6g在前面步驟中得到的化合物和0.126mL N-乙基異丙胺在15mL DCM中的混合物里加入0.46g六氟磷酸溴代三吡咯烷鏻和0.33mLDIPEA，在攪拌和TA下放置24h。真空濃縮，用AcOEt萃取殘?jiān)嗬^用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用pH＝4的緩沖溶液萃取有機(jī)相，加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化水相，用DCM萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)⒌玫降漠a(chǎn)物溶解于AcOEt中，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋，弄干形成的沉淀。得到0.058g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)0.6-1.4unres.15H；2.2-3.3unres.10H；3.7-4.9unres.5H；5.3-5.8unres.2H；6.3-8.5unres.16H；10.5s1H.
實(shí)施例16N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-苯基-3-(喹啉-2-磺?；被?丙酰胺二鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-N(Et)2A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-苯基-3-(喹啉-2-磺?；被?丙?；被鵠丙酸乙酯在0.376g在制備例1.12中得到的化合物和0.421g在制備例2.7的步驟B中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.467g BOP，然后加入0.147mL三乙胺，在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，用AcOEt萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用1N的HCl萃取，加入固體碳酸氫鈉堿化酸性水相，用AcOEt萃取，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑，得到0.455g所需產(chǎn)物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-苯基-3-(喹啉-2-磺?；被?丙酰基氨基]丙酸在0.455g在前面步驟中得到的化合物在20mL乙醇和5mL二噁烷中的混合物里加入1.63mL 1N的NaOH，在攪拌和TA下放置過夜。加入1.63mL 1N的HCl并真空濃縮。在甲苯中吸收殘?jiān)?，重新真空濃縮。得到所需產(chǎn)物，將其原樣使用。
C)N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-苯基-3-(喹啉-2-磺?；被?丙酰胺二鹽酸鹽在前面步驟中得到的化合物和0.063mL吡咯烷于10mL DMF中的混合物里加入0.103mL三乙胺，然后加入0.327g BOP并在攪拌和TA下放置2h。將反應(yīng)混合物倒入AcOEt/飽和NaHCO3混合物中，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上先用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)，然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.4；v/v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。將得到的產(chǎn)物溶解于AcOEt，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋并弄干形成的沉淀。得到0.086g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.0-1.9unres.10H；2.45-3.55unres.12H；4.0-5.0unres.4H；6.8-8.9unres.17H；10.1s1H.
實(shí)施例17N-[1-[4-(乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-NH-EtA)N-[1-[4-(甲?；S基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在3g在實(shí)施例1的步驟A中得到的化合物和40mL75％的甲酸的混合物中加入3g鋁/鎳合金，并回流加熱2h。趁熱瀝去不溶物，用甲醇洗滌，真空濃縮過濾液。用氯仿吸收殘?jiān)?，瀝去不溶物，用甲醇/氯仿混合物洗滌，和真空濃縮過濾液。用氯仿吸收殘?jiān)^濾，相繼用用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌過濾液，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到2.4g所需產(chǎn)物。
B)N-[1-[4-(乙基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0.5g在前面步驟中得到的化合物、0.057g氰基硼氫化鈉、0.077g乙胺鹽酸鹽和0.119mL三乙胺在15mL甲醇中的混合物里加入乙酸，直至pH＝5，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮，用DCM萃取殘?jiān)?，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液、KHSO4/K2SO4緩沖溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上先用DCM/甲醇混合物(90/10；v/v)然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.4；v/v/v)洗脫，色譜提純殘?jiān)⒌玫降漠a(chǎn)物溶解于AcOEt，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋，弄干形成的沉淀。在甲醇/乙醚混合物中結(jié)晶以后，得到0.112g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.0-1.9unres.7H；2.3-3.4unres.10H；4.0s2H；4.25-4.8unres.2H；6.6-8.2unres.14H.
實(shí)施例18N-[1-[4-(二甲基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺 R2＝H； R5＝-CH2-N(Me)2在0.830g在實(shí)施例17的步驟A中得到的化合物在10mL DCM中的溶液里加入1mL乙酸、0.129g二甲胺鹽酸鹽，然后分批加入0.456g三乙酰氧基硼氫化鈉，在攪拌和TA下放置18h。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。得?.52g所需產(chǎn)物。
MH+＝613。
實(shí)施例19N-[1-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽 R2＝H； 在攪拌和TA下，將0.489g在實(shí)施例17的步驟A中得到的化合物、0.086g氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和116μL TEA在15mL甲醇中的混合物放置1h。然后加入0.072mL乙酸，在攪拌和TA下放置15min，加入0.079g氰基硼氫化鈉，在攪拌和TA下放置2h。真空濃縮，用DCM萃取殘?jiān)?，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上先用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)，然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.5；v/v/v)洗脫。將得到的產(chǎn)物溶解于AcOEt中，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋并弄干形成的沉淀。得到0.115g所需產(chǎn)物。
NMRδ(ppm)1.4-1.8unres.4H；2.1-3.25unres.10H；3.64.8unres.8H；6.8-8.5unres.18H；10.85s1H.
實(shí)施例20N-[1-[4-(二丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺
R2＝H； R5＝-CH2-N(nBu)2A)N-[1-[4-(羥甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在3.5g在實(shí)施例1中得到的化合物在100mL水和20mL二噁烷中的混合物里加入0.57g亞硝酸鈉，在110℃加熱2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取殘?jiān)?，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。用乙醚吸收殘?jiān)?，弄干形成的沉淀。得?.78g所需產(chǎn)物。
B)N-[1-[4-(氯甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺和N-[1-[4-(甲基磺酰氧基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺在1g在前面步驟中得到的化合物在10mL DCM中的溶液里加入0.3mL三乙胺，然后加入0.167mL甲磺酰氯，在攪拌和TA下放置30min，加入0.3mL三乙胺，然后加入0.167mL甲磺酰氯，在攪拌下放置30min，真空濃縮反應(yīng)混合物。用AcOEt萃取殘?jiān)?，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。得到0.68g所需產(chǎn)物。
C)N-[1-[4-(二丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺在0.245g二丁胺在5mL THF中的溶液里加入0.045g在油中的80％氫化鈉，在攪拌和TA下放置30min。然后加入1g在前面步驟中得到的化合物，在攪拌和TA下放置18h。真空濃縮，用DCM萃取殘?jiān)?，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)５玫?.2g所需產(chǎn)物。
MH+＝698實(shí)施例21
N-[1-[4-(丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽鹽酸鹽 R2＝H； R5＝-CH2-NH-nBuA)N-[1-[4-(N-芐基-N-丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-苯基丙酰胺在0.397g N-丁基芐胺在5mL THF中的溶液里加入0.073g在油中的80％氫化鈉，在攪拌和TA下放置30min。然后加入1.5g在實(shí)施例20的步驟B中得到的化合物，在攪拌和TA下放置18h。瀝干不溶物，用THF洗滌，真空濃縮過濾液。用DCM萃取殘?jiān)嗬^用0.1N HCl和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇混合物(96/4；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。得?.265g所需產(chǎn)物。
B)N-[1-[4-(丁基氨基甲基)芐基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺?；被?-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0.47g在前面步驟中得到的化合物在5mL甲醇中的溶液里加入0.6mL 1N的HCl，然后加入0.5g10％的炭載鈀，在TA和13332Pa的壓力下加氫18h。在Célite上過濾掉催化劑，用甲醇/氯仿混合物洗滌，真空濃縮過濾液。在二氧化硅凝膠上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脫色譜提純殘?jiān)?。得?.12g所需產(chǎn)物。
MH+＝641按照在前面各項(xiàng)實(shí)施例中敘述的操作模式進(jìn)行操作，制備在下面表VIII中匯總的按照本發(fā)明的各種化合物。
表VIII


表I各化合物的質(zhì)譜或在DMSO-d6中在200MHz的質(zhì)子核磁共振波譜。
實(shí)施例22δ(ppm)1.2-1.9unres.10H；2.5-3.4unres.12H；4.2s2H；4.45t1H；4.7t1H；6.8-8.3unres.16H.
實(shí)施例23δ(ppm)1.2t6H；1.4-1.75unres.4H；1.8s3H；2.2-3.2unres.12H；4.0-4.8unres.4H；6.5-8.4unres.17H；10.4s1H.
實(shí)施例24δ(ppm)0.9t6H；1.3-1.6unres.4H；2.2-3.5unres.20H；4.2-4.7；unres.2H；5.85t1H；6.15d2H；6.8-8.3unres.13H.
實(shí)施例25δ(ppm)1.0t6H；1.4-1.8unres.4H；2.3-3.7unres.20H；4.3-4.8unres.2H；6.4-8.4unres.16H.
實(shí)施例26δ(ppm)0.5-1.0unres.12H；2.2-2.9unres.11H；3.35-5.0unres.9H；6.2-8.4unres.16H.
實(shí)施例27δ(ppm)0.5-1.4unres.18H；2.2-3.1unres.8H；3.15-4.8unres.10H；6.2-8.3unres.16H；10.35s1H.
實(shí)施例28δ(ppm)0.6-0-9mt6H；1.3-1.9mt8H；2.2-3.65mt12H；4.0-4.9unres.4H；6.7-8.5unres.18H；10.5bs1H.
實(shí)施例29δ(ppm)1.0-1.8unres.16H；2.2-3.7unres.10H；4.0-4.8unres.4H；6.7-8.5unres.18H；9.2bs1H.
實(shí)施例30δ(ppm)1.3-1.8unres.4H；2.2-3.8unres.8H；3.9-5.0unres.6H；6.6-8.8unres.22H；11.35mt1H.
實(shí)施例31δ(ppm)1.0-1.3mt6H；1.4-1.8unres.4H；2.2-3.2unres.12H；4.0-4.7unres.4H；5.2-5.7unres.2H；6.2-8.4unres.16H；10.2bs1H.
實(shí)施例32MH+＝629實(shí)施例33MH+＝639實(shí)施例34δ(ppm)0.5-1.0unres.6H；1.25-1.65unres.6H；2.1-3.0unres.11H；3.2-4.9unres.5H；5.2-5.8unres.2H；6.2-8.4unres.16H.
實(shí)施例35δ(ppm)0.4-0.9unres.6H；1.15-2.1unres.11H；2.15-2.9unres.8H；3.2-4.8unres.5H；5.2-5.7mt2H；6.2-8.3unres.16H.
實(shí)施例36δ(ppm)0.4-0.8unres.6H；1.05-2.65；unres.4H；2.7-2.9unres.11H3.2-4.8unres.7H；5.2-5.65unres.2H；6.2-8.3unres.16H.
(a)按照在實(shí)施例3中敘述的操作模式，由在制備例1.1和在制備例2.6中得到的化合物制備此化合物；(b)按照在實(shí)施例3中敘述的操作模式，由在制備例1.3和在制備例2.7中得到的化合物制備此化合物。將得到的粗產(chǎn)物溶解于AcOEt，加入鹽酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀釋，弄干形成的沉淀；(c)按照在實(shí)施例3中敘述的操作模式，由在制備例1.5和在制備例2.7中得到的化合物制備此化合物；(d)按照在實(shí)施例3中敘述的操作模式，由在制備例1.6和在制備例2.7中得到的化合物制備此化合物；(e)按照在實(shí)施例7中敘述的操作模式，由在制備例1.8和在制備例2.8中得到的化合物制備此化合物，不制成鹽酸鹽；(f)按照在實(shí)施例8中敘述的操作模式，由在制備例1.8和在制備例2.9中得到的化合物制備此化合物；(g)按照在實(shí)施例13的步驟A中敘述的操作模式，由在制備例1.1和在制備例2.12中得到的化合物制備此化合物，然后按照步驟B用1N KOH皂化，按照步驟C用吡咯烷偶合。在步驟C結(jié)束時(shí)加入鹽酸乙醚，在AcOEt中形成鹽酸鹽；(h)按照在實(shí)施例13的步驟A中敘述的操作模式，由在制備例1.1和在制備例2.13中得到的化合物制備此化合物，然后按照步驟B用1N的KOH皂化，按照步驟C用吡咯烷偶合。按照上面(g)形成鹽酸鹽；(i)按照在實(shí)施例13的步驟C中敘述的操作模式，由在實(shí)施例15的步驟B中得到的化合物和N-甲基環(huán)戊胺制備此化合物。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.4；V/V/V)洗脫色譜提純得到的產(chǎn)物，然后在AcOEt/鹽酸乙醚中形成鹽酸鹽；(j)按照在實(shí)施例13的步驟C中敘述的操作模式，由在實(shí)施例15的步驟B中得到的化合物和吡咯烷制備此化合物。在二氧化硅凝膠上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.4；v/v/v)洗脫色譜提純得到的產(chǎn)物，然后在AcOEt/鹽酸乙醚中形成鹽酸鹽并在甲醇/乙醚中結(jié)晶；(k)按照在實(shí)施例17中敘述的操作模式，由在實(shí)施例18的步驟A中得到的化合物和2-氨基乙醇制備此化合物；(l)按照在實(shí)施例18中敘述的操作模式，由在實(shí)施例17的步驟A中得到的化合物和吡咯烷制備此化合物；(m)按照在實(shí)施例8中敘述的操作模式，由在制備例1.7和在制備例2.15中得到的化合物制備此化合物，既不進(jìn)行色譜提純，也不進(jìn)行皂化；(n)按照在實(shí)施例8中敘述的操作模式，由在制備例1.7和在制備例2.16中得到的化合物制備此化合物，既不進(jìn)行色譜提純，也不進(jìn)行皂化；(o)按照在實(shí)施例8中敘述的操作模式，由在制備例1.7和在制備例2.17中得到的化合物制備此化合物，既不進(jìn)行色譜提純，也不進(jìn)行皂化；實(shí)施例37 R3＝H； A)(R)N-[1-(4-氰基芐基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[N-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]丙酰胺通過制備例1.17的化合物與制備例2.18的化合物進(jìn)行反應(yīng)得到此化合物。
B)(R)N-[1-(4-甲?；S基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[N-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]丙酰胺在0℃下，將550mg在前面步驟中得到的化合物放置在16mL吡啶/乙酸/水的混合物(2/1/1)中，加入1.3g NaH2PO2、H2O和260mg Raney鎳。在55℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)2h，然后在Célite上過濾，用乙醇/DCM混合物(1/1)漂洗并濃縮過濾液。用AcOEt萃取，然后相繼用水(2次)、飽和碳酸氫鈉溶液、水、5％的硫酸氫鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。得到所需產(chǎn)物，原樣使用于下一步。
C)將在前面步驟中得到的產(chǎn)物放置在10mL二氯甲烷中，用160μL甲基叔丁胺和264mgNaHB(OAc)3進(jìn)行處理。在攪拌和TA下放置24h后，用DCM稀釋介質(zhì)，然后相繼用水(2次)、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。在該化合物在AcOEt/Et2O(1/1；v/v)中的溶液里加入飽和了HCl氣體的Et2O制備鹽酸鹽。得到0.36g所需化合物，將其在AcOEt/Et2O混合物中結(jié)晶，mp＝166℃。
αD25＝-7.8(c＝1；MeOH).
NMR1.4-2.05ppmunres.13H；2.2-4.8ppmunres.16H；6.15ppms2H；6.65-7.8ppmunres.9H；8.5ppmd1H；9.95ppmbs1H.
實(shí)施例38 R2＝H； R5＝-CH2-N(iPr)2A)(R，R)2-((3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；?氨基)-3-(4-(二異丙基氨基甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在10mL DCM中將237mg在制備例1.13中得到的化合物和在制備例2.19中得到的化合物與303mg BOP和360μL DIPEA混合。在攪拌和TA下放置3h以后濃縮至干。用AcOEt萃取，然后相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。得到420mg所需化合物。
B)(R，R)2-((3-氨基-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；?氨基)-3-(4-(二異丙基氨基甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺，2TFA將420mg在前面步驟中得到的化合物放置在15mL TFA和20mL DCM中。在攪拌和TA下放置2h以后濃縮至干。得到0.504g所需化合物，將其在乙醚中結(jié)晶。
C)(R，R)2-((3-萘-2-磺?；被?3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；?氨基)-3-(4-(二異丙基氨基甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺在5mL DCM中將在前面步驟中得到的化合物與153mg萘-2磺酰氯和354L DIPEA混合，在攪拌和TA下放置2h。濃縮至干然后相繼用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在該化合物于AcOEt的溶液中添加飽和了HCl的乙醚制備鹽酸鹽。得到0.280g所需化合物。
NMR0.6-1.6ppmunres.18H；2.2-3.1ppmunres.7H；3.4-5.8ppmunres.9H；6.3-8.6ppmunres.16H；9.1ppmbs1H.αD25＝+55.2°(c＝1；MeOH).
如在前面各項(xiàng)實(shí)施例中操作，制備在表IX中敘述的按照本發(fā)明的化合物。
表IX









實(shí)施例39NMR1.3-1.8ppmunres.4H；2.2-3.6ppmunres.21H；4.2-4.8ppmunres.2H；6.8-8.4ppmunres.18H；10.2ppmbs1H.
實(shí)施例41NMR1.1-1.8ppmunres.10H；2.4-3.4ppmunres.12H；4.2ppmbs2H；4.4-4.8ppmunres.2H；6.5-8.5ppmunres.18H；10.3ppmbs1H.
實(shí)施例42NMR1.2-2ppmunres.10H；2.4-3.3ppmunres.12H；4.2-4.9ppmunres.4H；6.9-9.1ppmunres.14H；10.2ppmbs1H.
實(shí)施例43NMR1-1.8ppmunres.10H；2.2-3.5ppmunres.18H；4-5ppmunres.4H；6.6-8.7ppmunres.17H；10.7ppmbs1H.
實(shí)施例44NMR；1.2ppmmt6H；1.4-1.8ppmunres.4H；2.2-3.3ppmunres.15H；4.1-4.9ppmunres.4H；6.8-8.1ppmunres.12H；8.35ppmd1H；8.9ppmd1H；10.25ppmbs1H.
實(shí)施例47NMR0.5-1.3ppmunres.12H；2.1-3.1ppmunres.11H；3.6-5ppmunres.5H；6.2-8.5ppmunres.22H；10.1ppmbs1H.
實(shí)施例48NMR1ppms9H；1.2-1.7ppmunres.4H；1.9ppms3H；2.2-3.5ppmunres.10H；4.1-4.75ppmunres.2H；6.7-8.4ppmunres.18H.
實(shí)施例49NMR0.95ppmt6H；2.1-3.6ppmunres.10H；4.4-5.1ppmunres.2H；6.6-8.6ppmunres.23H.
實(shí)施例50NMR0.5-1ppmunres.6H；1.7-3.5ppmunres.16H；4-5ppmunres.5H；5.2-5.7ppmunres.2H；6.2-8.4ppmunres.21H；10.7ppmbs1H.
實(shí)施例51NMR0.4-1.3ppmunres.12H；2.1-3.1ppmunres.11H；3.6-4.8ppmunres.5H；6.6-8.5ppmunres.17H；10ppmbs1H.
實(shí)施例52；NMR1.15ppmt6H；2.2ppmt2H；2.5ppms3H；2.7-3.1ppmunres.6H；3.8ppmt2H；4.15ppmd2H；4.9ppmq1H；6.9-7.7ppmunres.16H；8.5ppmd1H；10.5ppmbs1H.
實(shí)施例53NMR0.4-1.5ppmunres.20H；2-2.85ppmunres.11H；3.3-4.8ppmunres.5H；5.2-5.7ppm2s2H；6.2-8.3ppmunres.16H.
實(shí)施例54NMR1.4ppms9H；2-2.6ppmunres.8H；2.9ppmd2H；3.6-4.6ppmunres.4H；4.9ppmq1H；6.9-7.7ppmunres.16H；8.5ppmd1H；9.9ppmbs1H.
實(shí)施例55NMR1.15ppmt6H；2.4ppms3H；2.8-3.1ppmunres.6H；3.75ppmt2H；4.15ppmd2H；4.9ppmq1H；5.95ppms2H；6.4-7.7ppmunres.14H；8.4ppmd1H；10.1ppmbs1H.
實(shí)施例56NMR0.7-1.3ppmunres.12H；2.2ppmt2H；2.3-3.1ppmunres.12H；3.6-5ppmunres.6H；6ppms2H；6.4-7.7ppmunres.9H；8.3ppmdd1H；10.2ppmbs1H.
實(shí)施例57NMR1.05ppmds9H；1.85ppmds3H；2.1-3.4ppmunres.6H；4.3-4.9ppmunres.2H；5.2-5.8ppm2ds2H；6.1-8.4ppmunres.21H.
實(shí)施例60NMR；1.25ppmt6H；2.3ppmmt2H；2.5ppms3H；3ppmmt6H；3.85ppmt2H；4.25ppmd2H；5.25ppmq1H；6.1ppms2H；6.4-9.2ppmunres.14H；10.7ppmbs1H.
實(shí)施例61NMR1.2ppm；t6H；2.3ppmmt2H；2.5ppms3H；2.7-3.3ppmunres.6H；3.9ppmt2H；4.2ppmd2H；5.1ppmq1H；6.1-7.8ppmunres.14H；8.45ppmd1H；10.6ppmbs1H.
實(shí)施例62NMR0.5-1.4ppmunres.12H；2-5ppmunres.16H；5.95-8.5ppmunres.16H.
實(shí)施例64NMR0.6-1.3ppmunres.15H；2.2-3.25ppmunres.9H；3.4-5ppmunres.8H；5.3-5.8ppmunres.2H；6.3-8.5ppmunres.16H.
實(shí)施例65NMR0.85ppmtd6H；2.1-2.9ppmunres.8H；3.2-4.7ppmunres.6H；5.2-5.8ppmunres.3H；6.1-8.3ppmunres.19H.
實(shí)施例68NMR0.6-1.3ppmunres.12H；2-3.1ppmunres.17H；3.6-5ppmunres.6H；6.7-7.7ppmunres.10H；8.3ppmdd1H；9.9ppmbs1H.
實(shí)施例69NMR0.65-1.3ppmunres.12H；2.15ppmt2H；2.25ppms3H；2.3-3.1ppm；unres.9H；3.7-5ppmunres.6H；7-7.7ppmunres.11H；8.4ppmdd1H；9.9ppmbs1H.
實(shí)施例71NMR1.2ppmt6H；2.1-2.6ppmunres.5H；2.8-3.5ppmunres.6H；3.9ppmt2H；4.2ppmbd2H；5.2ppmq1H；7-7.8ppmunres.13H；8.9ppmd1H；10.4ppmbs1H；14.4ppmbs2H.
實(shí)施例72NMR1-1.9ppm；unres.10H；2.2ppmt2H；2.5ppms3H；2.6-3.5ppmunres.10H；3.75ppmt2H；4.15ppmd；2H；4.5ppmq1H；6ppms2H；6.3-7.7ppmunres.9H；8.3ppmd1H；10.2ppms1H.
實(shí)施例73NMR0.9ppmmt6H；1.3ppmmt2H；1.9-2.2ppmunres.5H；2.25-3.6ppmunres.12H；4.2ppmmt1H；4.55ppmmt1H；5.2-5.7ppmunres.2H；6.2-8.4ppmunres.17H.
實(shí)施例74NMR0.9ppmmt6H；1.3-3.5ppmunres.19H；4.3-4.8ppmunres.2H；5.2-5.7ppmunres.2H；6.2-8.4ppmunres.16H.
實(shí)施例77NMR0.5-1.4ppmunres.18H；2.1-3ppmunres.8H；3.3-4.8ppmunres.7H；5.2-5.65ppmunres.2H；6.2-8.4ppmunres.16H；9.15ppms1H.
實(shí)施例78NMR；1.4ppms9H；2.2-2.75ppmunres.5H；2.9ppmt2H；3.8ppmmt1H；4.5ppmmt2H；5ppmmt1H；5.1-5.7ppm2ds2H；6.2-9.1ppmunres.20H；9.6ppms1H.
實(shí)施例79NMR0.7-1.3ppmunres.12H；2.1-3.1ppmunres.11H；3.7-5ppmunres.6H；7.1-8.2ppmunres.16H；10.85ppms1H.
實(shí)施例80NMR0.7-1.4ppmunres.12H；2.2-3.2ppmunres.14H；3.7-5ppmunres.6H；7-8.8ppmunres.11H；10.8ppms1H.
實(shí)施例82NMR0.7-1.5ppmunres.12H；2.4-3.3ppmunres.14H；4-5.1ppmunres.6H；7.2-9ppmunres.11H；10.8ppms1H.
實(shí)施例83NMR1.4ppms9H；2-3ppmunres.10H；3.6-4.6ppmunres.4H；4.9ppmmt1H；5.95ppms2H；6.3-7.7ppmunres.14H；8.4ppmd1H；9.65ppmbs1H.
實(shí)施例84NMR0.6-1.4ppmunres.12H；2.4-3.2ppmunres.11H；3.8-5.1ppmunres.6H；7-8.9ppmunres.15H；10.9ppmbs2H.
實(shí)施例85NMR1ppmt6H；2.3-3.7ppmunres.10H；4.7ppmmt1H；5ppmmt1H；5.1-5.8ppm2ds2H；6.2-8.8ppmunres.20H；12.15ppmsd1H.
實(shí)施例86NMR1.2-2.55ppmunres.16H；2.85ppmmt2H；3.1-4.4ppmunres.5H；4.9ppmmt1H；6.8-7.6ppmunres.16H；8.4ppmd1H；10.6ppmbs1H.
實(shí)施例87NMR0.6-1.3ppmunres.12H；2.2ppmt2H；2.35-3.1ppmunres.12H；3.7-5ppmunres.6H；6.9-7.8ppmunres.9H；8.3ppmdd1H；10.1ppmbs1H.
實(shí)施例88NMR0.7-1.3ppmunres.12H；2.3ppmt2H；2.4-3.1ppmunres.12H；3.5-5ppmunres.6H；7-7.7ppmunres.10H；8.4ppmdd1H；10ppmbs1H.
實(shí)施例89NMR1.05ppms9H；1.85ppms3H；2.2ppmt2H；2.6ppm；s3H；2.8ppmmt2H；3.4ppms2H；3.7ppms2H；4.9ppmmt1H；5.95ppms2H；6.3-8.6ppmunres.14H.
實(shí)施例90NMR1.5ppms9H；2.2-2.6ppmunres.8H；3ppmunres.2H；3.8-4.6ppm2unres.4H；5.2ppmunres.1H；7-9.2ppmunres.17H；10ppmbs1H.
實(shí)施例91NMR1.5ppms；9H；2.3ppmt2H；2.4-2.6ppmunres.6H；3ppmbd2H；3.8-4.1ppmunres.3H；4.4-5ppmunres.2H；6ppms2H；6.6-7.8ppmunres.14H；8.5ppmd1H；10.4ppmbs1H.
實(shí)施例94NMR0.9ppmt6H；2.1-3.7ppmunres.14H；4.50ppmmt1H；5-5.7ppmunres.3H；6-8.6ppmunres.20H.
實(shí)施例95NMR0.95ppmt6H；2.1-2.7ppmunres.9H；3-4ppmunres.9H；5.4ppmq1H；6.05ppms2H；6.4-7.8ppmunres.13H；8.7ppmd1H.
實(shí)施例99NMR1.5ppms9H；1.9-2.55ppmunres.10H；2.6-3.1ppmunres.6H3.75-4.8ppmunres.4H；5.05ppmmt1H；6.7-7.8ppmunres.14H；8.55ppmd1H；9.4ppmbs1H.
實(shí)施例101NMR0.5-1.4ppmunres.18H；2.1-3ppmunres.7H；3.3-4.9ppmunres.11H；6.1-8.4ppmunres.16H；9.1ppmbs1H.
實(shí)施例102NMR0.8-1.2ppmunres.6H；1.5ppms9H；2.2-3.1ppmunres.13H；3.7-5.1ppmunres.6H6.1ppms1H；6.5-7.8 ppmunres.9H；8.3-8.6ppmunres.1H；9.5 ppmbs1H.
實(shí)施例103NMR0.8-1.5ppmunres.12H；2.35ppmt2H；2.5ppms6H；2.6-3.1ppmunres.5H；3.45ppmmt1H；3.8-5.1ppmunres.6H；6.15ppms2H；6.5-7.8ppmunres.9H；8.3-8.6ppmunres.1H；10.5ppmbs1H.
實(shí)施例104NMR0.7ppmmt6H；1.4ppms9H；2.2-3ppmunres.10H；3.8ppmmt1H；4.3-4.9ppmunres.4H；5.2-5.7ppm2s2H；6.2-8.4ppmunres.16H；9.5ppms1H.
實(shí)施例105NMR1.4-2.4ppmunres.14H；2.5ppms6H；2.65-5ppmunres.12H；6.1ppms2H；6.5-7.8ppmunres.9H；8.45ppmd1H；10.8ppmbs1H.
實(shí)施例106MH+765實(shí)施例107MH+765
實(shí)施例108NMR0.6-1.4ppmunres.15H；2.1-3.5ppmunres.11H；3.6to 4.9ppmunres.5H；5.2-5.7ppm2s2H；6.2-6.5ppmunres.3H；7-8.4ppmunres.13H；9.8ppmbs1H.
實(shí)施例109NMR0.5 to 1.5ppmunres.18H；2.1-3ppmunres.10H；3.4-4.9ppmunres.7H；5.75-5.80ppm2s2H；6.2-6.65ppmunres.3H；7-7.6ppmunres.7H；8.1-8.4ppmunres.2H；8.8ppmbs1H.
實(shí)施例110 R2＝H； 在攪拌和TA下，將在10mL DCM中含有250mg制備例3.8的化合物、74mg萘-2-磺酰氯和171μL DIPEA的混合物放置過夜。將介質(zhì)濃縮至干，然后用AcOEt吸收，相繼用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用pH＝2的緩沖溶液萃取，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化到pH＝8。用DCM萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。在AcOEt/Et2O混合物中吸收，加入鹽酸乙醚制備鹽酸鹽。得到140mg所需化合物。
NMR0.7-2.1ppmunres.18H；2.3-3.2ppmunres.9H；3.3ppmmt1H；3.8-5ppmunres.4H；5.4-5.8ppm2s2H；6.4-6.8ppmunres.3H；7.1-8.2ppmunres.11H；8.2-8.5ppmmt2H；9.4-10.3ppm2bs1H.αD25＝+50°(c＝1；MeOH)MH+727實(shí)施例111
R2＝H； 按照如上所述的實(shí)施例，由制備例3.8的化合物和按照J(rèn).Med.Chem.，1999，42，3557-3571得到的6-甲氧基萘-2-磺酰氯制備此化合物。
NMR0.6-2ppmunres.18H；2.2-3.6ppmunres.10H；3.8-5ppmunres.7H；5.4-5.8ppm2s2H；6.3-6.6ppmunres.3H；7.1-8.1ppmunres.10H；8.1-8.5ppmunres.2H；9.4-10.2ppm2bs1H.αD25＝+32°(c＝1；MeOH)MH+757實(shí)施例111bis R2＝H；
將152mg實(shí)施例111的化合物放置在50mL DCM和20mL飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中。將得到的有機(jī)相干燥然后濃縮，得到呈堿形式的化合物。用5mL DCM吸收介質(zhì)，在TA下用75mg 60％的間氯過氧苯甲酸處理1h。用DCM萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。得到0.14g所需化合物，將其在甲基叔丁基醚中結(jié)晶。
MH+773NMR0.6-1.8ppmunres.18H；2.2-3.4ppmunres.10H；3.8ppms3H；4.3-4.9ppmunres.4H；5.4-5.6ppmd2H；6.3ppmmt3H；7.1-7.8ppmunres10H.
實(shí)施例112 R2＝H； 將225mg在制備例3.9中得到的化合物放置在3mL TFA和10mL DCM中，在攪拌和TA下放置30min。濃縮此介質(zhì)，然后在iPr2O中研制。傾析形成的油狀物。在5mL DCM中吸收形成的油狀物，用100μL TEA進(jìn)行處理，然后用82mg萘-2-磺酰氯處理，同時(shí)添加TEA保持pH＝7。在攪拌和TA小放置過夜，然后濃縮介質(zhì)。用AcOEt萃取，相繼用水(3次)和飽和氯化鈉溶液洗滌。制備鹽酸鹽，將其在AcOEt/Et2O混合物中結(jié)晶。
NMR0.5-2ppmunres.16H；2.2-3ppmunres.11H；3.2-4.8ppmunres.5H；5.3和5.6ppm2s2H；6.3-6.6ppmunres.3H；7-7.3ppmunres.2H；7.4-7.8ppmunres.6H；7.9-8.1ppmunres.5H；8.3ppmmt1H.αD25＝+42.1°(c＝1；甲醇)MH+727實(shí)施例113 R2＝H； 按照如上所述的實(shí)施例，由制備例3.8的化合物和制備例1.33的步驟A化合物制備此化合物。
MH+777實(shí)施例114 R2＝H； 按照如上所述的實(shí)施例，由制備例3.10的化合物和在制備例1.33的步驟A中敘述的磺酰氯制備此化合物。
MH+785
使用如上所述的方法制備按照本發(fā)明的其他通式(I)化合物，用其質(zhì)譜和NMR波譜對(duì)其進(jìn)行鑒別。它們敘述在下面的兩個(gè)表格中表X

























a)對(duì)于這些化合物，按照制備例1.32得到中間體磺酰氯(VI)表XI
另外通過所謂“平行合成”的方法，使通式為R1SO2Hal的不同酰鹵和通式(V)的化合物反應(yīng)，制備了多種按照本發(fā)明的化合物，其中Y表示CONR8R9，Z表示CH2NR11R12。
實(shí)施例319～335A)制備0.98g制備例3.2的化合物在40mL乙腈和10mL DCM中的溶液。
B)準(zhǔn)備試管，每個(gè)含有-1.014mL，即40μmol在A中制備的溶液；-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；-1.5eq.，即16.5mg的3.64mmol/g嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂C)在TA下將試管放置在攪拌下24h，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺樹脂處理每個(gè)試管。
對(duì)于每個(gè)試管，進(jìn)行過濾、濃縮，然后用DSMO將介質(zhì)吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通過測(cè)量HPLC的保留時(shí)間(tR，以min計(jì))和質(zhì)譜來控制形成的化合物的種類及其純度。
得到的按照本發(fā)明化合物的溶液用于測(cè)定所述化合物對(duì)緩激肽受體B1的親合性。
在下面的實(shí)施例中，使用的R1SO2Cl磺酰氯都是商品。
表XII

實(shí)施例336～338A)制備1.924g制備例3.1的化合物在100mL乙腈中的溶液。
B)準(zhǔn)備試管，每個(gè)含有-941μL，即40μmol在A中制備的溶液；-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；-1.5eq.，即16.5mg的3.64mmol/g嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂-0.2eq.用作活化劑的DMAP/聚苯乙烯樹脂C)在TA下將試管放置在攪拌下24h，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺樹脂處理每個(gè)試管。對(duì)于每個(gè)試管，進(jìn)行過濾、濃縮，然后用DSMO將介質(zhì)吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通過測(cè)量HPLC的保留時(shí)間(tR，以min計(jì))和質(zhì)譜來控制形成的化合物的種類及其純度。
得到的按照本發(fā)明化合物的溶液用于測(cè)定所述化合物對(duì)緩激肽受體B1的親合性。
表XIII 實(shí)施例339～353制備(R，R)-2-(((3-氨基-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙?；?氨基)-3-(4-(二異丙基氨基甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺(IV)(R，R)；X＝H，R2＝H， A)將8.6g在實(shí)施例38的步驟B中得到的三氟乙酸鹽溶解于DCM中，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。在干燥和濃縮后，得到5.43g呈干泡沫狀的所需化合物。
B)制備524.7g制備例A化合物在25mL乙腈中的溶液。
C)準(zhǔn)備試管，每個(gè)含有-1mL，即40μmol在B中制備的溶液；-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；-1.5eq.，即16.5mg的3.64μmol/g嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂C)在TA下將試管放置在攪拌下一夜，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺樹脂處理每個(gè)試管。對(duì)于每個(gè)試管，進(jìn)行過濾、濃縮，然后用DSMO將介質(zhì)吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通過測(cè)量HPLC的保留時(shí)間(tR，以min計(jì))和質(zhì)譜來控制形成的化合物的種類及其純度。
得到的按照本發(fā)明化合物的溶液用于測(cè)定所述化合物對(duì)緩激肽受體B1的親合性。
表XIV

實(shí)施例354～363制備(R，R)-2-(((3-氨基-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(N-甲基-N-環(huán)戊基氨基甲基)苯基)-N-異丙基-N，N-二異丙基丙酰胺(IV)(R，R)X＝H，R2＝H，
由在制備例2.47和1.13中得到的化合物制備此化合物在必要的脫保護(hù)以后將這兩個(gè)化合物反應(yīng)，在脫保護(hù)以后得到呈二三氟乙酸鹽形式的所需化合物。
A)將210mg此二三氟乙酸鹽溶解于DCM中，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。在干燥和濃縮后，得到141mg油狀所需化合物。
B)制備141mg步驟A化合物在20mL乙腈中的溶液。
C)準(zhǔn)備試管，每個(gè)含有-1.48mL，即20μmol制備的溶液；-1.2eq.，即24μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；-1.5eq.，即8.24mg的3.64μmol/g嗎啉甲基聚苯乙烯樹脂D)在TA下將試管放置在攪拌下一夜，然后用0.6eq，即3mg三(2-氨基甲基)胺樹脂處理每個(gè)試管。對(duì)于每個(gè)試管，進(jìn)行過濾、濃縮，然后用DSMO將介質(zhì)吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通過測(cè)量HPLC的保留時(shí)間(tR，以min計(jì))和質(zhì)譜來控制形成的化合物的種類及其純度。
表XV

權(quán)利要求
1.如下通式(I)的化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或溶劑化物和/或水合物 其中-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氫化萘基、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基、選自喹啉基、異喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；-R2表示氫或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩基，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者被鹵原子或被(C1～C4)烷基取代一次或多次；-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基的雜環(huán)基團(tuán)，而R3表示氫；-R4表示基團(tuán)-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)甲基或鹵原子取代的；-R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12或-CH2N(O)NR11R12；-R6表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；-R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基；-R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；-或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜-1-基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基或三氟甲基取代的哌啶基、3，4-二氫哌啶-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶-1-基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(C1～C4)烷基取代的哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán)；-R10表示鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基，當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述的兩個(gè)基團(tuán)是同樣的；-R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；-或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基、苯基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、2，3，4，5-四氫吡啶鎓、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基的單雜環(huán)或雙雜環(huán)基團(tuán)；-R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
2.如權(quán)利要求1的如下通式(Ia)的化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或溶劑化物或水合物 其中-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的萘基、四氫化萘基、選自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；-R2表示氫或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自未取代的或在2-位被兩個(gè)氟原子取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基、1，3-噻唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基的雜環(huán)基團(tuán)；-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基的雜環(huán)基團(tuán)，而R3表示氫；-R4表示基團(tuán)-CONR8R9、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被甲基取代的；-R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12；-R6表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；-R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基；-R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；-或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、哌啶烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶烷-1-基、2-甲基哌啶烷-1-基、4，4-二甲基哌啶烷-1-基、4，4-二氟哌啶烷-1-基、4-三氟甲基哌啶烷-1-基、3，4-二氫哌啶烷-1-基、氮雜-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶-1-基等的雜環(huán)基團(tuán)；-R10表示鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基，當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述的兩個(gè)基團(tuán)是同樣的；-R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；-或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基、苯基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基的單雜環(huán)或雙雜環(huán)基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的通式(I)化合物，其中R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的通式(I)化合物，其中R2表示氫，R3表示未取代的或被鹵素取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯基。
5.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的通式(I)化合物，其中R4表示基團(tuán)-CONR8R9，而-NR8R9表示二(C1～C4)烷基氨基、未取代的或被甲基或鹵素取代一次或兩次的吡咯烷基或哌啶烷基。
6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的通式(I)化合物，其中R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12，其中-NR11R12表示未取代的或被甲基或鹵素取代一次或多次的乙基異丁基氨基、乙基異丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二異丙基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)戊基乙基氨基或哌啶烷基。
7.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的如下通式(Ia)化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和/或溶劑化物或水合物 其中-R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基；-R3表示未取代的或被鹵素取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或苯基；-R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成未取代的或被甲基或鹵素取代一次或兩次的二(C1～C4)烷基氨基、吡咯烷基或哌啶烷基；-R11和R12與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成未取代的或被甲基或鹵素取代一次或多次的乙基異丁基氨基、乙基異丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二異丙基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、環(huán)戊基乙基氨基或哌啶烷基。
8.選自下面的如權(quán)利要求1的化合物及其鹽和/或溶劑化物和/或水合物-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)-磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺?；?氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((環(huán)戊基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)-3-苯基丙?；?氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙?；?氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)N-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)芐基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)-3-苯基-N-(1-哌啶基羰基)-丙酰胺；-(R，R)2-((3-(4-氯苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺?；?氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N，N-二乙基丙酰胺；-(R，R)2-((3(3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)磺酰基)氨基)丙?；?氨基)-3-(4-((2，6-順-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)2-(3-((1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺?；?氨基)丙?；?氨基)-3-(3-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺；-(R，R)3-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基甲基)苯基)-2-((3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基萘基)磺?；?氨基)丙?；?氨基)-N-異丙基-N-甲基丙酰胺。
9.通式(I)化合物、其鹽和/或溶劑化物或水合物的制備方法，其特征在于將如下通式(II)的酸或此酸的官能衍生物 其中，R2和R3如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)的化合物所定義，X表示氫，或者表示R1-SO2-，其中R1如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)的化合物所定義，或者表示N-保護(hù)基團(tuán)，與如下通式(III)的化合物反應(yīng) 其中，Y表示如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)化合物所定義的R4，或者表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)化合物所定義的R5，或者表示基團(tuán)-CN，其條件是，當(dāng)Y表示被基團(tuán)-CH2NR11R12取代的苯基R4時(shí)，Z表示基團(tuán)-CH2NR11R12的R5，R11和R12如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)的化合物所定義；和-當(dāng)X＝R1SO2-，Y＝R4，和Z＝R5時(shí)，得到所需的通式(I)化合物；-或者當(dāng)X≠R1SO2和/或Y≠R4和/或Z≠R5時(shí)，即當(dāng)基團(tuán)X、Y、Z中至少一個(gè)分別表示X＝H或N保護(hù)基團(tuán)，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN時(shí)，使如此得到的通式(IV)化合物進(jìn)行如下步驟中的一個(gè)或幾個(gè) -當(dāng)X表示N-保護(hù)基團(tuán)時(shí)，除去此基團(tuán)，使如此得到的如下通式(V)的化合物與通式(VI)的磺酰鹵反應(yīng) R1SO2-Hal (VI)其中Hal表示鹵素；-當(dāng)Y表示(C1～C4)烷氧羰基時(shí)，將其水解并將如此得到的如下通式(VII)的酸或此酸的官能衍生物與通式(VIII)的化合物反應(yīng) HNR8R9(VIII)；其中R8和R9如對(duì)在權(quán)利要求1中的通式(I)的化合物所定義；-當(dāng)Z表示基團(tuán)-CN時(shí)，將此基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)镽5。
10.呈外消旋形式或純對(duì)映體形式的如下通式(IIbis)的化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中-X表示氫或N-保護(hù)基團(tuán)；R3表示選自下面的雜環(huán)基團(tuán)(2，2-二氟)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-異丙基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基。
11.呈外消旋形式或純對(duì)映體形式的如下通式(IIter)的化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中-R1表示苯基乙烯基、選自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1 H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-異噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的雜環(huán)基團(tuán)、萘并[2，3-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-6-基，所述雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的；-R2表示氫或(C1～C4)烷基，而R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、選自未取代的或在2-位上被兩個(gè)氟原子取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-6-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基的雜環(huán)基團(tuán)；-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、吡啶基、茚滿基，而R3表示氫；-R6表示氫原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基；-R7表示鹵原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、芐氧基、三氟甲氧基。
12.呈外消旋形式或純對(duì)映體形式的如下通式(III′)的化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中-R4表示基團(tuán)-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、選自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)是未取代的或被甲基取代的；-R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12或-CH2N(O)R11R12；-R8和R9各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；-或者R8和R9與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷基、哌啶烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶烷-1-基、2-甲基哌啶烷-1-基、4，4-二甲基哌啶烷-1-基、4，4-二氟哌啶烷-1-基、4-三氟甲基哌啶烷-1-基、4-甲氧基哌啶烷-1-基、3，4-二氫哌啶烷-1-基、氮雜-1-基、環(huán)己基螺-4-哌啶烷-1-基的雜環(huán)基團(tuán)；-R10表示鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C6)烷氧基；當(dāng)R5表示基團(tuán)-CH2NR11R12時(shí)，R10還可以表示基團(tuán)-CH2NR11R12，此時(shí)所述基團(tuán)是一樣的；-R11和R12各自獨(dú)立地表示氫、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)環(huán)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基(C1～C4)烷基、ω-羥基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-鹵代(C2～C4)烯基；-或者R11和R12與和它們相連的氮原子一起表示選自未取代的或被鹵原子、(C1～C4)烷基、羥基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亞甲基取代一次或多次的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶烷-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、2，3，4，5-四氫吡啶鎓、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫-1H-異吲哚基、(C4～C6)環(huán)烷基螺哌啶烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；-R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
13.含有如權(quán)利要求1～8中之一的化合物或其可藥用鹽和/或溶劑化物和/或水合物之一作為活性成分的藥物組合物。
14.藥物，其特征在于，它是由按照權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)的化合物構(gòu)成的。
15.如權(quán)利要求1～8中之一的化合物，或其可藥用鹽和/或水合物和/或溶劑化物中的一種在制備用于治療各種緩激肽依賴性疾病的藥物方面的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求15的的應(yīng)用，用于制備用來治療炎性病理、持久性或慢性炎性疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物。此化合物表現(xiàn)出對(duì)緩激肽受體的親合性，同時(shí)對(duì)受體B1具有選擇性它們能夠用于制備藥物，用來治療或預(yù)防炎性的病理和持久性或慢性炎性疾病。
文檔編號(hào)C07D211/70GK1541211SQ02807539
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月28日
發(fā)明者B·弗拉里, B 弗拉里, J·古加特, 猶, Y·穆內(nèi)奧西, 詘攣, P·佩雷奧特, 裝綠, L·薩爾蘭 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司