專利名稱：經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大致上關(guān)于具有有用的藥理性質(zhì)的經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于使用此等化合物來治療與辣椒素受體活化相關(guān)的狀況的用途，使用此等化合物識別可與辣椒素受體結(jié)合的其它劑的用途，以及作為辣椒素受體的檢測與定位用的探針的用途。
先前技術(shù) 疼痛知覺或稱作為痛覺是由一組特化感覺神經(jīng)元稱作為「疼痛受體」的末梢終端所媒介。各種多項物理刺激和化學(xué)刺激可能于哺乳動物誘發(fā)神經(jīng)元的活化，因而辨識出可能有害的刺激。但疼痛受體的不當(dāng)活化或過度活化，可能導(dǎo)致令人衰弱的急性疼痛或慢性疼痛。
神經(jīng)病變性疼痛涉及于無刺激的存在下疼痛信號的傳送，典型是由于所述神經(jīng)系統(tǒng)受損所造成。于大部分的情況下，相信此等疼痛的出現(xiàn)是由于周邊系統(tǒng)(例如透過直接傷害或系統(tǒng)性疾病)初期損傷后，周邊神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化所造成。神經(jīng)病變性疼痛典型為灼熱感、刺痛感且強度不緩和，偶爾當(dāng)誘發(fā)神經(jīng)病變性疼痛的最初傷害或疾病惡化時，將變成更加令人虛弱。
現(xiàn)有的神經(jīng)病變性疼痛的治療大半無效。鴉片劑諸如嗎啡(morphine)為強力止痛劑，但由于其副作用緣故用途有限，鴉片類的副作用諸如肉體成癮性和戒斷性以及抑制呼吸、情緒改變，胃腸道蠕動減慢伴隨便泌、惡心、嘔吐以及內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化。此外，神經(jīng)病變性疼痛經(jīng)常對習(xí)知鴉片類止痛計劃無反應(yīng)或只有部分反應(yīng)。采用N-甲基-D-天門冬胺酸拮抗劑氯胺酮(ketamine)或α(2)-腎上腺作用促效劑可尼汀(clonidine)可減少急性疼痛或慢性疼痛，允許減少鴉片類的耗用量，但此等藥劑通常由于副作用緣故而耐受性不佳。
曾經(jīng)以辣椒素局部治療來處理慢性疼痛和急性疼痛，包括神經(jīng)病變性疼痛。辣椒素是一種衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物質(zhì)，辣椒素顯然選擇性作用于相信媒介疼痛的小直徑傳出神經(jīng)纖維(A-δ纖維和C纖維)。對辣椒素的反應(yīng)特征為周邊組織的疼痛受體持續(xù)活化，最終周邊疼痛受體對一項或多項刺激脫敏。由動物研究已知，辣椒素經(jīng)由開啟鈣和鈉的陽離子選擇性通道，而觸發(fā)C纖維細(xì)胞膜的去極化。
經(jīng)由共享一個共通類香草素(vanilloid)部分的辣椒素的結(jié)構(gòu)類似物，也激發(fā)類似的反應(yīng)。其中一種類似物為樹脂毒素(resiniferatoxin(RTX))為大戟科(Euphorbia)植物的天然產(chǎn)物。類香草素受體(VR)一詞用來描述辣椒素及相關(guān)刺激劑化合物，神經(jīng)元細(xì)胞膜的辨識位置。所述辣椒素反應(yīng)由另一種辣椒素類似物如辣椒素受體阻斷劑(capsazepine)競爭性抑制(因而拮抗)，辣椒素反應(yīng)也受非選擇性陽離子通道阻斷劑釕紅抑制，釕紅是以不大于中等親和力(典型具有Ki值不低于140μM)而與VR結(jié)合。
已經(jīng)由背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中克隆出大鼠和人的類香草素受體。欲識別的第一型類香草素受體稱作為類香草素受體1型(VR1)，「VR1」和「辣椒素受體」二詞于本文互換使用來表示此型大鼠受體及/或人受體以及哺乳動物同系物。已經(jīng)使用缺乏此種VR1受體的小鼠，證實VR1于痛覺上所扮演的角色，不具有VR1受體的小鼠不具有對熱與發(fā)炎的類香草素激發(fā)的疼痛行為和受傷反應(yīng)。VR1是一種非選擇性陽離子通道，具有回應(yīng)于溫度升高、pH值低及辣椒素受體促效劑的開啟臨界值降低。所述辣椒素受體通道的開啟，通常接著為由表達(dá)所述受體的神經(jīng)元以及其它鄰近神經(jīng)元釋放出發(fā)炎肽，增高所述疼痛反應(yīng)。于辣椒素受體初步藉辣椒素活化后，所述辣椒素受體透過藉cAMP-相依性蛋白質(zhì)激酶的磷酸化而快速進(jìn)行脫敏。
由于VR1促效劑類香草素化合物可將周邊組織的疼痛受體脫敏，故VR1促效劑類香草素化合物用作為局部麻醉劑。但施用促效劑的本身可能引發(fā)燒傷痛，因而限制其臨床使用。晚近報告VR1拮抗劑包括某些非類香草素化合物也可用于治療疼痛(例如參考PCT國際申請公告案WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO 04/055003、WO04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980及WO 05/009982)。
如此，期望有可與VR1交互作用，但不會提引出VR1促效劑類香草素化合物的初期痛覺的化合物來治療慢性疼痛和急性疼痛，包括神經(jīng)病變性疼痛，以及對辣椒素受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的其它情況。本發(fā)明可滿足此項需求，提供進(jìn)一步相關(guān)優(yōu)點。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供如通式I的經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物

通式I 及此等化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。其中通式I Y和Z獨立地為N或視需要經(jīng)取代的碳(如CR1)；某些實例中，Y和Z獨立地為N或CH；于進(jìn)一步的實例中，Y和Z的少一個為N(即Y為N，Z為N，或Y和Z皆為N)； 在每一情況下R1獨立地選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素或氰基； (ii)通式-Rc-M-Rd-Ry的基團，其中 Rc為C0-C3亞烷基或與Ry或Rz連接形成視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至2個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)； M為不存在、單一共價鍵、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(R2)、從而若RC為單一共價鍵則M不為N(Rz)C(＝O)O； Rd為不存在、單一共價鍵或視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；及 Ry和Rz，若存在，為 (a)獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)、或與RC連接形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)、其中每個非氫的Ry和RZ為視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至6個獨立選自Rb的取代基取代； 或 (b)連接形成視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)；或 (iii)與R7一起形成視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至3個獨立選自酮基和C1-C4烷基的取代基取代的稠合的5至7元環(huán)； R7為氫、鹵素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、或與R2一起形成稠合的、任選取代的環(huán)； Ar1為由0至3個獨立選自通式LRa的基團取代的5元雜芳基； Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，每個為視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至6個獨立選自下列的取代基取代(i)酮基；(ii)通式LRa的基團；或(iii)一起形成由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的稠合的5至7元雜環(huán)的基團； L在每一情況下獨立選自單一共價鍵O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRw]S(O)m；其中在每一情況下m獨立選自0、1或2；Rx在每一情況下為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基或C1-C6烷基磺?；?；且Rw為C1-C6烷基； Ra在每一情況下為獨立選自 (i)氫、鹵素、氰基、或硝基，從而若L為單一共價鍵，則Ra不為氫；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8烷基醚、單-或二-(C1-C8烷基)氨基或(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其每個為視需要經(jīng)取代的，且較佳地由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；及 Rb每一情況下為獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷?；2-C8烷?；趸?、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵代烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基、(3至7元碳環(huán))C0-C8烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
于某些態(tài)樣中，式I化合物為VR1調(diào)節(jié)劑，于辣椒素受體結(jié)合檢定分析中具有Ki不大于1微莫耳濃度、500奈米莫耳濃度、100奈米莫耳濃度、50奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度、或1奈米莫耳濃度；及/或于測定辣椒素受體促效劑活性或拮抗劑活性的活體外檢定分析中，具有EC50或IC50值不大于1微莫耳濃度、500奈米莫耳濃度、100奈米莫耳濃度、50奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度、或1奈米莫耳濃度。于若干實施例中，此等VR1調(diào)節(jié)劑為VR1拮抗劑，于辣椒素受體活化的活體內(nèi)檢定分析(例如本文實例6所提供的檢定分析)中，于等于IC50的濃度、10倍IC50或100倍IC50的濃度不具有可檢測的促效劑活性。
于若干態(tài)樣中，本文提供的化合物是以可檢測標(biāo)記(例如放射性標(biāo)記、或螢光素軛合)標(biāo)記。
于其它態(tài)樣中，本發(fā)明進(jìn)一步提供包含至少一種式I化合物組合生理上可接受的載劑或賦形劑的醫(yī)藥組合物。
于其它態(tài)樣中，提供降低細(xì)胞辣椒素受體的鈣傳導(dǎo)的方法，包含將表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞(例如神經(jīng)元細(xì)胞，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞及/或周邊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、尿道上皮細(xì)胞或肺細(xì)胞)與至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑接觸。此種接觸可發(fā)生于活體內(nèi)或于活體外，通常是使用足夠于活體外變更類香草素配體與VR1的結(jié)合(使用實例5所提供的檢定分析)及/或改變VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(使用實例6所提供的檢定分析)的VR1調(diào)節(jié)劑的濃度。
進(jìn)一步提供抑制類香草素配體與辣椒素受體結(jié)合的方法。于若干此等態(tài)樣中，于活體外進(jìn)行所述抑制作用。此等方法包含于足夠以可檢測方式抑制所述類香草素配體結(jié)合至辣椒素受體的條件及/或用量或濃度，讓辣椒素受體與至少一種如此處所述的VR1調(diào)節(jié)劑接觸。于其它此等態(tài)樣中，所述辣椒素受體是于患者體內(nèi)。此等方法包含讓于患者體內(nèi)可表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞與至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑，以足夠以可檢測方式于活體外抑制類香草素配體結(jié)合至表達(dá)經(jīng)克隆的辣椒素受體的細(xì)胞的用量和濃度接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供于患者治療對辣椒素受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病的方法，包含對所述患者給予治療有效量的如本文所述的至少一種VR1調(diào)節(jié)劑。
于其它態(tài)樣中，提供于患者治療疼痛的方法，包含對患有疼痛(或有疼痛風(fēng)險)的患者給予治療有效量的至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
進(jìn)一步提供于患者治療癢癥、尿失禁、膀胱過動、咳嗽及/或打嗝的方法，包含對患有(或有風(fēng)險)前述一種或多種情況的患者給予治療有效量的至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供于肥胖患者促進(jìn)體重減輕的方法，包含對肥胖患者給予治療有效量的至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
進(jìn)一步提供識別可與辣椒素受體結(jié)合的試劑的方法，包含(a)于允許所述化合物與辣椒素受體結(jié)合的條件下，讓辣椒素受體與本文所述的經(jīng)標(biāo)記的化合物接觸，從而產(chǎn)生經(jīng)結(jié)合且經(jīng)標(biāo)記的化合物；(b)在測試試驗劑不存在下，測定相應(yīng)于經(jīng)結(jié)合且經(jīng)標(biāo)記的化合物的量的信號；(c)將所述經(jīng)結(jié)合且經(jīng)標(biāo)記的化合物與測試試劑接觸；(d)在測試試驗劑存在下，測定相應(yīng)于經(jīng)結(jié)合且經(jīng)標(biāo)記的化合物的量的信號；以及(e)測定步驟(d)所檢測得的信號比較步驟(b)所檢測得的信號降低。
于進(jìn)一步態(tài)樣中，本發(fā)明提供測定于一樣品中是否存在有辣椒素受體的方法，包含(a)于允許所述化合物與辣椒素受體結(jié)合的條件下，將樣品與如本文所述的化合物接觸；以及(b)檢測指示所述化合物與辣椒素受體結(jié)合程度的信號。
本發(fā)明也提供經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，包含(a)如本文所述的醫(yī)藥組合物于一容器內(nèi)；以及(b)使用所述組合物來治療一種或多種對辣椒素受體調(diào)節(jié)敏感的癥狀的說明書，所述癥狀諸如疼痛、癢癥、尿失禁、膀胱過動、咳嗽、打嗝及/或肥胖。
于又另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供制備本文揭示的所述化合物包括中間產(chǎn)物的方法。
此等及其它本發(fā)明的態(tài)樣參考后文詳細(xì)說明將更為彰顯。
實施方式 如前述，本發(fā)明提供經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物。此等化合物可于活體外或活體內(nèi)用來調(diào)節(jié)多方面的辣椒素受體活性。
術(shù)語 本文所述化合物通常是使用標(biāo)準(zhǔn)命名。對具有非對稱中心的化合物，須了解(除非另行陳述)否則涵蓋其全部光學(xué)異構(gòu)物及其混合物。此外，有碳碳雙鍵的化合物可以Z-形式及E-形式出現(xiàn)，除非另行陳述，否則所述化合物的全部異構(gòu)形皆是含括于本發(fā)明。當(dāng)化合物是以各種互變異構(gòu)物形式存在時，所引述的化合物非僅限于任一種特定互變異構(gòu)物，反而意圖涵蓋全部互變異構(gòu)形。此處所述若干化合物是以包括變數(shù)(Z、R1、Ar1)的通式做說明。除非另行陳述，否則于此種化學(xué)式中的各個變數(shù)是與任何其它變數(shù)獨 如此處使用「經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物」一詞包含全部通式I化合物以及此處提供的其它化學(xué)式的化合物(包括任一種鏡像異構(gòu)物外消旋混合物及立體異構(gòu)物)及此等化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。換句話說，喹啉-4-基氨、[1，8]萘啶-4-基氨、[1，5]萘啶-4-基氨或吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基氨的化合物是包含在經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物的定義中。
化合物的「醫(yī)藥上可接受的鹽」為技藝界通常視為適合用于與人類或動物組織接觸，不會引發(fā)過度毒性或致癌性，且較佳不含刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的酸鹽或堿鹽。此等鹽類包括堿性殘基諸如胺類的無機酸鹽及有機酸鹽以及酸性殘基諸如羧酸的堿鹽或有機鹽。特定醫(yī)藥鹽包括但非限于與下列酸所形成的鹽諸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、麩胺酸、抗壞血酸、巴母酸(pamoic acid)、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙酸、羥基順丁烯二酸、氫碘酸、苯乙酸、烷酸諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH此處n為0-4等。同理，醫(yī)藥上可接受的陽離子包括但非限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。熟諳技藝人士進(jìn)一步了解此處提供的化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括雷明頓制藥科學(xué)與規(guī)范，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，賓州費城(2005)所列舉的鹽類。大致上，醫(yī)藥上可接受的酸鹽或堿鹽可藉任一種習(xí)知化學(xué)方法而由含有堿性部分或酸性部分的母化合物合成。簡單而言，此等鹽類可經(jīng)由此等化合物的自由態(tài)酸形式或自由態(tài)堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)堿或適當(dāng)酸于水或于有機溶劑或于二者的混合物反應(yīng)；大致上以使用非水性介質(zhì)為佳，諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
顯然各通式I化合物可調(diào)配成但非必要調(diào)配成水合物、溶劑合物或非共價錯合物。此外，所述各種晶體形式和多晶形是屬于本發(fā)明的范圍。此處也提供通式I化合物的前藥?！盖八帯篂橐环N化合物其尚未完全符合此處提供的化合物的結(jié)構(gòu)式，但于投予患者后，于活體內(nèi)修改可制造通式I化合物或此處提供的其它通式化合物。例如前藥可為如此處提供的化合物的酰化衍生物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基是鍵結(jié)至任何基團而當(dāng)投予哺乳動物體時，割裂來分別形成自由態(tài)羥基、氨基或巰基的化合物?；衔锏膶嵗ǖ窍抻诖颂幩峁┑幕衔飪?nèi)部的醇官能基及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。此處提供的所述化合物的前藥可經(jīng)由修改所述化合物中所存在的官能基而制備，所述修改于活體內(nèi)裂解來獲得所述母化合物。
如此處使用，「烷基」一詞表明直鏈或分支鏈飽和脂肪族烴。烷基包括含1至8個碳原子的基團(C1-C8烷基)，含1至6個碳原子的基團(C1-C6烷基)，及含1至4個碳原子的基團(C1-C4烷基)，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基?！窩0-Cn烷基」表明單一共價鍵(C0)或含1至n個碳原子的烷基例如「C0-C4烷基」表明單一共價鍵或C1-C4烷基；「C0-C8烷基」表明單一共價鍵或C1-C8烷基。于若干情況下，特別指出烷基的取代基。例如「羥基烷基」表明經(jīng)以至少一個羥基取代基取代的烷基。(如「C1-C6羥基烷基」表明具有至少一個-OH取代基的C1-C6烷基)。同樣地，C1-C3羧基烷基表明具有1至3個碳原子的烷基，其中至少一個碳原子由-COOH取代。較佳地，明確地在此等基團中的碳原子是由-COOH取代。
「亞烷基」一詞表明如前文定義的二價烷基。C0-C3亞烷基為單鍵或含1、2或3個碳原子的亞烷基；C1-C8亞烷基為含1至8個碳原子的亞烷基；以及C1-C6亞烷基為含1至6個碳原子的亞烷基。
「烯基」表明直鏈或分支鏈烯基，其包含至少一個不飽和碳碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基、及C2-C4烯基，其分別含有2至8、2至6或2至4個碳原子，諸如乙烯基、烯丙基或異丙烯基?！溉不贡砻饔幸粋€或多個不飽和碳碳鍵而其中至少一個鍵結(jié)為參鍵的直鏈或分支鏈炔基。炔基包括分別具有2至8、2至6或2至4個碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基、及C2-C4炔基。
「環(huán)烷基」為包含一個或多個飽和環(huán)及/或部分飽和環(huán)其中全部環(huán)成員皆為碳的基團，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十基-萘基、八氫-茚基、及前述的部分飽和基團，諸如環(huán)己烯基。環(huán)烷基不含芳香環(huán)或雜環(huán)系環(huán)。某些環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基，其中所述基團含有含3至8個環(huán)成員全部環(huán)成員皆為碳的單環(huán)?！?C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基」為透過單一共價鍵或C1-C6亞烷基鍵聯(lián)的3員至8員環(huán)烷基。
如此處使用「烷氧基」表示透過氧橋接基團而附接的如前述的烷基。烷氧基包括分別含1至6或1至4個碳原子的C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及3-甲基戊氧基為代表性烷氧基。
同理「烷基硫基」表明透過硫橋接基而附接的如前述烷基。如此處使用的「酮基」一詞表明甲酮基(C＝O)。酮基為非芳香族碳原子的取代基導(dǎo)致-CH2-轉(zhuǎn)成-C(＝O)-。酮基為芳香族碳原子的取代基導(dǎo)致-CH-轉(zhuǎn)成-C(＝O)-并失去芳香性。
「烷?；挂辉~表明其中碳原子呈線性烷基或分支烷基排列且附接透過酮基的碳而附接的酰基(例如-(C＝O)-烷基)。烷?；兴鲋甘緮?shù)目的碳原子，酮基的碳是含括于所述數(shù)目碳原子。例如C2烷?；鶠榫哂惺?(C＝O)CH3的乙?；?。烷?；绨ǚ謩e含2至8、2至6或2至4個碳原子的C2-C8烷?；2-C6烷?；⒓癈2-C4烷?；??！窩1烷?；贡砻?(C＝O)H，其(連同C2-C8烷?；?是涵蓋于「C1-C8烷?；沟姆秶?br> 「烷酮」為其中碳原子是呈線性烷基或分支烷基排列的酮基?！窩3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」、及「C3-C4烷酮」、表明分別含有3至8個、6個或4個碳原子的烷酮。C3烷酮基團具有結(jié)構(gòu)式-CH2-(C＝O)-CH3。
同理，「烷基醚」表明直鏈或分支醚取代基(即由烷氧基取代的烷基)。烷基醚基包括分別含2至8、6或4個碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚、及C2-C4烷基醚。C2烷基醚具有結(jié)構(gòu)式-CH2-O-CH3。
「烷氧羰基」一詞表明透過酮(-(C＝O)-)橋接基而附接的烷基(亦即具有通式-C(＝O)-O-烷基)的基團)。烷氧羰基包括于所述基團的烷基部分分別含有1至8、6或4個碳原子的C1-C8、C1-C6及C1-C4烷氧羰基(亦即所述酮橋接基的碳并未含括于所述碳原子數(shù)內(nèi))?！窩1烷氧羰基」表明-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧羰基表明-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
如此處使用「烷酰基氧基」表明透過氧橋鍵聯(lián)的烷氧基(亦即具有結(jié)構(gòu)通式-O-C(＝O)-烷基的基團)。烷?；趸ǚ謩e含有2至8、6或4個碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷?；趸?。例如「C2烷?；趸贡砻?O-C(＝O)-CH3 同理，如此處使用「烷?；被贡砻魍高^氮橋鍵聯(lián)的烷?；?亦即具有結(jié)構(gòu)通式-N-C(＝O)-烷基的基團)，其中R為氫或C1-C6烷基。烷?；被ㄔ谒鐾轷；鶊F中分別含有2至8、6或4個碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷?；被?。
「烷基磺?；贡砻魇?(SO2)-烷基，其中所述硫原子為附接點。烷基磺?；ǚ謩e含1至6或1至4個碳原子的C1-C6烷基磺?；癈1-C4烷基磺酰基。甲基磺?；鶠榇硇缘耐榛酋；?。「C1-C4鹵代烷基磺?；篂楹?至4個碳原子經(jīng)至少一個鹵原子取代的烷基磺酰基(亦即三氟甲基磺?；?。
「氨基磺?；贡砻魇?(SO2)-NH2基團，其中所述硫原子為附接點。「單-或二-(C1-C8烷基)氨基磺?；挂辉~表明滿足-(SO2)-NR2的基團，其中所述硫原子為附接點，以及其中一個R為C1-C8烷基，而另一個R為氫或獨立地選擇的C1-C8烷基。
「烷基氨基」為具有結(jié)構(gòu)通式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級胺或三級胺，其中各個烷基是獨立選自烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基。此等基團例如包括單-及二-(C1-C8烷基)氨基，其中各個C1-C8烷基可相同或相異，以及單-及二-(C1-C6烷基)氨基及單-及二-(C1-C4烷基)氨基。
「烷基氨基烷基」表明透過亞烷基鍵聯(lián)的烷基氨基(亦即具有結(jié)構(gòu)通式-亞烷基-NH-烷基或-亞烷基-N(烷基)(烷基)，其中各個烷基是獨立選自烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基。烷基氨基烷基例如包括單-及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、單-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、及單-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。「單-及二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基」表明透過單一共價鍵或C1-C6亞烷基鍵聯(lián)的單-及二-(C1-C6烷基)氨基。以下為代表性烷基氨基烷基
咸了解用于所述「烷基氨基」與「烷基氨基烷基」的所述「烷基」定義是不同于用于所有其他含烷基基團的「頑基」的定義，包括環(huán)頑基及(環(huán)烷基)烷基基團(如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基)。
「氨基羰基」表明酰氨基(亦即-(C＝O)NH2)?！竼?或二-(C1-C6烷基)氨基羰基」一詞表明式-(C＝O)-N(R)2基團，其中所述羰基為附接點，一個R為C1-C6烷基而另一個R為氫或獨立地選擇的C1-C6烷基。
「鹵素」一詞表明氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基」為經(jīng)以一個或多個獨立選擇的鹵素取代的烷基(例如「含1至8個碳原子的C1-C8鹵代烷基」；含1至6個碳原子的「C1-C6鹵代烷基」)。鹵代烷基的實例包括但非限于一-、二-或三-氟甲基；一-、二-或三-氯甲基；一-、二-、三-、四-或五-氟乙基；一-、二-、三-、四-或五-氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型鹵代烷基為三氟甲基及二氟甲基。「鹵代烷氧基」一詞表明透過氧橋附接的如前文定義的鹵代烷基?！窩1-C8鹵代烷氧基」含1至8個碳原子。
介于兩個字母或符號中間的破折號(「-」)用來指取代基的附接點。例如-CONH2是透過碳原子而附接。
「碳環(huán)」或「碳環(huán)系基」包含至少一個環(huán)完全由碳碳鍵所形成(于本文稱作為碳環(huán)系環(huán))而不含雜環(huán)。除非另行陳明，否則于碳環(huán)內(nèi)部的各個環(huán)可各自分別為飽和、部分飽和或芳香族，且視需要可如指示經(jīng)取代。碳環(huán)通常有1至3個稠合環(huán)、旁出環(huán)或螺環(huán)；于若干實施例中的碳環(huán)有一個環(huán)或兩個稠合環(huán)。典型地，各個環(huán)含有3至8個環(huán)成員(亦即C3-C8)；C5-C7環(huán)列舉于某些實例中。包含稠合環(huán)、旁出環(huán)或螺環(huán)的碳環(huán)典型含有9至14個環(huán)成員。若干碳環(huán)為C4-C10(亦即含有4至10個環(huán)成員，及1或2個環(huán))。若干代表性碳環(huán)為如前文說明的環(huán)烷基。其它碳環(huán)為芳基(亦即含有至少一個芳香族碳環(huán)系環(huán)，有或無一個或多個額外芳香環(huán)及/或環(huán)烷基環(huán))。此等芳基碳環(huán)例如包括苯基、萘基(例如1-萘基及2-萘基)、芴基、四氫茚滿基、及1，2，3，4-四氫萘基。
本文所載的某些碳環(huán)為C6-C10芳基C0-C8烷基團(即基團中的6至10元碳環(huán)基所包含至少一個芳香環(huán)是經(jīng)由單一共價鍵或C1-C8亞烷基連接)。此等基團包括，例如，苯基及四氫茚滿基，以及其中前述任一個由C1-C8亞烷基連接的基團，較佳地由C1-C4亞烷基所連接。由單一共價鍵或C1-C6亞烷基連接的苯基是指苯基C0-C6烷基(如苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基或2-苯基-乙基)。
「雜環(huán)」或「雜環(huán)基」含1至3個稠合環(huán)、旁出環(huán)或螺環(huán)，其中至少一個環(huán)為雜環(huán)基(亦即一個或多個環(huán)原子為獨立地選自O(shè)、S及N的雜原子，而其余環(huán)原子為碳)。額外環(huán)(若存在)可為雜環(huán)系或碳環(huán)系。典型地雜環(huán)系環(huán)包含1、2、3或4個雜原子；于若干實施例中，各個雜環(huán)系環(huán)的每環(huán)含有1或2個雜原子。各個雜環(huán)系環(huán)通常含有3至8個環(huán)成員(若干實施例引述含4或5至7個環(huán)成員的環(huán))，包含稠合環(huán)、旁出環(huán)或螺環(huán)的雜環(huán)典型含有9至14個環(huán)成員。若干雜環(huán)包含硫原子作為環(huán)成員；于若干實施例中硫原子經(jīng)氧化成為SO或SO2。雜環(huán)視需要可經(jīng)前述多個取代基取代。除非另行陳明，否則雜環(huán)可為雜環(huán)烷基(亦即各個環(huán)為飽和或部分飽和)或雜芳基(亦即所述基團中的至少一個環(huán)為芳香族)，諸如5元至10元雜芳基(可為單環(huán)系或二環(huán)系)或6元雜芳基(亦即吡啶基或嘧啶基)。
雜環(huán)基例如包括氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、阿祖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、色滿基(chromanyl)、色烯基、噌啉基(cinnolinyl)、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二嗪基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、惡二唑基、噁唑啶基、噁唑基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹惡啉基、喹寧基(quinuclidinyl)、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基、硫代嗎啉基基及其中硫原子經(jīng)氧化的變化、三嗪基、以及前述任一者經(jīng)以1至4個前述取代基取代。
某些雜環(huán)為4元至10元、5元至10元、3元至7元、4元至7元或5元至7元基團，其含有視需要經(jīng)取代的1個雜環(huán)或2個稠合環(huán)或螺環(huán)。4元至10元雜環(huán)烷基包含，例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二噁-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基及1，1-二酮-硫代嗎啉-4-基。此等基團可能如指示經(jīng)取代。代表性芳香族雜環(huán)為阿祖辛基、吡啶基、嘧啶基、四唑基及3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基為具有4至7元環(huán)成員的雜環(huán)與單一共價鍵連接或具有1至8個碳原子的烷基連接。同樣地，(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基為具有3至10元環(huán)成員的雜環(huán)與單一共價鍵連接或具有1至6個碳原子的烷基連接。
如此處使用「取代基」表明共價鍵結(jié)至感興趣的分子內(nèi)部的一個原子的分子部分。例如環(huán)取代基可為共價鍵結(jié)至屬于環(huán)成員的一個原子(較佳為碳原子或氮原子)的部分諸如鹵素、烷基、鹵代烷基或其它基團。芳香基的取代基通常是共價鍵結(jié)至環(huán)碳原子?！溉〈挂辉~表明以一個取代基置換分子結(jié)構(gòu)式中的一個氫原子，故不超過所述指定原子上的價數(shù)，由所述取代獲得化學(xué)性質(zhì)安定的化合物(亦即可經(jīng)分離、決定特征及測試的化合物)。
「視需要可經(jīng)取代」的基團為無取代或于一個或多個可用位置，典型為1、2、3、4或5個位置由一個或多個適當(dāng)基團(可相同或相異)由非為氫的基團取代。視需要取代也可以「經(jīng)以0至X個取代基取代」的片語來表示，此處X為可能的取代基的最大數(shù)目。若干視需要可經(jīng)取代的基團是經(jīng)以0至2、3或4個獨立地選擇的取代基取代(亦即為無取代或被至多所引述的最大數(shù)目取代基取代)。其它視需要可經(jīng)取代的基團是以至少一個取代基取代(例如經(jīng)以1至2、3或4個獨立地選擇的取代基取代。
「VR1」及「辣椒素受體」等詞于本文互換使用來指示1型類香草素受體。除非另行陳明，否則此等術(shù)語涵蓋大鼠VR1受體及人VR1受體(例如基因存庫存取號碼)AF327067、AJ277028及NM_018727；若干人VR1 cDNA序列及編碼氨基酸序列提供于美國專利第6,482,611號)以及其它種屬的同系物。
「VR1調(diào)節(jié)劑」于本文也稱自為「調(diào)節(jié)劑」，為調(diào)節(jié)VR1活化及/或調(diào)節(jié)VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。于此處特別提供的VR1調(diào)節(jié)劑為通式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽。若干較佳VR1調(diào)節(jié)劑并非類香草素類。VR1調(diào)節(jié)劑可為VR1促效劑或VR1拮抗劑。若干結(jié)合至VR1的調(diào)節(jié)劑具有Ki小于1微莫耳濃度，較佳小于500奈米莫耳濃度、100奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度、或1奈米莫耳濃度。測定于VR1的Ki的代表性檢定分析提供于本文的實例5。
調(diào)節(jié)劑若以可檢測方式抑制類香草素配體結(jié)合至VR1及/或抑制VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(例如使用實例6所提供的代表性檢定分析測定)，則所述調(diào)節(jié)劑被視為「拮抗劑」；通常此種拮抗劑抑制VR1的活化具有于實例6所提供的檢定分析中的IC50值小于1微莫耳濃度，較佳小于500奈米莫耳濃度及更佳小于100奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度、或1奈米莫耳濃度。VR1拮抗劑包括中性拮抗劑和反促效劑。
VR1的「反促效劑」為于未添加類香草素配體存在下，可將所述VR1活性降至低于其基本活性的化合物。VR1的反促效劑也可于VR1抑制類香草素配體的活性及/或抑制類香草素配體結(jié)合至VR1。所述VR1的基本活性以及由于存在有VR1拮抗劑的VR1活性的降低可由鈣移動檢定分析諸如實例6的檢定分析測定。
VR1的「中性拮抗劑」為可抑制于VR1的所述類香草素受體活性，但不會顯著改變所述受體的基本活性的化合物(換句話說于實例6所述于無類香草素配體存在下的鈣移動檢定分析內(nèi)部，VR1活性降低不超過10％，較佳不超過5％及更佳不超過2％；最佳活性并無可檢測的降低)。VR1的中性拮抗劑可抑制所述類香草素配體與VR1的結(jié)合。
如此處使用「辣椒素受體促效劑」或「VR1促效劑」一詞為可升高所述受體活性高于所述受體的基本活性程度(亦即促進(jìn)VR1活化及/或促進(jìn)VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo))的化合物。辣椒素受體促效劑活性可使用實例6所提供的代表性檢定分析識別。大致上，此種促效劑于實例6所提供的檢定分析中，具有EC50值小于1微莫耳濃度，較佳小于500奈米莫耳濃度、及更佳小于100奈米莫耳濃度或10奈米莫耳濃度。
「類香草素」為包含一個苯環(huán)有兩個氧原子鍵結(jié)至相鄰的環(huán)碳原子(其中一個碳原子是位在鍵結(jié)至苯環(huán)的第三部分的附接點的對位)的任一種化合物。辣椒素為代表性類香草素?！割愊悴菟嘏潴w」為以Ki(如本文所述測定)不大于10μM結(jié)合至VR1的一種類香草素。類香草素配體促效劑包括辣椒素、歐凡尼(olvanil)、N-花生四烯?；?多巴胺及樹脂毒素(RTX)。類香草素配體拮抗劑包括辣椒吖庚因(capsazepine)及碘-樹脂毒素。
「治療上有效量」(或劑量)為當(dāng)投予患者時可獲得可分辨的患者效果的量(例如由至少一種接受治療的疾病提供可檢測的緩解)。此種緩解可使用任一種適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)來檢測，包括一種或多種癥狀諸如疼痛癥狀的緩解來檢測。治療有效量或劑量通?？色@得化合物于體液(諸如血液、血漿、血清、腦脊髓液(CSF)、滑液、淋巴、細(xì)胞間質(zhì)液、淚液或尿液)中的濃度是足夠改變于試管中所述類香草素配體與VR1的結(jié)合(使用實例5提供的檢定分析)及/或改變VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(使用實例6提供的檢定分析)的濃度。顯然可分辨的患者效果可于投予單劑后變顯著，或依據(jù)所述化合物的投藥指示而定，可分辨的患者效果可于根據(jù)預(yù)定計劃，于重復(fù)投予治療有效劑量后變顯著。如此處使用「統(tǒng)計上顯著」表示使用統(tǒng)計意義的標(biāo)準(zhǔn)參變檢定分析諸如學(xué)生T試驗測定獲得與對照的變化達(dá)p＜0.1的顯著程度。
「患者」為使用本文提供的化合物處理的個體?；颊甙ㄈ祟惣捌渌鼊游镏T如伴侶動物(例如犬和貓)及牲畜?；颊呖赡苡幸环N或多種對辣椒素受體調(diào)節(jié)敏感的疾癥狀狀(例如疼痛、暴露于類香草素配體、癢癥、尿失禁、膀胱過動、呼吸癥狀、咳嗽及/或打嗝)，或患者也可能不具有此等癥狀(亦即于可能有發(fā)生此等癥狀的風(fēng)險的患者進(jìn)行治療性處理)。
經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物 于若干態(tài)樣中，如前述，本發(fā)明提供可用于多種情況的經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物，包括用于治療疼痛(例如神經(jīng)病變性疼痛或周邊神經(jīng)媒介的疼痛)；暴露于辣椒素；暴露于酸、熱、光、催淚瓦斯、空氣污染物(例如煙草煙霧)、傳染因子(包括病毒、細(xì)菌及酵母菌)、胡椒噴霧劑或相關(guān)的試劑；呼吸道癥狀諸如氣喘或慢性梗塞性肺疾；癢癥、尿失禁或膀胱過動；咳嗽或打嗝；及/或肥胖。此等化合物也可用于活體外檢定分析(例如受體活性的檢定分析)作為VR1的檢測及定位的探針，以及用作為配體結(jié)合檢定分析及VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的檢定分析作為標(biāo)準(zhǔn)品。
某些通式I的化合物中，每個R1(若存在)為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，氫為較佳。某些代表性實例中，Z為N且Y為CH；Y為N且Z為CH；Y和Z都為N或者Y和Z都為CH。
某些化合物中，R7為氫。
Ar1為，如上述，是需要經(jīng)取代的5元雜芳基。代表性的Ar1包括， 例如
其中每個R8和R9獨立選自氫或所述通式LRa的基團。某些實例中，每個R8和R9獨立選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
Ar2在某些通式I的化合物中，為苯基或6元雜芳基(如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其每個由0至3個(較佳為0、1或2)獨立選自下列的取代基取代(a)通式LRa的基團(較佳為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；被?、或單-或二-(C1-C6烷基)氨基或(b)一起形成稠合的、5至7元且由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的雜環(huán)的基團。代表性的Ar2基團為未取代的或經(jīng)1或2個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺酰基、或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
本文提供的某些化合物滿足通式II

通式II 或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。通式II中，X為CH、N、O或S；且R8和R9獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
通式II及其他本文提供的通式中，虛線是用于表明芳香基團的狀況，其中所述結(jié)構(gòu)中雙鍵的位置可能取決于所使用的變數(shù)。例如，通式II中，每個虛線表示單鍵或雙鍵，從而所述的環(huán)表明

為芳香性。換言之，若X為O或S，

代表

或者若X為N或CH，則代表。
某些實例中，本文提供的化合物滿足通式IIa，其中X為O或S，且，所述剩余的變數(shù)如通式II所示

通式IIa 某些通式I的化合物進(jìn)一步滿足通式III

通式III 或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。通式III中，X為CR8、N、NR8、O或S；且R8和R9獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
某些此等化合物進(jìn)一步滿足通式IIIa

通式IIIa 某些通式I的化合物進(jìn)一步滿足通式IV

通式IV 或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。通式V中，X為O或S；且and R8和R9獨立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
某些通式I的化合物進(jìn)一步滿足通式V、VI、VII或VIII
或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。通式VI、VII及VIII中，X為O或S；且R8獨立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。某些實例中，X為S。
某些通式I的化合物進(jìn)一步滿足通式IX

通式IX 或為其醫(yī)藥上可接受的鹽。通式IX中Q和K獨立地為CH或N；J和G獨立地為CR11或N；R10為選自通式LRa的基團；且每個R11獨立選自氫或通式LRa的基團。某些此等化合物中，Q、K、J及G的至少一個，且不超過兩個為N；且R10為鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；?br> 本文提供的某些化合物中，R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C4烷基，其每個經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、酮基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基的取代基取代。代表性的R2基團包括，例如，氫、C1-C6烷基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、氮雜環(huán)丁烷C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其每個由0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、酮基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基的取代基取代。某些化合物中，R2為氫。
某些本文所述的R2基團是使用所述通式-Rc-M-Rd-Ry，其中每個名稱獨立于其他而選擇。M為不存在，單一共價鍵或包含至少一個雜原子的連接的部分。適合的M基團包含O、S、SO(即

)、SO2(即

)、C(＝O)(即

)、OC(＝O)(即

)、C(＝O)O(即

)、O-C(＝O)O(即

)、C(＝O)N(Rz)(即

)、OC(＝O)N(RZ)(即

)、N(RZ)C(＝O)(即

)、N(RZ)C(＝O)O(即

)、N(RZ)(即

)、SO2N(RZ)(即

)或N(RZ)SO2(即

)。通常，若RC為單一共價鍵則M不為N(RZ)C(＝O)O。某些實施例中，M為不存在、單一共價鍵、O、OC(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(RZ)、N(RZ)C(＝O)或N(RZ)。某些此等實施例中，RZ與Ry連接形成5至7元碳環(huán)或經(jīng)0至3個獨立選自Rb的取代基取代的雜環(huán)。咸了解，某些所述通式Rc-M-Rd-Ry的基團中，若Rc為Co亞烷基且M和Rd為不存在，則R2為-Ry。
此處提供的代表性化合物包括但非限于實例1-3中特別說明的化合物。顯然此處引述的特定化合物只為代表性化合物，而非意圖限制本發(fā)明的范圍。再者，此外如前文說明，全部本發(fā)明化合物可呈自由態(tài)酸或自由態(tài)堿或呈醫(yī)藥上可接受的鹽。此外，此等化合物的其它形式諸如水合物及前藥特別涵蓋于本發(fā)明。
于本發(fā)明的若干態(tài)樣中，此處提供的經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物如使用活體外VR1功能檢定分析，諸如鈣移動檢定分析測定，是可檢測地變更(調(diào)節(jié))VR1活性。至于此種活性的初步篩檢，可使用VR1配體結(jié)合檢定分析。此處述及「VR1配體結(jié)合檢定分析」，意圖表示標(biāo)準(zhǔn)活體外受體結(jié)合檢定分析，諸如實例5所提供者；「鈣移動檢定分析」(此處也稱作為「信號轉(zhuǎn)導(dǎo)檢定分析」)可如實例6的說明進(jìn)行。簡單而言，為了評估與VR1的結(jié)合，可進(jìn)行競爭檢定分析，其中將VR1制劑與經(jīng)標(biāo)記(例如，125I或3H)化合物并與VR1(例如，如RTX的辣椒素受體促效劑)以及未標(biāo)示的測試化合物結(jié)合一起培育。于本文提供的試驗中，所用VR1較佳為哺乳類VR1，更佳為人類或大鼠VR1。所述受體可經(jīng)重組或不經(jīng)任何修飾而表達(dá)。。所述VR1制劑例如可為得自于可重組表達(dá)人VR1的HEK293細(xì)胞或CHO細(xì)胞的膜制劑。與一種可檢測地調(diào)節(jié)類香草素配體與VR1接合的化合物共同培養(yǎng)，結(jié)果導(dǎo)致相對于于無所述化合物存在下結(jié)合的標(biāo)記量，與所述VR1制劑結(jié)合的標(biāo)記量減少或增加。此減少或增加可用來如本文所述測定于VR1的Ki。大致上以于此等檢定分析中可減少所述標(biāo)記與VR1制劑結(jié)合量的化合物為佳。
若干此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑于奈米莫耳濃度(亦即次微米莫耳濃度)于次奈米莫耳濃度以及于低于100皮莫耳濃度、20皮莫耳濃度、10皮莫耳濃度或5皮莫耳濃度可檢測地調(diào)節(jié)VR1活性。
如前述，屬于VR1拮抗劑的化合物于若干實施例中為較佳。此等化合物的IC50值可使用標(biāo)準(zhǔn)活體內(nèi)VR1媒介鈣移動檢定分析，如實例6的提供測定。簡單而言，表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞與感興趣的化合物接觸及與細(xì)胞內(nèi)鈣濃度指示劑(例如細(xì)胞膜可透性鈣敏感染料，諸如福錄-3(Fluo-3)或福拉-2(Fura-2)(分子探針公司(Molecular Probes)，俄勒岡州猶金市)，各染料當(dāng)與Ca++結(jié)合時產(chǎn)生螢光信號)接觸。此種接觸較佳是藉細(xì)胞于包含化合物及指示劑中的一者或二者于溶液的緩沖液或培養(yǎng)基進(jìn)行一次或多次培養(yǎng)。接觸維持足夠允許染料進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的時間(例如1至2小時)。細(xì)胞經(jīng)洗滌或過濾來去除過量染料，然后與類香草素受體促效劑(例如辣椒素、RTX或歐凡尼(olvanil))典型于等于所述EC50濃度接觸，測定螢光反應(yīng)。當(dāng)與促效劑接觸的細(xì)胞與屬于VR1拮抗劑的化合物接觸時，比較于無試驗化合物存在下而與所述促效劑接觸的細(xì)胞，螢光反應(yīng)通常降低至少20％，較佳至少50％，及更佳至少80％。此處提供所述VR1拮抗劑的IC50較佳是低于1微莫耳濃度、低于100nM、低于10nM或低于1nM。于若干實施例中，此處提供的VR1拮抗劑于等于所述IC50的化合物濃度時，于活體外辣椒素受體促效檢定分析中不具有可檢測的促效劑活性。若干此等拮抗劑于所述IC50的100倍化合物濃度時，于活體外辣椒素受體促效檢定分析中不具有可檢測的促效劑活性。
于其它實施例中，以屬于辣椒素受體促效劑的化合物為佳。辣椒素受體促效劑活性通常是如實例6所述測定。當(dāng)細(xì)胞與1微莫耳濃度屬于VR1促效劑的化合物接觸時，所述螢光反應(yīng)通常增加量達(dá)細(xì)胞與100nM辣椒素接觸時觀察得的反應(yīng)增加至少30％。此處提供的所述VR1促效劑的EC50較佳是小于1微莫耳濃度，小于100nM或小于10nM。
VR1調(diào)節(jié)活性也可或另外可使用如實例7提供的經(jīng)培養(yǎng)的背根神經(jīng)節(jié)檢定分析評估，及/或使用如實例8所提供的活體內(nèi)疼痛緩解檢定分析評估。此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑較佳于此處提供的一項或多項功能檢定分析中，具有對VR1活性的統(tǒng)計上顯著的特定效果。
于若干實施例中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑不會實質(zhì)上調(diào)節(jié)配體與其它細(xì)胞表面受體結(jié)合，諸如EGF受體、酪胺酸激酶受體或煙酸乙酰膽堿受體。換句話說，此等調(diào)節(jié)劑不會實質(zhì)上抑制細(xì)胞表面受體的活性，此等受體諸如所庶人表皮生長因子(EGF)受體酪胺酸激酶或所述煙酸乙酰膽堿受體(例如于此種受體的所述IC50或IC40較佳是大于1微莫耳濃度，及最佳是大于10微莫耳濃度)。較佳調(diào)節(jié)劑不會于0.5微莫耳濃度、1微莫耳濃度或更佳10微莫耳濃度可檢測地抑制EGF受體活性或煙酸乙酰膽堿受體活性。測定細(xì)胞表面受體活性的檢定分析為市面上可購得，包括得自潘維拉公司(Panvera)(威斯康辛州麥迪遜)的酪胺酸激酶檢定分析套件組。
于若干實施例中，較佳VR1調(diào)節(jié)劑為非鎮(zhèn)定作用。換句話說，于測定疼痛緩解的動物研究模型(諸如本文實例8所提供的研究模型)中，足夠提供止痛的所述最低劑量兩倍的VR1調(diào)節(jié)劑劑量，于鎮(zhèn)定作用檢定分析的動物研究模型中只能引起暫時性(亦即持續(xù)不超過疼痛緩解持續(xù)時間的1/2)的鎮(zhèn)定作用，或較佳并無統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用(使用Fitzgerald等人(1988)毒理學(xué)49(2-3)433-9所述方法)。較佳提供止痛的所述最小劑量亦即5倍劑量，不會產(chǎn)生統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用。更佳，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑于低于25毫克/千克(較佳低于10毫克/千克)的靜脈注射劑量、或低于140毫克/千克(較佳低于50毫克/千克，更佳低于30毫克/千克)的口服劑量不會產(chǎn)生鎮(zhèn)定。
若有所需，此處提供的化合物可評估若干藥理性質(zhì)，藥理性質(zhì)包括口服生物利用率(較佳化合物為口服生物可利用至于低于140毫克/千克，較佳低于50毫克/千克，更佳低于30毫克/千克，更佳低于10毫克/千克，又更佳低于1毫克/千克，及最佳低于0.1毫克/千克的口服劑量達(dá)成化合物的有效治療濃度的程度)、毒性(較佳當(dāng)治療有效量投予個體時較佳化合物為無毒)、副作用(當(dāng)治療有效量所述化合物投予個體時，較佳化合物產(chǎn)生可媲美安慰劑的副作用)、血清蛋白結(jié)合、及活體外半生期及活體內(nèi)半生期(較佳化合物具有允許Q.I.D.投藥，較佳T.I.D.投藥，更佳B.I.D.投藥及最佳每日一次投藥的活體內(nèi)半生期)。此外，所述血腦障的差異穿透對VR1調(diào)節(jié)劑用于治療疼痛時而言可能符合所需，經(jīng)由調(diào)節(jié)CNS VR1活性，讓前述總每日口服劑量提供此種調(diào)節(jié)至治療上有效程度，同時以較低腦中VR1調(diào)節(jié)劑濃度用來治療周邊神經(jīng)媒介的疼痛為較佳(換句話說，此種劑量不會提供足夠顯著調(diào)節(jié)VR1活性的所述化合物腦(例如CSF)濃度)含量。技藝界眾所周知的例行檢定分析可用于評估此等性質(zhì)，識別供特定用途的優(yōu)異化合物。例如，用于預(yù)測生物利用性的檢定分析包括跨人腸細(xì)胞單層包括Caco-2細(xì)胞單層運送。由被給予(例如靜脈給予)所述化合物的實驗動物，由所述化合物的腦部濃度，可預(yù)測化合物用于人體的血腦障穿透作用。由白蛋白結(jié)合檢定分析可預(yù)測血清蛋白檢定分析?；衔锇肷谑桥c化合物的投藥頻率成反比?；衔锏幕铙w外半生期可由微粒體半生期檢定分析預(yù)測，例如述于已公開的美國專利申請案2005/0070547的實例7所述。
如上述，本文所提供的較佳的化合物是非毒性的。一般，應(yīng)了解「非毒性」是相對觀念且是指任何已經(jīng)美國食品及藥物檢驗局(FDA)認(rèn)可而可投予至哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)，或與已建立的標(biāo)準(zhǔn)一致，是指可由FDA認(rèn)可而可投予至哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)。此外，極佳的非毒性化合物通?？煞舷铝幸换蚨鄠€標(biāo)準(zhǔn)(1)實質(zhì)上不會抑制細(xì)胞中ATP的產(chǎn)生；(2)不會顯著延長心臟QT間期；(3)不會造成實質(zhì)的肝腫大；或(4)不會造成實質(zhì)的肝臟酵素釋放。
如此處使用，不會實質(zhì)上抑制細(xì)胞ATP制造的化合物為可滿足已公告的美國專利申請案2005/0070547的實例8列舉的標(biāo)準(zhǔn)的化合物。換句話說，如本文所述使用100μM此種化合物處理的細(xì)胞具有ATP濃度為于未處理細(xì)胞檢測得的所述ATP濃度的至少50％。于高度更佳實施例中，此種細(xì)胞具有ATP濃度為于未經(jīng)處理細(xì)胞檢測得的所述ATP濃度的至少80％。
不會顯著延長心臟QT間期的化合物意指一種化合物，其以投予后所產(chǎn)生的血清濃度等于所述化合物的所述EC50或IC50的劑量投予至天竺鼠、迷你豬或狗體內(nèi)而不會造成統(tǒng)計上具有顯著性的心臟QT間期的延長(由心電圖測定)。某些較佳的具體實施例中，非口服或口服的劑量為0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/千克時不會造成統(tǒng)計上具有顯著性的心臟QT間期的延長。
不會造成實質(zhì)的肝腫大的化合物是指，若以投予后所產(chǎn)生的血清濃度等于所述化合物的所述EC50或IC50的劑量持續(xù)投予至實驗用嚙齒動物(例如，小鼠或大鼠)達(dá)5至10天而造成肝臟對體重比的增加不超過相對應(yīng)的對照組的100％者。又較佳的具體實施例中，此劑量不會造成超過相對應(yīng)的對照組的75％或50％的肝腫大。若使用非嚙齒類的哺乳動物(例如，狗)，此等劑量應(yīng)不會使肝臟對體重比的增加超過相對應(yīng)的對照組的50％，較佳是不超過25％，以及更佳是不超過10％。此等試驗中較佳的非口服或口服劑量包含0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/千克。
類似地，不會促進(jìn)實質(zhì)的肝臟酵素釋放的化合物是指，若以投予后所產(chǎn)生的血清濃度等于所述化合物于VR1時的所述EC50或IC50的兩倍最小劑量投予至實驗用嚙齒動物而不會提高其ALT、LDH或AST的血清濃度超過相對應(yīng)的經(jīng)偽處理的對照組的100％者。于更為高度較佳實施例中，此種劑量不會升高血清濃度超過相對應(yīng)對照組大于75％或50％。另外，若于活體外肝細(xì)胞檢定分析中，等于所述化合物的EC50或IC50的濃度(于培養(yǎng)基或于活體外與肝細(xì)胞接觸或與肝細(xì)胞一同培養(yǎng)的其它此等溶液中的濃度)不會造成任一種此等肝臟酵素可檢測地釋放入培養(yǎng)基，即不超出相對應(yīng)的經(jīng)偽處理的細(xì)胞其培養(yǎng)基中所得的基值濃度則所述化合物不會促成實質(zhì)肝酵素的釋放。于高度更佳實施例中，當(dāng)化合物濃度為所述化合物的EC50或IC50的5倍且較佳為10倍時，并無任何此等肝臟酵素可檢測地釋放入培養(yǎng)基中高于基值濃度。
于其它實施例中，若干較佳化合物于等于所述化合物于VR1的EC50或IC50的濃度不會抑制或誘導(dǎo)微粒體細(xì)胞色素P450酶活性諸如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性、或CYP3A4活性。
若干較佳化合物于等于所述化合物的EC50或IC50的濃度時是非致斷性(clastogenic)的(例如使用小鼠紅血球前驅(qū)細(xì)胞微核檢定分析、阿密司(Ames)微核檢定分析、螺旋微核檢定分析等測定)。于其它實施例中，若干較佳化合物于此種濃度不會誘使姐妹染色單體交換(例如于中國倉鼠卵巢細(xì)胞)。
供檢測目的，容后詳述，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可經(jīng)過同位素標(biāo)記或放射性標(biāo)記。例如有一個或多個原子由具有原子量或質(zhì)量數(shù)是與自然界的自然界出現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的相同元素的原子所置換?？纱嬖谟诖颂幪峁┑幕衔锏耐凰貙嵗?、碳、氮、氧、磷、氟及氯同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重質(zhì)同位素諸如氘(亦即2H)取代由于代謝安定性較高例如活體內(nèi)半生期延長、或劑量需求減低而提供若干治療優(yōu)勢，于某些情況下為較佳。
雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物的制備 雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物通常是使用標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。起始物料為市面上由供應(yīng)商提供，諸如西革瑪亞利敘公司(Sigma-Aldrich Corp)(密蘇里州圣路易)，或可由市售前驅(qū)物使用已經(jīng)確立的方案合成。舉例而言，可使用類似下列任一反應(yīng)圖所示的合成途徑，連同合成有機化學(xué)業(yè)界已知的合成方法或如熟諳技藝人士了解的變化法。下列反應(yīng)圖中的各變數(shù)表明符合此處提供的所述化合物的說明的任何基團。
下列反應(yīng)圖及本文它處使用的若干縮寫為 Ac2O醋酸酐 AcOH醋酸 CDCl3 氘化氯仿 Δ 化學(xué)移位 DME 乙二醇二甲基醚 DMF 二甲基甲酰胺 DPPF1，1’-雙(二苯基膦基)芴 DPPP 1，3’-雙(二苯基膦基)丙烷 EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 EtOH 乙醇 1H NMR 質(zhì)子核磁共振 HPLC 高壓液相層析術(shù) Hz 赫茲 iPr異丙基 iPrOH 異丙醇 LCMS 液相層析術(shù)/質(zhì)譜術(shù) KHMDS 雙(三甲基硅基)胺鉀 ME 甲基 MeOH 甲醇 MS 質(zhì)譜術(shù) (MH) 質(zhì)量+1 NISN-碘代丁二酰亞胺 t-BuOK 叔丁氧化鉀 THF四氫呋喃 TLC薄層層析術(shù) Pd(OAc)2 乙酸鈀 Pd2(dba)3 叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀 Pd(PPh3) 4肆(三苯基膦)鈀(O) Xantphos 4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-(夾)氧雜蒽 反應(yīng)

圖1
反應(yīng)圖2
反應(yīng)圖3
反應(yīng)圖4
反應(yīng)圖5
反應(yīng)圖6
反應(yīng)圖7
反應(yīng)圖8
反應(yīng)圖9
反應(yīng)圖10
反應(yīng)圖11
反應(yīng)圖12
可使用于實例中所提供的程序制備或使用文獻(xiàn)中已知的各種程序制備用于制備本文所提供所述化合物的適合的含Ar1中間體(例如，芳基酮)。此外，許多此等芳基酮是商業(yè)上可得的。以下的芳基酮是代表性的，而沒有限制本發(fā)明范圍的意思。
于若干實施例中，此處提供的化合物含有一個或多個非對稱碳原子，故所述化合物可呈不同立體異構(gòu)物形式存在。此等形式例如為外消旋混合物或光學(xué)活性形式。如前述，全部立體異構(gòu)物皆是涵蓋于本發(fā)明的范圍。雖言如此，可能期望獲得單一鏡像異構(gòu)物(亦即光學(xué)活性形式)。獲得單一鏡像異構(gòu)物的標(biāo)準(zhǔn)方法包括非對稱性合成及所述外消旋混合物的光學(xué)分割。外消旋混合物的光學(xué)分割例如可藉習(xí)知方法諸如于光學(xué)分割劑存在下結(jié)晶化，或例如使用對掌HPLC管柱進(jìn)行層析術(shù)。
化合物可經(jīng)由使用包含至少一個放射性同位素的原子的前驅(qū)物來進(jìn)行化合物的合成從而做放射性標(biāo)記。各個放射性同位素較佳為碳(例如14C)、氫(例如3H)、硫(例如35S)、或碘(例如125I)。氚標(biāo)記的化合物也可透過于氚化乙酸的鈀催化交換、于氚化三氟乙酸透過酸催化交換、或使用所述化合物作為基質(zhì)與氚氣體進(jìn)行非同質(zhì)催化交換而以催化方式制備。此外，若適當(dāng)，若干前驅(qū)物可接受與氚氣體進(jìn)行氚鹵素交換、不飽和鍵的氚氣體還原、或使用硼氚化鈉的還原。放射性標(biāo)記化合物的制備可由客戶訂制合成放射性標(biāo)記探針化合物的特殊放射性同位素供應(yīng)商以習(xí)知方式制備放射性標(biāo)記化合物。
醫(yī)藥組合物 本發(fā)明也提供包含一種或多種此處提供的化合物連同至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑的醫(yī)藥組合物。醫(yī)藥組合物例如可包含水、緩沖液(例如中性緩沖食鹽水或磷酸鹽緩沖食鹽水)、乙醇、礦油、植物油、二甲亞堿、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖、或葡萄聚糖類)、甘露糖醇、蛋白質(zhì)、輔劑、多肽或氨基酸諸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑諸如EDTA或麩胱甘肽及/或防腐劑中的一者或多者。此外，其它活性成分可(但非必要)含括于此處提供的醫(yī)藥組合物。
醫(yī)藥組合物可調(diào)配供以任何適當(dāng)投藥方式投予，例如包括局部、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或經(jīng)腸道外投予。此處使用的腸道外一詞包括皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈內(nèi))、肌肉、脊椎、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、及腹內(nèi)注射投予，以及任何類似的注射技術(shù)或輸注技術(shù)。于若干實施例中，以適合經(jīng)口使用的組合物為佳。此等組合物例如包括錠劑、片劑、菱形錠劑、水性懸浮液劑或油性懸浮液劑、可分散散劑或粒劑、乳液、硬膠囊劑或軟膠囊劑或糖漿劑(液漿)或酏劑。又于其它實施例中，醫(yī)藥組合物可調(diào)配成為凍干產(chǎn)物。局部投藥用的調(diào)配物對某些情況為較佳(例如治療皮膚情況如燒燙傷或癢癥)。直接投予膀胱(膀胱內(nèi)投藥)的調(diào)配物用于治療尿失禁及過動膀胱為佳。
口服用組合物可進(jìn)一步包含一種或多種成分，諸如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、及/或防腐劑來提供誘人可口的制劑。錠劑含有活性成分混合適合用于制造錠劑的生理上可接受的賦形劑。此等賦形劑例如包括惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、造粒和崩散劑(例如玉米淀粉或褐藻酸)、粘結(jié)劑(例如淀粉、明膠或金合歡膠)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未經(jīng)包衣，或所述錠劑可藉已知技術(shù)包衣。
口服用調(diào)配物也可呈硬明膠膠囊劑，其中所述活性成分是與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或口服用調(diào)配物可呈軟明膠膠囊劑，其中所述活性成分是混合水或油媒劑(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液劑含有活性成分混合適當(dāng)賦形劑，賦形劑諸如懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、西黃蓍膠及金合歡膠)；及分散劑或濕潤劑(例如天然存在的磷脂類諸如卵磷脂、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物諸如聚氧亞乙基硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物諸如十七伸乙基氧基鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物諸如聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物諸如聚氧亞乙基山梨聚糖單油酸酯)。水性懸浮液劑也包含一種或多種防腐劑諸如對羥苯甲酸乙酯或?qū)αu苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑及/或一種或多種甜味劑諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液劑可經(jīng)由將所述活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)，或懸浮于礦油諸如液體石蠟而調(diào)配。所述油性懸浮液劑可含有增稠劑諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。如前文說明的甜味劑及/或調(diào)味劑也可添加來獲得可口口服制劑。此種懸浮液劑可藉添加諸如抗壞血酸的抗氧化劑來保藏。
適合制備水性懸浮液劑的可分散散劑和粒劑，是經(jīng)由加水，以提供混合分散或濕潤劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑的活性成份。適當(dāng)分散或濕潤劑及懸浮劑如前文舉例說明。也可存在有額外賦形劑諸如甜味劑、調(diào)味劑、及著色劑。
醫(yī)藥組合物也可調(diào)配成水包油型乳液。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦油(例如液體石蠟)或其混合物。適當(dāng)乳化劑包括天然樹膠類(如金合歡膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂類(例如大豆磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇的酯類或部分酯類)、酐類(例如山梨聚糖單油酸酯)，及衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧亞乙基山梨聚糖單油酸酯)。乳液也包含一種或多種甜味劑及/或調(diào)味劑。
糖漿劑及酏劑可與甜味劑諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起調(diào)配。此種調(diào)配物可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑及/或著色劑。
局部投藥用的調(diào)配物典型包含局部載劑與活性劑含或未含額外任選的成分的組合。適當(dāng)局部載劑及額外成分為技藝界眾所周知，顯然載劑的選擇將依據(jù)特定物理形式及輸送模式?jīng)Q定。局部載劑包括水；有機溶劑諸如醇類(如乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇)；脂肪族醇類(例如羊毛脂)；水與有機溶劑及有機溶劑混合物諸如水及甘油的混合物的混合物；基于脂質(zhì)的材料諸如脂肪酸類、?；碱?包括油類諸如礦油及天然來源的脂肪或合成來源的脂肪)、磷酸甘油酯類、鞘脂類及蠟類；基于蛋白質(zhì)的物質(zhì)諸如膠原蛋白及明膠；基于聚硅氧的材料(包括非揮發(fā)性及揮發(fā)性)；及基于烴的材料諸如微綿及聚合物基體。組合物可進(jìn)一步包括一種或多種適合改良所施用的調(diào)配物的安定性或功效的成分，諸如安定劑、懸浮劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚穿透促進(jìn)劑、濕潤劑、及持續(xù)釋放材料。此等成分的實例是說明于Martindale-附加百科(醫(yī)藥出版社，倫敦1993年)及雷明頓制藥科學(xué)及實務(wù)，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，賓州費城(2005年)。調(diào)配物可包含微囊，諸如羥基甲基纖維素或明膠微囊、脂小體、白蛋白微粒、微乳液、奈米粒子或奈米膠囊。
局部調(diào)配物可以多種物理形式的任一種制備，例如包括固體劑、糊劑、乳霜劑、泡沫體劑、洗劑、凝膠劑、散劑、水性液劑、及乳液。此種醫(yī)藥上可接受的形式的物理外觀與粘度是由調(diào)配物中的乳化劑及粘度調(diào)節(jié)劑是否存在及存在量來管控。固體劑通常為牢固且無法傾倒，常見調(diào)配成為棒狀或桿狀或顆粒形；固體劑可為不透明或透明，視需要可含有溶劑、乳化劑、濕潤劑、柔軟劑、香料、染料/著色劑、防腐劑、及其它可提高或增強所述終產(chǎn)物效果的活性成分。乳霜劑和洗劑通常彼此類似，差異在于粘度；洗劑和乳霜劑皆可為不透明、半透明或透明，二者經(jīng)常含有乳化劑、溶劑、及粘度調(diào)節(jié)劑以及濕潤劑、柔軟劑、香料、染料/著色劑、防腐劑、及其它可提高或增強終產(chǎn)物效果的活性成分。凝膠劑制備成具有某個粘度范圍，由極為稠厚或高度粘性至稀薄或低粘度。此等調(diào)配物類似洗劑和乳霜劑也可含有溶劑、乳化劑、濕潤劑、柔軟劑、香料、染料/著色劑、保藏劑、及其它可提高或增強終產(chǎn)物效果的活性成分。液劑比乳霜、洗劑、或凝膠劑稀薄，經(jīng)常不含乳化劑。液體局部用產(chǎn)品經(jīng)常含有溶劑、乳化劑、濕潤劑、柔軟劑、香料、染料/著色劑、保藏劑、及其它可提高或增強終產(chǎn)物效果的活性成分。
局部調(diào)配物用的適當(dāng)乳化劑包括但非限于離子性乳化劑、鯨蠟醇、非離子性乳化劑例如聚氧亞乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯及硬脂酸甘油酯。適當(dāng)粘度調(diào)節(jié)劑包括但非限于保護性膠體或非離子性膠類諸如羥基乙基纖維素、黃膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶纖維素、蜂蠟、石蠟、及棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠劑組合物可經(jīng)由添加膠凝劑形成，膠凝劑諸如甲殼聚糖、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季鎓類(polyquaterniums)、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、卡伯馬(carbomer)、或銨化甘草酸酯。適當(dāng)界面活性劑包括但非限于非離子性界面活性劑、兩親性界面活性劑、離子性界面活性劑、及陰離子性界面活性劑。例如二甲基聚硅氧烷共聚醇、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、及椰油酰胺MEA、油基菜堿、椰油酰氨基丙基磷脂基PG-氯化二銨、及月桂醇硫酸銨中的一者或多者可用于局部調(diào)配物。適當(dāng)防腐劑包括但非限于抗微生物劑諸如對羥苯甲基甲酯、羥苯甲基丙酯、山梨酸、苯甲酸、及甲醇；以及物理安定劑及抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸及沒食子酸丙酯。適當(dāng)濕潤劑包括但非限于乳酸及其它羥基酸及其鹽類、甘油、丙二醇及丁二醇。適當(dāng)柔軟劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂酯、及礦油類。適當(dāng)香料及色料包括但非限于FD&C紅色40號及FD&C黃色5號。其它可含括于局部調(diào)配物的適當(dāng)額外成分包括但非限于磨蝕劑、吸附劑、抗結(jié)塊劑、抗發(fā)泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如金縷梅、醇及本草萃取物諸如黃金菊萃取物)、粘結(jié)劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、薄膜形成劑、調(diào)理劑、推進(jìn)劑、不透明劑、pH調(diào)節(jié)劑、及保護劑。
凝膠劑的適當(dāng)局部調(diào)配用載劑的實例為羥基丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。泡沫體劑的適當(dāng)局部調(diào)配用載劑的實例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季鎓鹽(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進(jìn)劑(4.30％)。全部百分比皆為以重量計。
局部組合物用的典型輸送模式包括以手指涂擦；使用物理施用器諸如布、面紙、棉棒、棒子或刷子施用；噴霧(包括霧狀、噴霧劑或泡沫體噴霧)；滴劑施用；潑濺；浸泡；及清洗。
醫(yī)藥組合物可制備成無菌注射用水性懸浮液劑或油性懸浮液劑。此處提供的化合物依據(jù)所使用的載劑及濃度而定可懸浮于載劑或溶解于載劑。此等組合物可根據(jù)已知技術(shù)，使用諸如前述的適當(dāng)分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調(diào)配。可使用的可接受的載劑及溶劑為水、1，3-丁二醇、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可作為溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此項目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如可用于注射組合物的脂肪酸以及輔劑諸如局部麻醉劑、防腐劑及/或緩沖劑可溶解于載劑。
醫(yī)藥組合物也可調(diào)配成栓劑(用于供直腸投藥)。此種組合物的制法可經(jīng)由將所述藥物與適當(dāng)非刺激性賦形劑混合，其于常溫為固體，但于直腸溫度為液體，因此可于直腸熔解來釋放出藥物。適當(dāng)賦形劑例如包括可可脂及聚乙二醇類。
吸入用組合物典型可呈溶液、懸浮液或乳液形式提供，可呈干粉投藥，或使用習(xí)知推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)以噴霧劑劑型投藥。
醫(yī)藥組合物可調(diào)配成持續(xù)釋放調(diào)配物或控制釋放調(diào)配物(亦即諸如膠囊劑的調(diào)配物于投藥后可執(zhí)行活性成分的緩慢釋放)。此種調(diào)配物通常是藉眾所周知的技術(shù)制備，以及例如藉經(jīng)口、經(jīng)直腸或經(jīng)皮下植入投藥，或藉植入于期望的標(biāo)靶位置投藥。較佳所述調(diào)配物可提供活性成分的相對恒定釋放濃度；所述釋放側(cè)寫可使用技藝界眾所周知的方法改變，包括(a)經(jīng)由改變所述包衣厚度或包衣組成，(b)經(jīng)由變更所述包衣中的增塑劑的添加量或添加方式，(c)經(jīng)由添加額外成分如釋放修飾劑，(d)經(jīng)由變更所述基體組成、粒徑或粒子形狀，以及(e)經(jīng)由提供通過包衣的一個或多個通道。持續(xù)釋放調(diào)配物內(nèi)部所含的所述調(diào)節(jié)劑含量例如可依據(jù)投藥方法(例如植入位置)、釋放速率及期望的釋放時間、以及欲治療或欲預(yù)防的病情本質(zhì)決定。
通常持續(xù)釋放調(diào)配物及/或控制釋放調(diào)配物包含可延遲于胃腸道中(或植入部位)崩散及吸收的基體及/或包衣，因此提供延遲作用或長時間持續(xù)作用。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。調(diào)節(jié)所述調(diào)節(jié)劑釋放的包衣包括pH依賴型包衣(可用來于胃部釋放調(diào)節(jié)劑)及腸衣(可用來進(jìn)一步順著胃腸道而釋放調(diào)節(jié)劑)。pH依賴型包衣例如包括蟲膠、乙酸磷苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸酯磷苯二甲酸酯、磷苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物及玉米蛋白。
除了前述投藥模式或連同前述投藥模式，此處提供的化合物可方便地添加入食物或飲用水(例如投予非人動物包括伴侶動物(諸如犬和貓)及牲畜)。動物飼料和飲水組合物可調(diào)配讓所述動物連同飲食而攝取適量組合物。也可方便地將組合物呈預(yù)拌劑形式提供來添加至食物或飲水。
組合物通常是以治療有效量投予。較佳系統(tǒng)性劑量是不高于每日每千克體重50毫克(例如由每日每千克體重約0.001毫克至約50毫克的范圍)，口服劑量通常為靜脈劑量(例如每日每千克體重由0.01毫克至40毫克的范圍)的約5倍至20倍。
可組合所述載劑材料來制造單一單位劑量的活性成分用量例如將依據(jù)所述接受治療的患者、所述特定投藥模式以及任何其它共同投予的藥物改變。劑量單位通常含有約10微克至約500毫克活性成分。最佳劑量可使用例行試驗決定，試驗程序為技藝界眾所周知。
醫(yī)藥組合物可包裝用來治療對VR1的調(diào)節(jié)敏感的疾病(例如治療暴露于類香草素配體或其它刺激劑、疼痛、癢癥、肥胖或尿失禁)。包裝醫(yī)藥組合物通常包括(i)盛裝一種醫(yī)藥組合物包含至少一種此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑的一個容器；以及(ii)指示所盛裝的組合物是用于患者治療對VR1的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病的指示(例如標(biāo)簽或包裝仿單)。
使用方法 此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可用于多方面包括活體外和活體內(nèi)變更辣椒素受體的活性及/或活化。于若干態(tài)樣中，VR1拮抗劑可用來抑制于活體外或活體內(nèi)類香草素配體促效劑(例如辣椒素及/或RTX)與辣椒素受體的所述結(jié)合。大致上此等方法包含下述步驟于類香草素配體存在下于水溶液中，以及于其它方面適合配體與辣椒素受體結(jié)合的條件下，辣椒素受體與此處提供的一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑接觸。VR1調(diào)節(jié)劑通常的存在濃度是足夠于活體外變更類香草素配體與VR1的結(jié)合(使用實例5提供的檢定分析)，及/或足夠變更VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(使用實例6提供的檢定分析)的濃度。所述辣椒素受體可存在于溶液或懸浮液(例如于單離膜或細(xì)胞制劑)或存在于培養(yǎng)細(xì)胞或單離的細(xì)胞。于若干實施例中，所述辣椒素受體是以患者體內(nèi)存在的神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)，所述水溶液為體液。較佳，一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑投予動物體的用量為所述VR1調(diào)節(jié)劑是以治療有效濃度亦即1微莫耳濃度或以下；較佳為500奈米莫耳濃度或以下；更佳為100奈米莫耳濃度或以下、50奈米莫耳濃度或以下、20奈米莫耳濃度或以下或10奈米莫耳濃度或以下存在于動物體的至少一種體液。舉例而言，此種化合物可以低于20毫克/千克體重較佳低于5毫克/千克以及于某些情況下低于1毫克/千克的治療有效量投予。
此處也提供調(diào)節(jié)；其較佳為降低細(xì)胞辣椒素受體的所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性(亦即所述鈣傳導(dǎo))的方法。此種調(diào)節(jié)可經(jīng)由于適合所述調(diào)節(jié)劑與所述受體結(jié)合的條件下，經(jīng)由辣椒素受體(活體外或活體內(nèi))與一種或多種此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑接觸來達(dá)成調(diào)節(jié)作用。所述VR1調(diào)節(jié)劑通常的存在濃度是足夠于活體外變更類香草素配體與VR1的結(jié)合的濃度及/或變更如此處所述的VR1媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的濃度。所述受體可存在于溶液或懸浮液、存在于培養(yǎng)細(xì)胞制劑或離體細(xì)胞制劑、或存在于患者體內(nèi)細(xì)胞。例如所述細(xì)胞為于動物體內(nèi)活體接觸的神經(jīng)元細(xì)胞。另外，所述細(xì)胞可為于動物體內(nèi)活體接觸的上皮細(xì)胞，諸如膀胱上皮細(xì)胞(尿道上皮細(xì)胞)或呼吸道上皮細(xì)胞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)可經(jīng)由檢測對鈣離子傳導(dǎo)(也稱作為鈣移動或鈣通量)的影響來評估。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)另外可經(jīng)由檢測以一種或多種此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑治療患者的癥狀(例如疼痛、燒傷感、支氣管收縮、發(fā)炎、咳嗽、打嗝、癢癥、尿失禁、或膀胱過動)的改變來評估。
此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑較佳是經(jīng)口或經(jīng)局部投予患者(例如人類)。VR1調(diào)節(jié)劑是存在于所述動物的至少一種體液內(nèi)，同時調(diào)節(jié)VR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。較佳用于此種方法的VR1調(diào)節(jié)劑是于1奈米莫耳濃度或以下較佳100皮莫耳濃度或以下，更佳20皮莫耳濃度或以下的濃度于活體外調(diào)節(jié)VR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性；以及于1微莫耳濃度或以下，500奈米莫耳濃度或以下或100奈米莫耳濃度或以下于體液如血液于活體內(nèi)調(diào)節(jié)VR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療對VR1的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥。于本發(fā)明的內(nèi)文中，「處理」一詞涵蓋疾病修飾處理或癥狀處理，可為預(yù)防性處理(亦即于所述癥狀開始前處理，俾便防止、延遲或減少癥狀嚴(yán)重程度)或治療性處理(亦即于所述癥狀開始后處理，俾便降低癥狀嚴(yán)重程度及/或持續(xù)時間)。「對VR1調(diào)節(jié)有反應(yīng)」的狀況是為，無論局部存在的類香草素配體量的多寡，癥狀的特征若為不適當(dāng)?shù)睦苯匪厥荏w活性，及/或若調(diào)節(jié)辣椒素受體活性造成其狀況或癥狀的緩解。此等病癥例如包括暴露于VR1活化刺激所導(dǎo)致的癥狀、疼痛、呼吸病癥(例如咳嗽、氣喘、慢性梗塞性肺疾、慢性支氣管炎、囊性纖維化及鼻炎、包括過敏性鼻炎諸如季節(jié)性鼻炎和長年性鼻炎及非過敏性鼻炎)、憂郁癥、癢癥、尿失禁、過動膀胱、打嗝及肥胖，容后詳述。此等病毒可使用技藝界已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)診斷及監(jiān)視?；颊甙ㄈ祟悺⒓彝グ閭H動物及牲畜，使用劑量如前文說明。
治療計劃可依據(jù)欲使用的所述化合物以及欲治療的特定情況而改變；較佳用于治療大部分病癥，以投藥頻率為每日4次或以下為較佳。大致上，以每日兩次投藥計劃為佳，以每日一次投藥為特佳。用于治療急性疼痛，期望可快速達(dá)到有效濃度的單劑。但須了解對任何特定患者的特定劑量和治療計劃將依據(jù)多項因素決定，此等因素包括所使用的所述特定化合物的活性、所述年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、及排泄速率、藥物組合及接受治療的所述特定疾病的嚴(yán)重程度。大致上使用足夠提供有效治療的最低劑量為佳。通常是使用適合治療或預(yù)防的藥物標(biāo)準(zhǔn)或動物用藥標(biāo)準(zhǔn)來監(jiān)視患者的治療效果。
患者的癥狀是由于暴露于辣椒素受體活化刺激，所述刺激是包括具有由熱、光、催淚瓦斯或酸引起灼傷的個體，及其粘膜暴露(例如，經(jīng)由攝取、吸入或眼睛接觸)于辣椒素(例如，得自辣椒或辣椒噴霧劑)或相關(guān)刺激物(例如酸、催淚瓦斯或大氣污染物)者。所產(chǎn)生的癥狀(可使用本文提供的VR1調(diào)節(jié)劑，尤其是拮抗劑治療者)是包括，例如，疼痛、氣管收縮及炎癥。使用本文提供的VR1調(diào)節(jié)劑治療的疼痛可為急性或慢性疼痛，是包括，惟不限于，由末梢神經(jīng)傳介的疼痛(尤其是神經(jīng)病變性疼痛)。本文提供的化合物可用于治療，例如，乳房切除后疼痛癥候群、殘肢痛、幻覺肢體痛、口腔神經(jīng)痛、牙痛(牙齦痛)、假牙痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、格巴兩氏癥候群(Guillain-Barre Syndrome)、感覺異常性股痛、口腔燒傷癥候群及/或與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷引發(fā)的疼痛，包括與周邊神經(jīng)病癥(例如神經(jīng)捕捉和臂神經(jīng)叢撕裂傷、截肢、周邊神經(jīng)病變包括兩側(cè)周邊神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、非典型面部疼痛、神經(jīng)根損傷、及蜘蛛膜炎)相關(guān)聯(lián)的疼痛。其它神經(jīng)病變性疼痛病癥包括灼痛(繼發(fā)于周邊神經(jīng)損傷的反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)-RSD)、神經(jīng)炎(例如包括坐骨神經(jīng)炎、周邊神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)燒后神經(jīng)炎、移動性神經(jīng)炎、分段神經(jīng)炎和剛寶氏(Gombault’s)神經(jīng)炎)、神經(jīng)元炎、神經(jīng)痛(例如前述神經(jīng)痛、頸肱神經(jīng)叢神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝狀節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、頷關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、摩頓氏(Morton’s)神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕部神經(jīng)痛、紅神經(jīng)痛、蘇德氏(Sluder’s)神經(jīng)痛、脾顎神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、及翼管神經(jīng)痛)、手術(shù)相關(guān)疼痛、肌肉骨胳痛、肌筋膜炎疼痛癥候群、愛滋病(AIDS)相關(guān)神經(jīng)病變、多發(fā)性硬化(MS)相關(guān)神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛(例如因腦干受損引發(fā)的疼痛、坐骨神經(jīng)痛及僵直性脊椎炎疼痛)、及脊椎痛包括脊索受傷相關(guān)的疼痛。頭痛包括涉及周邊神經(jīng)活性的頭痛也可如此處所述治療。此等疼痛例如包括竇性疼痛、簇狀疼痛(例如偏頭痛性神經(jīng)痛)及緊張性頭痛、偏頭痛、顳顎關(guān)節(jié)痛、及上頷竇疼痛。舉例言的，偏頭痛可經(jīng)由于一旦患者出現(xiàn)偏頭痛前期征兆時給予本文所提供的化合物予以防止?？扇绱颂幩鎏幚淼牟∏榘ú榭墒?Charcot’s)疼痛、腸脹氣痛、耳痛、心痛、肌肉痛、眼痛、口腔顏面疼痛(例如牙痛)、腹痛、婦科痛(例如月經(jīng)痛、月經(jīng)困難、膀胱炎引發(fā)的疼痛、產(chǎn)痛、慢性骨盆腔疼痛、慢性攝護腺炎及子宮內(nèi)膜炎)、急性背痛與慢性背痛(例如下背痛)、痛風(fēng)、瘢痕疼痛、痔瘡?fù)础⑾涣纪?、心絞痛、神經(jīng)根痛、「無痛性」神經(jīng)病變、復(fù)合性區(qū)域疼痛癥候群、等位疼痛及異位疼痛-包括癌癥相關(guān)的疼痛，常稱作為癌癥痛(例如骨癌患者的癌癥痛)、暴露于毒液(例如蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬)引發(fā)的疼痛(及發(fā)炎)，以及外傷相關(guān)聯(lián)的疼痛(例如術(shù)后疼痛、女陰切開術(shù)疼痛、割傷痛、肌肉骨胳痛、瘀血及骨折、及燒燙傷疼痛，特別相關(guān)聯(lián)的原發(fā)性痛覺過敏)?？扇绫疚恼f明治療的額外疼痛情況包括前述呼吸道病癥、自體免疫病、免疫缺乏病癥、熱潮紅、發(fā)炎性腸病、胃食道逆流(GERD)、激躁性腸癥候群及/或發(fā)炎性腸病相關(guān)聯(lián)的疼痛。
于若干態(tài)樣中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可用于治療機械性疼痛。如此處使用，「機械性疼痛」一詞表明非神經(jīng)病變性或因暴露于冷、熱或外部化學(xué)刺激結(jié)果所導(dǎo)致的疼痛，頭痛除外。機械性疼痛包括肉體外傷(熱燙傷或化學(xué)灼傷或其它刺激暴露及/或疼痛性暴露于有害化學(xué)品除外)，諸如術(shù)后疼痛及因割傷、瘀血及骨折導(dǎo)致的疼痛；牙痛；牙床痛；神經(jīng)根痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；纖維肌痛；感染異常性骨痛；背痛；癌癥引發(fā)的疼痛；心絞痛；腕隧道癥候群；及因骨折、分娩、痔瘡、腸脹氣、消化不良及月經(jīng)所導(dǎo)致的疼痛。
可治療的癢癥病情包括干癬癢癥、因血液透析導(dǎo)致的癢癥、瘧原性癢癥及女陰前庭炎、接觸性皮炎、昆蟲叮咬及皮膚過敏相關(guān)聯(lián)的癢癥。可如本文所述治療的尿道病癥包括尿失禁(包括過度流量失禁、迫尿型失禁及應(yīng)力型失禁)以及過動性膀胱或不穩(wěn)定性膀胱病癥(包括膀胱迫尿劑反射性過高、脊椎來源的膀胱劑反射過高及膀胱過敏)。于若干此等治療方法中，VR1調(diào)節(jié)劑是透過導(dǎo)管或類似的裝置給予，將VR1調(diào)節(jié)劑直接注射入膀胱。此處提供的化合物也可用作為止咳劑(來防止、緩解或抑制咳嗽)以及用于治療打嗝，以及用于肥胖患者促進(jìn)體重的減輕。
于其它態(tài)樣中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可于組合治療中用于治療涉及疼痛及/或發(fā)炎成分的病癥。此等病癥例如包括自體免疫疾病及已知含有發(fā)炎成分的病理性自體免疫反應(yīng)，包括但非限于關(guān)節(jié)炎(特別為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、干癬、克隆氏病、紅斑性狼瘡、腸易激綜合癥、組織移植片排斥及移植器官的高度急性排斥。其它此等情況包括創(chuàng)傷(例如頭部或脊索受傷)、心血管病和腦血管病及若干傳染病。
此等組合治療中，VR1調(diào)節(jié)劑是連同止痛劑及/或抗炎劑一起投予患者。VR1調(diào)節(jié)劑及止痛劑及/或抗炎劑可存在于同一種醫(yī)藥組合物，或可以任一種順序分開投予?？寡讋├绨ǚ穷惞檀伎寡姿?NSAIDs)、非特異性及環(huán)氧酶-2(COX-2)特異性環(huán)氧酶酵素抑制劑、金化合物、皮質(zhì)類固醇、胺甲喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、抗TNFα抗體、抗C5抗體及介白素-1(IL-1)受體拮抗劑。NSAID的實例包括但非限于衣布普芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、福畢普芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、納普三(naproxen)或納普三鈉(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、戴可羅斐那(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、戴可羅斐那鈉與米索普斯妥(misoprostol)的組合物(例如ARTHROTECTM)、蘇尼戴(sulindac)(CLINORILTM)、歐薩普辛(oxaprozin)(DAYPROTM)、戴福尼索(diflunisal)(DOLOBIDTM)、皮洛西康(piroxicam)(FELDENETM)、印朵美薩辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊妥朵拉(etodolac)(LODINETM)、費諾普芬(fenoprofen)鈣、(NALFONTM)、凱妥普芬(ketoprofen)、(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、那布米通(nabumetone)鈉、(RELAFENTM)、蘇法薩拉辛(sulfasalazine)、(AZULFIDINETM)、妥米丁(tolmetin)鈉(TOLECTINTM)、及羥氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENIL喹)。一類NSAIDs包含可抑制環(huán)氧酶(COX)酵素的化合物；此等化合物包括希樂考西(celecoxib)(CELEBREXTM)及羅?？嘉?rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs進(jìn)一步包括水楊酸鹽諸如乙酰基水楊酸或阿斯匹靈、水楊酸鈉、膽堿及水楊酸鎂(TRILISATETM)，及撒沙萊特(salsalate)(DISALCIDTM)以及皮質(zhì)類固醇諸如可體松(cortisone)(CORTONETM乙酸鹽)、德撒美沙松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、美普尼索龍(methylprednisolone)(MEDROLTM)、普尼索龍(prednisolone)(PRELONETM)、普尼索龍磷酸鈉鹽(PEDIAPREDTM)、及普尼松(prednisone)(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。其它抗炎劑包括美羅?？?meloxicam)、羅?？嘉鳌⑾房嘉鳌⒁镣兹鹂嘉?etoricoxib)、派瑞考西(parecoxib)、凡德考西(valdecoxib)、帝利考西(tilicoxib)。
于此種組合治療中，VR1調(diào)節(jié)劑的適當(dāng)劑量大致上是如前文說明。抗炎劑劑量及投予方法例如可參考「醫(yī)師桌面參考」中的制造商的指示。于若干實施例中，此VR1調(diào)節(jié)劑與抗炎劑的組合投予，導(dǎo)致產(chǎn)生療效所需抗炎劑的劑量減低(換句話說所述最低治療有效量下降)。如此較佳，于組合物或組合治療方法中的所述抗炎劑劑量是低于此制造商推薦的當(dāng)未組合投予VR1拮抗劑時抗炎劑的投藥最大劑量。更佳此劑量是低于最大劑量的3/4，甚至更佳低于1/2及高度較佳低于1/4，最佳所述劑量是低于此制造商推薦當(dāng)未組合VR1拮抗劑時抗炎劑的投藥劑量的10％。顯然達(dá)成期望效果的組合物中VR1拮抗劑成分的劑量同樣可受組合物中的抗炎劑成分的劑量與強度的影響。
于若干較佳實施例中，經(jīng)由將一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑及一種或多種抗炎劑包裝于同一個包裝，包裝于同一個包裝的分開容器或呈一種或多種VR1拮抗劑與一種或多種抗炎劑的混合物包裝于同一個容器內(nèi)可達(dá)成VR1調(diào)節(jié)劑與抗炎劑組合投藥。較佳混合物調(diào)配供經(jīng)口給藥(例如呈丸粒劑、膠囊劑、錠劑等)。于若干實施例中，所述包裝含有標(biāo)簽上所載有的指示，指示所述一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種抗炎劑將一起服用用于治療發(fā)炎疼痛癥狀。
于進(jìn)一步態(tài)樣中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可組合一種或多種額外疼痛緩解藥物使用。若干此等藥物也是抗炎劑，列舉如前。其它此等藥物為止痛劑，包括麻醉性止痛劑，典型是作用于一個或多個鴉片劑受體亞型(例如μ、κ及/或δ)，較佳是作為促效劑或作為部分促效劑。此等藥劑包括鴉片劑、鴉片劑衍生物及鴉片類及其醫(yī)藥上可接受的鹽及水合物。麻醉性止痛劑的特例于較佳實施例中包括阿費塔尼(alfentanil)、阿法普丁(alphaprodine)、阿尼瑞丁(anileridine)、本希左米(bezitramide)、布普諾芬(buprenorphine)、布妥法諾(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙?；鋯岱?diacetyldihydromorphine)、二乙?；鶈岱?、二氫可待因、苯乙哌啶(diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氫可待因酮(hydrocodone)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、異索美沙東(isomethadone)、左旋美索芳(levomethorphan)、左旋芬(levorphane)、左旋法諾(levorphanol)、米派瑞丁(meperidine)、美塔左辛(metazocine)、美沙東(methadone)、米索芳(methorphan)、米妥朋(metopon)、嗎啡(morphine)、那布芬(nalbuphine)、鴉片萃取物、鴉片流體萃取物、粉狀鴉片、粒狀鴉片、生鴉片、鴉片酊劑、羥基可待因酮(oxycodone)、羥基嗎啡酮(oxymorphone)、派葛瑞(paregoric)、潘塔左辛(pentazocine)、配西汀(pethidine)、費那左辛(phenazocine)、皮米諾丁(piminodine)、普普西芬(propoxyphene)、外消旋美索芬(racemethorphan)、外消旋美芬(racemorphan)、蘇費塔尼(sulfentanyl)、希拜(thebaine)及前述藥劑的醫(yī)藥上可接受的鹽類及水合物。
麻醉性止痛劑的其它實例包括阿西妥芬(acetorphine)、乙?；淇纱?、乙?；郎扯?acetylmethadol)、阿里普丁(allylprodine)、阿法乙酰基美沙朵(alphracetylmethadol)、阿法美普丁(alphameprodine)、阿法美沙朵(alphamethadol)、本西丁(benzethidine)、苯甲基嗎啡、貝它西泰美沙朵(betacetylmethadol)、貝它米普丁(betameprodine)、貝它美沙朵(betamethadol)、貝它普丁(betaprodine)、可羅尼塔辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因N-氧化物、賽普諾芬(cyprenorphine)、戴索嗎啡(desomorphine)、戴左摩拉米(dextromoramide)、戴普麥(diampromide)、二乙基賽布汀(diethylthiambutene)、二氫嗎啡、二米諾薩朵(dimenoxadol)、戴米菲塔諾(dimepheptanol)、二甲基賽布汀(dimethylthiamubutene)、戴歐薩費泰(dioxaphetyl)丁酸鹽、戴皮帕諾(dipipanone)、左巴諾(drotebanol)、乙醇、乙基甲基賽布汀(ethylmethylthiambutene)、伊妥尼塔辛(etonitazene)、伊妥芬(etorphine)、伊妥西瑞丁(etoxeridine)、福西丁(furethidine)、羥基莫菲諾(hydromorphinol)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、凱妥畢米東(ketobemidone)、左旋莫拉米(levomoramide)、左旋菲賽莫芬(levophenacylmorphan)、甲基戴索芬(methyldesorphine)、甲基二氫嗎啡、莫菲瑞汀(morpheridine)、嗎啡甲基溴化物、嗎啡甲基磺酸鹽、嗎啡-N-氧化物、麥洛芬(myrophin)、拿洛松(naloxone)、那西松那太海松(naltyhexone)、尼可可待因(nicocodeine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、諾拉賽美沙朵(noracymethadol)、諾左旋法諾(norlevorphanol)、諾美沙東(normethadone)、諾嗎啡(normorphine)、諾皮帕諾(norpipanone)、芬塔左凱因(pentazocaine)、芬那朵松(phenadoxone)、芬那普麥(phenampromide)、芬諾莫芳(phenomorphan)、芬諾皮瑞丁(phenoperidine)、皮瑞左麥(piritramide)、?？啥?pholcodine)、普海塔左(proheptazoine)、普派瑞丁(properidine)、普皮朗(propiran)、外消旋莫拉米(racemoramide)、希巴肯(thebacon)、三米派瑞丁(trimeperidine)、及其醫(yī)藥上可接受的鹽及其水合物。
進(jìn)一步特定止痛劑的代表例例如包括乙酰胺芬(acetaminophen)(帕拉希塔莫(paracetamol))；阿斯匹靈及前述其它NSAIDs；NR2B拮抗劑；緩激肽拮抗劑；抗偏頭痛劑；抗驚厥劑諸如歐卡巴希平(oxcarbazepine)及卡巴美希平(carbamazepine)；抗郁劑(例如TCAs、SSRIs、SNRIs、物質(zhì)P拮抗劑等)；脊髓阻斷劑；嘉巴潘丁(gabapentin)；氣喘治療劑(諸如

-腎上腺激性受體促效劑)；白三烯D4拮抗劑(例如蒙魯凱斯(montelukast))；TALWINNx及DEMEROL(二者皆得自賽諾菲溫莎藥品公司(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals))；紐約州紐約)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(瑞可及考曼藥品公司(Reckitt&ColemanPharmaceuticals，Inc.)；維吉尼亞州里奇蒙；MSIR(普杜藥品公司(Purdue Pharma L.P.)；康乃迪克州諾華克)；DILAUDID(諾爾藥品公司(Knoll Pharmaceutical Co.)；紐澤西州橄欖山)；SUBLIMAZE；SUFENTA(陽森藥品公司(Janssen Pharmaceutica Inc.)；紐澤西州梯圖思堡)；PERCOCET、NUBAIN及NUMORPHAN(全部皆是得自恩朵藥品公司(Endo Pharmaceuticals Inc.)；賓州切德堡)、HYDROSTATIR、MS/S及MS/L(全部皆是得自李奇伍得藥品公司(RichwoodPharmaceutical Co. Inc)；肯塔基州佛羅倫斯)、ORAMORPHSR及ROXICODONE(皆是得自羅克賽實驗室(Roxanne Laboratories)；俄亥俄州哥倫布)及STADOL(必治妥梅爾施貴保公司(Bristol-MyersSquibb)；紐約州紐約)。其它止痛劑包括CB2-受體促效劑諸如AM1241及于α2δ亞單位結(jié)合的化合物諸如努洛汀(Neurontin)(嘉巴潘丁)及普嘉巴林(pregabalin)。
于此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑組合使用的代表性抗偏頭痛劑包括CGRP拮抗劑、麥角胺類及5-HT1促效劑諸如蘇馬萃潘(sumatripan)、那拉萃坦(naratriptan)、左馬萃坦(zolmatriptan)及瑞薩萃坦(rizatriptan)。
于額外態(tài)樣中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可組合一種或多種白三烯受體拮抗劑(例如抑制所述半胱胺酰基白三烯CysLT1受體的藥劑)使用。CysLT1拮抗劑包括蒙特魯凱斯(Montelukast)(SINGULAIR；默克公司(Merck&Co.，Inc.))。此等組合物可用于治療肺部癥狀諸如氣喘。
用于咳嗽的治療或預(yù)防，如此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可組合設(shè)計用來治療此等癥狀的其它藥物以及使用，此等藥物諸如抗生素、抗炎劑、胱胺?；兹╊悺⒔M織胺拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、鴉片劑、NMDA拮抗劑、質(zhì)子幫浦抑制劑、痛覺受器素(nociceptin)、神經(jīng)激肽(NK1、NK2及NK3)及緩激肽(BK1及BK2)受體拮抗劑、類大麻酚、Na+依賴型通道阻斷劑及大型傳導(dǎo)Ca+2依賴型K+通道活化劑。特定藥劑包括戴布芬尼拉明(dexbrompheniramine)加假麻黃堿、羅拉塔丁(loratadine)、歐西美塔左林(oxymetazoline)、伊帕左平(ipratropium)、歐布太羅(albuterol)、必可羅美沙松(beclomethasone)、嗎啡、可待因、?？纱?pholcodeine)及戴斯左美索芳(dextromethorphan)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供尿失禁治療的組合療法。于此等態(tài)樣中，此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑可組合其它設(shè)計用來治療此種癥狀的藥物一起使用，此等藥物諸如雌激素補充治療、黃體酮同源物、電刺激、鈣通道阻斷劑、抗痙攣劑、膽堿激性拮抗劑、抗蕈毒堿藥、三環(huán)抗郁劑、SNRI、β腎上腺素受體促效劑、磷酸二酯抑制劑、鉀通道開啟劑、痛覺受器素/歐法素(orphanin)FQ(OP4)促效劑、神經(jīng)激肽(NK1及NK2)拮抗劑、P2X3拮抗劑、作用于肌肉的藥物及骶神經(jīng)調(diào)節(jié)。特定藥劑包括歐西布提尼(oxybutinin)、伊美普涅(emepronium)、妥特羅丁(tolterodine)、福佛賽(flavoxate)、福比普芬(flurbiprofen)、妥特羅丁(tolterodine)、二環(huán)羅明(dicyclomine)、普皮維林(propiverine)、普潘色林(propantheline)、二環(huán)明(dicyclomine)、伊米帕明(imipramine)、朵西平(doxepin)、杜羅西丁(duloxetine)、1-去氨基-8-D-精氨酸增壓素、蕈毒堿受體拮抗劑諸如妥特羅丁(DETROL；法馬希亞公司(Pharmacia Corporation)及抗膽堿激性劑諸如歐西布提尼(DITROPAN；歐索-麥克尼藥品公司(Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.)，紐澤西州拉瑞坦)。
此種組合治療中VR1調(diào)節(jié)劑的適當(dāng)劑量通常是如前文說明。其它疼痛緩解藥物的投藥劑量及投藥方法例如可參考「醫(yī)師桌面參考」中制造商的指示。于若干實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種額外疼痛用藥組合投予，可獲得產(chǎn)生療效所需個別治療劑劑量的減低(例如一種藥劑或兩種藥劑劑量可低于3/4、低于1/2、低于1/4或低于10％前文列舉的最高劑量或制造商建議的最高劑量)。
供組合治療使用，前述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含前述一種或多種額外藥物。于若干此等組合物中，所述額外藥物為止痛劑。此處也提供包裝醫(yī)藥制劑，包含一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑及一種或多種額外藥物(例如止痛劑)于同一個包裝。此種包裝醫(yī)藥制劑通常包括(i)容器盛裝有包含至少一種如本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑的醫(yī)藥組合物；(ii)容器盛裝一種包含至少一種如前文說明的額外藥物(例如止痛劑及/或抗炎藥)的醫(yī)藥組合物；以及(iii)指示(例如標(biāo)簽或包裝仿單)指示此等組合物是同時、分開或循序用于患者治療或預(yù)防或VR1藥物敏感的癥狀(諸如其中主要為疼痛及/或發(fā)炎的癥狀)。
VR1促效劑化合物進(jìn)一步可用于群眾運動控制(作為催淚瓦斯的替代品)或個人保護(用于噴霧配方)以及用作為藥劑，透過辣椒素受體的脫敏作用用來治療疼痛、癢癥、尿失禁或過動膀胱。大致上用于群眾運動控制或個人保護的化合物是根據(jù)習(xí)知催淚瓦斯及胡椒噴霧劑技術(shù)調(diào)配及使用。
于分開態(tài)樣中，本發(fā)明提供多種此處提供化合物于活體外及活體內(nèi)的非藥物用途。舉例而言，此等化合物可經(jīng)標(biāo)示，用作為(諸如細(xì)胞制劑或組織切片、制劑或其分段樣品中的)辣椒素受體的檢測與定位的探針。此外，此處提供的化合物包含適當(dāng)反應(yīng)基團(諸如芳基、羰基、硝基或迭氮基)可用于受體結(jié)合位置的光親和力標(biāo)示研究。此外，此處提供的化合物可用于受體活性檢定分析作為陽性對照、作為標(biāo)準(zhǔn)品用于測定候選藥劑與辣椒素受體結(jié)合的能力，或作為正子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)成像或單光子發(fā)射電腦斷層掃描術(shù)(SPECT)的放射性追蹤劑。此等方法可用于活體決定辣椒素受體的特征。例如VR1調(diào)節(jié)劑可使用多種眾所周知的技術(shù)的任一種標(biāo)示(以放射性核種諸如氚作放射性標(biāo)記，如此處所示)，且與樣品共同培養(yǎng)適當(dāng)時間(例如藉首次檢定分析結(jié)合時程來測定)。于培養(yǎng)后(例如藉洗滌)去除未結(jié)合的化合物，結(jié)合的化合物使用所采用的標(biāo)記適用的任一種方法檢測(例如用于放射性標(biāo)記化合物的自動放射性攝影術(shù)或掃描計數(shù)；光譜術(shù)方法用來檢測冷光基團及螢光基團)。至于對照，含標(biāo)記化合物及較大量(例如10倍量)未經(jīng)標(biāo)記化合物的匹配樣品可以相同方式處理。留在所述試驗樣品中的可檢測標(biāo)記超過對照樣品的較大量，指示樣品中存在有辣椒素受體。檢定分析包括于培養(yǎng)細(xì)胞樣品培養(yǎng)組織樣品中的辣椒素受體的受體自動放射性攝影(受體映射)可如Kuhar于藥理學(xué)目前方案章節(jié)8.1.1至8.1.9(1998年)約翰威力父子公司紐約所述進(jìn)行。
此處提供的化合物也可于多種眾所周知的細(xì)胞分離法使用。舉例而言，調(diào)節(jié)劑可連結(jié)至組織培養(yǎng)板或其它撐體的內(nèi)表面，用作為制動用的親和配體，藉此來于活體外單離辣椒素受體(例如單離表達(dá)受體的細(xì)胞)。于一個較佳實施例中，連結(jié)至螢光標(biāo)記例如螢光素的調(diào)節(jié)劑與細(xì)胞接觸，然后藉螢光活化細(xì)胞篩選(FACS)來分析(或分離)。
此處提供的VR1調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步可用于檢定分析用來識別其它與辣椒素受體結(jié)合的試劑。通常，此等檢定分析為標(biāo)準(zhǔn)競爭結(jié)合檢定分析，其中結(jié)合的經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑是以試驗化合物置換。簡單而言，此等檢定分析的進(jìn)行方式為(a)于允許VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒素受體結(jié)合的條件下，將辣椒素受體與經(jīng)過放射性標(biāo)記的如此處所述的VR1調(diào)節(jié)劑接觸，，從而產(chǎn)生結(jié)合且經(jīng)標(biāo)示的VR1調(diào)節(jié)劑；(b)在測試試劑不存在的情況下，測定相應(yīng)于所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑量的信號；(c)將測試試劑與所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑接觸；(d)在測試試劑存在的情況下，測定相應(yīng)于所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑量的信號；及(e)測定步驟(d)中所測得的信號的減小，并與步驟(b)所測得的信號相比 下列實例僅供舉例說明而非限制性。除非另行規(guī)定，否則全部反應(yīng)劑及溶劑屬于標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)級，未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。使用例行修改，所述起始物料可經(jīng)改變，且采用額外步驟來制造其它本文提供的化合物。
實例 于下列實例中，質(zhì)譜術(shù)資料電噴灑MS呈現(xiàn)，使用裝配有瓦特氏(Waters)600幫浦、瓦特氏996光二極體陣列檢測器、吉爾森(Gilson)215自動取樣器及吉爾森841微注入器的微質(zhì)量(Micromass)飛行時間LCT(微質(zhì)量公司，麻省比佛利)以15V或30V于正離子模式獲得。使用MassLynx(先進(jìn)化學(xué)發(fā)展公司(Advanced ChemistryDevelopment，Inc)；加拿大多倫多)4.0版軟體用于資料收集與分析。樣品量1微升注入50×4.6毫米可莫里斯速度ROD(ChromolithSpeedROD)C18管柱，使用2相梯度以6毫升/分鐘流速洗提。于220至340奈米紫外光范圍使用總吸收計數(shù)檢測樣品。所述洗提條件為動相A95/5/0.05水/甲醇/TFA；動相B5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度 時間(分鐘) ％B 0 10 0.5100 1.2100 1.21 10 兩次注入間的總時間為2分鐘。
實例1 代表性5元雜芳基取代基的制備 本實例說明用于制備經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨的代表性5元雜芳基取代基的合成。
A.1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-基]乙酮
1.2-氨基-5-碘代-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
將2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(5.00克，29.0毫莫耳)溶于DMF(40毫升)中并添加N-碘代丁二酰亞胺(7.18克，31.9毫莫耳)。將所述混合物于60℃加熱隔夜。冷卻所述混合物并添加EtOAc(300毫升)。以1N NaOH(200毫升)、H2O(2×200毫升)及鹽水(1×200毫升)萃取。將所述有機層脫水(Na2SO4)并于減壓下蒸發(fā)。以EtOAc/己烷(2∶1)洗提硅膠層析進(jìn)行純化，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)298.98。
2.5-碘代-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
將2-氨基-5-碘代-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(3.53克，11.8毫莫耳)溶于無水THF(60毫升)中。將所述溶液加熱至50℃。將叔丁基亞硝酸鹽的溶液(1.87克，18.1毫莫耳)滴加入無水THF(12毫升)。于50℃攪拌所述混合物1小時。冷卻至室溫并再攪拌1小時。加入水(100毫升)并以EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有機的萃取物并以飽和的NaHCO3(aq)(100毫升)及鹽水(100毫升)萃取。將所述有機層脫水(Na2SO4)并于減壓下蒸發(fā)。以EtOAc/己烷(1∶2)洗提硅膠層析純化所述殘質(zhì)，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)283.95。
3.5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
將5-碘代-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.00克，3.53毫莫耳)溶于無水DMF(25毫升)。添加2，2，-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(1.36克，7.06毫莫耳)及CuI(1.35克，7.06毫莫耳)。將所述混合物加熱至85℃隔夜。冷卻至室溫并添加乙醚(200毫升)。以硅藻土過濾溶液。以H2O(3×100毫升)及鹽水(100毫升)萃取所述有機層。脫水并蒸發(fā)所述溶劑，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)226.04。
4.5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸
將5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(900毫克，4.00毫莫耳)溶于二噁烷中(50毫升)及H2O(5毫升)中。滴加1N NaOH(6毫升)。攪拌混合物2小時。于減壓下濃縮所述混合物(約11毫升)。以3N HCl酸化并以EtOAc(2×30毫升)萃取。將所述有機萃取物合并與脫水。蒸發(fā)所述溶劑，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)198.02。
5.N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
將草酰氯(0.5毫升)加入5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸(540毫克，2.74毫莫耳)溶液于無水CH2Cl2(10毫升)及2滴的無水DMF。于室溫攪拌所述混合物1小時。于減壓下移除所述溶劑并將所述殘質(zhì)溶于CH2Cl2(20毫升)。添加N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(540毫克，5.54毫莫耳)，接著滴加N，N-二異丙基乙基胺(2毫升)。于室溫攪拌所述混合物3小時。于減壓下移除所述溶劑。將所述殘質(zhì)溶于CH2Cl2(50毫升)及1NNaOH(50毫升)。以1N NaOH(25毫升)、H2O(25毫升)、3N HCl(25毫升)及鹽水(25毫升)萃取。脫水并蒸發(fā)所述溶劑，獲得所述標(biāo)題化合物。
LC/MS(MH+)241.04。
6.1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮
將N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(540毫克，2.25毫莫耳)溶液于無水Et2O(10毫升)冷卻至-20℃。滴加MeMgI(1.12毫升，3M Et2O)。于-20℃攪拌1小時并于0℃攪拌2小時(反應(yīng)接著LC/MS直到所有起始物質(zhì)耗盡)。添加1N HCl(10毫升)并攪拌30分鐘。添加Et2O(100毫升)及鹽水(100毫升)并以Et2O(2×100毫升)萃取所述水性溶液。合并有機萃取物并以Na2SO4脫水。于減壓下蒸發(fā)所述溶劑，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)196.03。
B.1-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)乙酮
將3-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，5-噻二唑(350毫克，1.84毫莫耳；基本上是如Merschaert and Gorissen(2003)Heterocycles60(1)29-46所述而制備)溶于THF(10毫升)中。添加3N HCl(10毫升)。于室溫攪拌所述混合物4小時。添加乙醚(100毫升)并以H2O(2×100毫升)及鹽水(100毫升)萃取。將所述有機萃取物脫水并蒸發(fā)。以己烷/EtOAc(3∶1)洗提硅膠以層析所述粗質(zhì)，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)162.98。
C.1-(4，5-二氯異噻唑-3-基)乙酮
1.4，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基異噻唑-3-甲酰胺
將4，5-二氯異噻唑-3-羧酸(500毫克，2.52毫莫耳)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(491毫克，5.04毫莫耳)及EDCI(575毫克，3.02毫莫耳)添加至THF(25毫升)與N，N-二異丙基乙基胺(2毫升)的溶液中。于室溫攪拌所述混合物隔夜。添加EtOAc(150毫升)并以H2O(100毫升)、3N HCl(100毫升)、NaHCO3(aq)(100毫升)及鹽水(100毫升)萃取。以Na2SO4將所述有機萃取物脫水并于減壓下移除所述溶劑。以EtOAc/己烷(1∶1)洗提制備性TLC純化所述粗產(chǎn)物，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)240.97。
2.1-(4，5-二氯異噻唑-3-基)乙酮
將4，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基異噻唑-3-甲酰胺(497毫克，2.06毫莫耳)溶于無水THF(10毫升)中。將所述混合物冷卻至-78℃。滴加MeMgBr(2.26毫升，2.26毫莫耳，1M n-Bu2O)。于-78℃攪拌1小時并允許溫?zé)嶂潦覝?。?N HCl緩慢地淬息所述反應(yīng)。添加EtOAc(50毫升)并以水(2×50毫升)及鹽水(50毫升)萃取。以Na2SO4將所述有機萃取物脫水并于減壓下蒸發(fā)，獲得所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)195.98。
實例2 代表性經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物的制備 本實例說明代表性經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物的制備A.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，8-萘啶-4-氨(化合物1) 1.4-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
將疊氮(4-氯吡啶-2-基)甲酮(1.5克，0.008216莫耳，基本上是如Sundberg and Jiang(1997)Org.Prep.Proced.Int.29117-122所述而制備)溶于甲苯(20.0毫升)并于55℃加熱2小時。將叔丁醇(1.96毫升，0.02054莫耳)加入所述反應(yīng)混合物并于80℃連續(xù)加熱24小時。冷卻所述混合物并于減壓下濃縮得到殘質(zhì)。將所述殘質(zhì)溶于EtOAc/1.0N aq.NaOH(每個50.0毫升)。分離所述有機層，以EtOAc(3×20.0毫升)萃取所述水性溶液，以鹽水清洗所述EtOAc，脫水(MgSO4)并于減壓下濃縮得到紅色固體。以5％EtOAc/己烷快速管柱層析純化所述粗產(chǎn)物，獲得所述標(biāo)題白色固體產(chǎn)物。
2.4-氯-3-甲?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯
將4-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.95克，0.00855莫耳)溶于無水THF(50毫升)并于氮氣環(huán)境下冷卻至-78℃。滴加1.6Mn-BuLi/己烷(12.8毫升，0.02053莫耳)約15分鐘的期間同時維持所述反應(yīng)溫度低于-70℃。于-78℃攪拌所得紅橙色溶液2小時。將DMF(3.3毫升，0.04275莫耳)滴加至所述反應(yīng)混合物同時維持所述反應(yīng)溫度低于-70℃。進(jìn)一步于-78℃攪拌2小時并接著以飽和氯化銨(50毫升)淬息所述反應(yīng)混合物。將所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并以EtOAc(3×50毫升)萃取并以MgSO4脫水。過濾并于減壓下濃縮得到黃色粘性的油。以15-20％EtOAc/己烷快速管柱層析純化所述粗產(chǎn)物，獲得所述標(biāo)題白色固體產(chǎn)物。
3.2-氨基-4-氯煙醛
于N2環(huán)境下將4-氯-3-甲?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯(1.6克，6.2毫莫耳)溶于無水CH2Cl2(50毫升)。將三氟乙酸(2.4毫升，31.0毫莫耳)滴加至所述反應(yīng)混合物于并于室溫攪拌隔夜。添加飽和的水性碳酸鈉(50毫升)至所述反應(yīng)混合物，分離所述有機層，并以CH2Cl2(2×20毫升)萃取所述水層并以MgSO4脫水。過濾并于減壓下濃縮得到所述標(biāo)題黃色固體產(chǎn)物。
4.5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，8-萘啶
將1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮(252毫克，1.29毫莫耳)及2-氨基-4-氯煙醛(202毫克，1.29毫莫耳)溶于無水THF(10毫升)中。將所述混合物冷卻至-30℃并于超過30分鐘分次加入叔丁氧化鉀(290毫克，2.58毫莫耳)。再攪拌所述混合物30分鐘。于減壓下移除所述溶劑(不加熱，且不達(dá)全部干燥)。添加冰(20克)及飽和NH4Cl(aq)(20毫升)。濾出所得固體(產(chǎn)物)并以冷水清洗。在真空烘箱內(nèi)(60℃)將所述沉淀物脫水2小時得到所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)315.98。
5.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，8-萘啶-4-氨(化合物1)
于密封管內(nèi)，將5-氯-2-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，8-萘啶(100毫克，0.317毫莫耳)、2-氨基-5-三氟甲基-吡啶及Cs2CO3(341毫克，0.951毫莫耳)合并并溶解于為無水二噁烷中(5毫升)。將氬氣泡通入所述溶液5分鐘。添加Pd2dba3(29毫克，0.0317毫莫耳)及xantphos(19毫克，0.0317毫莫耳)并再額外將氬氣泡通入所述溶液五分鐘。將所述管子密封并于110℃加熱隔夜。將所述混合物冷卻并以EtOAc稀釋。以硅藻土過濾所述溶液。于減壓下將所述過濾物濃縮。以制備性TLC純化所述殘質(zhì)，以EtOAc/已烷(3∶1)洗提得到所述標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 9.11(br m，1H)，8.98(s，1H)，8.63(d，1H)，8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.10(br m，1H)，7.87(dd，1H)，7.80(br m，1H)，7.21(d，1H).LC/MS(MH+)442.06；滯留時間1.24分鐘。
B.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶并[2，3-B]吡嗪-8-氨(化合物2) 1.2，2-二溴-1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮
將1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮(101毫克，0.825毫莫耳)溶于冰醋酸(10毫升)中。添加溴(0.93毫升，1.81毫莫耳)并于60℃加熱所述混合物3小時。冷卻并蒸發(fā)。添加甲苯(25毫升)二次并蒸發(fā)二次得到所述標(biāo)題化合物。LC/MS(MH+)351.83。
2.3-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-氨
將2，2-二溴-1-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮(291毫克，0.825毫莫耳)、吡啶-2，3，4-三氨二鹽酸鹽(187毫克，0.949毫莫耳；基本上如Kogl等人所述制備(1948)Recueil des Travaux Chimiquesdes Pays-Bas et de Ia Belgique 6729-44)及NaHCO3(555毫克，6.6毫莫耳)溶于H2O(20毫升)及二噁烷(10毫升)。于100℃加熱所述混合物3小時。冷卻并以EtOAc(3×50毫升)萃取。將所述有機萃取物合并，并以鹽水(100毫升)清洗，并以Na2SO4脫水。于減壓下蒸發(fā)所述溶劑。以制備性TLC純化所述殘質(zhì)，以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/1)洗提得到兩個不同結(jié)構(gòu)異構(gòu)物如(2∶1)的混合物，且所述標(biāo)題化合物為主要較高極性異構(gòu)物。LC/MS(MH+)298.04。
3.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-氨(化合物2)
于密封管中，將3-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-氨(44毫克，0.148毫莫耳)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(27毫克，0.148毫莫耳)，及Cs2CO3(160毫克，0.444毫莫耳)溶于無水二噁烷(5毫升)中。將氬氣泡通入所述溶液5分鐘。添加Pd2dba3(13.5毫克，0.0148毫莫耳)及Xantphos(8.6毫克，0.0148毫莫耳)。再將氬氣泡通入所述溶液5分鐘。將所述管子密封并于110℃加熱所述混合物隔夜。將所述混合物冷卻至室溫并以EtOAc(10毫升)稀釋。以用EtOAc氫硅的硅藻土將所述混合物過濾。于減壓下蒸發(fā)所述溶劑。以制備性TLC純化所述殘質(zhì)，以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/5/1)洗提得到所述標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，9.44(s，1H)，9.17(d，1H)，9.10(s，1H)，8.90(d，1H)，8.75(s，1H)，7.91(d，1H)，7.22(d，1H)。LC/MS(MH+) 442.96；LC/MS滯留時間1.19分鐘。
實例3 額外代表性經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物 使用例行修改，可改變所述起始物料，采用額外步驟來制造此處提供的其它化合物。表I及表II列舉的化合物是使用此等方法制備。上述化合物1和2以及所有表I所列化合物具有如實例6測定的EC50低于1微莫耳濃度。LC/MS滯留時間以分中表示。
表I 代表性經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物 化合物 名稱 Ret.LC/MS 1H NMR時間M+H
表II 其他代表性經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物 實例4 VR1轉(zhuǎn)染細(xì)胞與膜制劑 本實例舉例說明VR1轉(zhuǎn)染細(xì)胞及含VR1膜制劑用于辣椒素結(jié)合試驗(實例5)的制備。
cDNA編碼全長人辣椒素受體(美國專利6,482,611SEQID NO1、2或3)于質(zhì)體pBK-CMV(史崔基因公司(Stratagene)，加州拉荷拉)中亞克隆來用于哺乳動物細(xì)胞重組表達(dá)。
使用標(biāo)準(zhǔn)方法把人胚胎腎臟(HEK293)細(xì)胞，以編碼所述全長人辣椒素受體的pBK-CMV表達(dá)構(gòu)筑體轉(zhuǎn)染。于含G418(400微克/毫升)的培養(yǎng)基中選取所述轉(zhuǎn)染細(xì)胞兩周，獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞的匯集物。經(jīng)由限制稀釋，而由此匯集物中單離獨立的克隆，來獲得克隆的穩(wěn)定細(xì)胞是供用于隨后的實驗。
用于放射性配體結(jié)合實驗，細(xì)胞播種于T175細(xì)胞培養(yǎng)瓶中不含抗生素的培養(yǎng)基，生長至約90％融合。然后所述燒瓶以PBS洗滌，于含5mM EDTA的PBS中收獲。藉由溫和離心使所述細(xì)胞集結(jié)成團，儲存于-80℃至檢定分析。
預(yù)先冷凍的細(xì)胞借助于組織均化器于冰冷HEPES均化緩沖液(5mMKCl5，5.8mM NaCl，0.75mM CaCl2，2mM MgCl，320Mm蔗糖，及10mMHEPES pH7.4)中崩解。組織均化物首先于1000xg(4℃)離心10分鐘，去除細(xì)胞核部分及碎屑，然后第一次離心所得的上清液進(jìn)一步于35,000xg(4℃)離心30分鐘來獲得部分純化膜分量。于檢定分析前，膜再懸浮于HEPES均化緩沖液。一整份膜均化物用來藉布萊德佛(Bradford)方法(拜雷(BIO-RAD)蛋白質(zhì)檢定分析套件組，#50-0001，拜雷公司加州赫克立士)測定蛋白質(zhì)濃度。
實例5 辣椒素受體結(jié)合檢定分析 本實例舉例說明可用來測定化合物對辣椒素(VR1)受體的結(jié)合親和力的代表性辣椒素受體結(jié)合檢定分析。
與[3H]樹脂毒素(RTX)的結(jié)合研究大致上表明Szallasi及Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888所述進(jìn)行。本方案中，于所述結(jié)合反應(yīng)完成后，藉加入牛α1酸性糖蛋白(每管100微克)來減少非特異性RTX結(jié)合。
[3H]RTX(37Ci/毫莫耳)可經(jīng)合成及得自所述化學(xué)合成及分析實驗室，美國國家癌癥研究所-費德列癌癥研究及發(fā)展中心，馬里蘭州費德列。[3H]RTX也可由供應(yīng)商(例如阿默森法馬西亞生技公司(AmershamPharmacia Biotech，Inc.)；紐澤西州匹茲卡威)獲得。
實例4的膜均化物如前述離心，再懸浮于均化緩沖液內(nèi)至333微克/毫升蛋白質(zhì)濃度。結(jié)合試驗混合物置于冰上，含有[3H]RTX(比活性2200mCi/毫升)，2微升非放射性試驗化合物，0.25毫克/毫升牛血清白蛋白(科恩(Cohn)分量V)及5×104-1×105VR1-轉(zhuǎn)染細(xì)胞。所述最終量如前文說明以冰冷HEPES均化緩沖液(pH7.4)調(diào)整至500微升(用于競爭結(jié)合試驗)或1,000微升(用于飽和結(jié)合試驗)。非特異性結(jié)合是定義為出現(xiàn)于1微升非放射性RTX(艾麗思公司(Alexis Corp)；加州圣地牙哥)存在下的結(jié)合。用于飽和結(jié)合，[3H]RTX是使用一次至兩次稀釋以7-1,000pM的濃度范圍添加。典型地，每個飽和結(jié)合曲線收集11個濃度點。
于60pM[3H]RTX及各種濃度的試驗化合物存在下進(jìn)行競爭結(jié)合試驗。經(jīng)由將檢定分析混合物移入37℃水浴中開始結(jié)合反應(yīng)，于60分鐘的培養(yǎng)期的后藉將試管于冰上冷卻來結(jié)束結(jié)合反應(yīng)。與膜結(jié)合的RTX是于瓦勒克(WALLAC)玻璃纖維過濾器(柏金艾瑪公司(PERLIN-ELMER)，馬里蘭州蓋士堡)上過濾而與自由態(tài)RTX以及任何α1-酸性糖蛋白結(jié)合的RTX分離，使用前，過濾器先以1.0％PEI(聚乙烯亞胺)浸泡2小時。讓過濾器干燥隔夜，然后于添加瓦勒克貝它辛(BETA SCINT)閃爍流體后，于瓦勒克1205貝它孔板(BETA PLATE)計數(shù)器中計數(shù)。
借助于所述電腦程式FIT P(拜耳軟公司(Biosoft)，密蘇里州法古森)將變構(gòu)希爾(Hill)方程式代入測量值，測定平衡結(jié)合參數(shù)，如Szallasi等人(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683所述，此處提供的化合物通常于本試驗中具有辣椒素受體Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
實例6 鈣移動檢定分析 本實例舉例說明用于評估試驗化合物的促效劑活性及拮抗劑活性的代表性鈣移動檢定分析。
細(xì)胞以表達(dá)質(zhì)體(如實例4所述)轉(zhuǎn)染，藉此所表達(dá)的人辣椒素受體播種于費康(FALCON)黑壁透明底96孔孔板(#3904，貝頓狄更斯公司(BECTON-DICKINSON)，紐澤西州富蘭克林湖)且生長至70-90％融合。所述培養(yǎng)基由96孔孔板排空，F(xiàn)LUO-3AM鈣敏感染料(分子探針公司(Molecular Probes)，俄勒岡州猶金市)添加至各孔[染料溶液1毫克FLUO-3 AM，440 L DMSO及440微升20％普龍尼克酸(pluronic acid)于DMSO，于克雷白-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)緩沖液(25mMHEPES，5mM KCl，0.96mM NaH2PO4，1mM MgSO4，2mM CaCl2，5Mm葡萄糖，1mM普貝尼西(probenecid)，pH7.4)稀釋1∶250，每孔50微升稀釋溶液]。孔板以鋁箔覆蓋，于含5％CO2的環(huán)境于37℃培養(yǎng)1-2小時。所述培養(yǎng)后，所述染料由孔板中排空，所述細(xì)胞以KRH緩沖液洗1次，再懸浮于KRH緩沖液。
測定辣椒素EC50 為了測定于表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞中對辣椒素或其它類香草素促效劑，試驗化合物促效或拮抗鈣離子移動反應(yīng)的能力，首先測定促效劑辣椒素的EC50。額外20微升KRH緩沖液及1微升DMSO添加至細(xì)胞各孔，如前述制備。100微升辣椒素于KRH緩沖液藉FLIPR儀器自動移送入各孔。辣椒素誘導(dǎo)鈣離子移動是使用福羅斯康(FLUOROSKAN)阿辛(ASCENT)儀器(實驗室系統(tǒng)公司(Labsystems)；麻省富蘭克林)或FLIPR(螢光計量成像孔板讀取器系統(tǒng)；分子裝置公司(MolecularDevices)，加州桑尼維爾)儀器監(jiān)視。促效劑施用后30秒至60秒所得資料用來產(chǎn)生8點濃度響應(yīng)曲線，最終辣椒素濃度為1nM至3μM。KALEIDAGRAPH軟體(西能基軟體公司(Synergy Software)，賓州瑞丁)用來將資料套入方程式 y＝a*(l/(l+(b/x)c)) 測定所述反應(yīng)的50％激發(fā)濃度(EC50)。本方程式中，y為所述最大螢光信號，x為所述促效劑和拮抗劑濃度(本例為辣椒素)，a為Emax，b是與EC50值相對應(yīng)及c為希爾系數(shù)。
促效劑活性的測定 試驗化合物溶解于DMSO，于KRH緩沖液中稀釋，即刻添加至如前述準(zhǔn)備的細(xì)胞。100nM辣椒素(約EC90濃度)也添加至同一片96孔孔板的細(xì)胞作為陽性對照。所述試驗孔內(nèi)的所述試驗化合物終濃度為0.1nM至5μM。
試驗化合物用作為所述辣椒素受體促效劑的能力是經(jīng)由測量化合物所提引出表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞的螢光反應(yīng)呈化合物濃度的函數(shù)測定。本資料套入如上方程式，獲得所述EC50，EC50通常是小于1微莫耳濃度，較佳小于100nM及更佳小于10nM。各試驗化合物的功效程度也經(jīng)由計算由所述試驗化合物濃度(典型為1μM)提引出的反應(yīng)相對于由100nM辣椒素提引出的反應(yīng)的計算測定。本值稱作為信號百分比(POS)是由下式求出 POS＝100*試驗化合物反應(yīng)/100nM辣椒素反應(yīng) 本分析提供作為人辣椒素受體促效劑的所述試驗化合物的強度及功效二者的評估。所述人辣椒素受體促效劑通?？捎诘陀?00μM的濃度，較佳于低于1μM的濃度及最佳低于1OnM的濃度提引出可檢測的反應(yīng)。人辣椒素受體的功效程度，于1μM濃度時通常是大于30 POS，及更佳是大于80POS。于后述檢定分析于化合物濃度低于4nM，更佳濃度低于10μM及最佳濃度低于或等于100μM時，經(jīng)由于檢定分析中不存在有可檢測的拮抗劑活性，來驗證若干促效劑大致上不含拮抗劑活性。拮抗劑活性的測定 試驗化合物溶解于DMSO，稀釋于20微升KRH緩沖液，所述試驗化合物于所述檢定分析孔的終濃度為1μM至5μM，添加至如前述制備的細(xì)胞。含有所制備的化合物及試驗化合物的96孔孔板于暗處于室溫培養(yǎng)0.5小時至6小時。重要地，所述培養(yǎng)不連續(xù)超過6小時。恰在測定螢光反應(yīng)前，100微升辣椒素于KRH緩沖液，于前述測定EC50濃度的兩倍濃度，藉所述FLIPR儀器自動添加至96孔孔板的各孔，終樣品體積200微升，終辣椒素濃度等于EC50。所述試驗化合物于檢定分析孔的終濃度為1μM至5μM。所述辣椒素受體拮抗劑于10微莫耳濃度或以下且較佳1微莫耳濃度或以下的濃度，降低此反應(yīng)，比較相匹配的對照組(亦即于無試驗化合物存在下，以所述EC50濃度兩倍的辣椒素處理的細(xì)胞)可降低反應(yīng)達(dá)至少20％，較佳達(dá)至少約50％，及最佳達(dá)至少80％。相對于辣椒素存在下而不含拮抗劑所觀察得的反應(yīng)，所需提供50％降低的拮抗劑濃度為所述拮抗劑的IC50，且較佳是低于1微莫耳濃度、100奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度或1奈米莫耳濃度。
若干較佳VR1調(diào)節(jié)劑為大致上不含促效劑活性，如于前述檢定分析中，于化合物濃度低于4nM，更佳低于10μM的濃度及最佳低于或等于100μM的濃度，不存在有可檢測的促效劑活性可證。
實例7 微粒體活體外半生期 本例驗證使用代表性肝臟微粒體半生期檢定分析來評估化合物的半生期值(t1/2值)。
匯集的人肝微粒體得自希諾科技公司(XenoTech LLC)(堪薩斯州堪薩斯城)。此種肝微粒體也可得自活體外技術(shù)公司(In VitroTechnologies)(馬里蘭州巴爾地摩)或組織轉(zhuǎn)形技術(shù)公司(TissueTransformation Technologies)(紐澤西州愛迪生)。準(zhǔn)備六種試驗反應(yīng)，各含25微升微粒體、5微升100μM試驗化合物溶液及399微升0.1M磷酸鹽緩沖液(19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1M NaH2PO4，以H3PO4調(diào)整至pH7.4)。第七種反應(yīng)是制備成陽性對照，含有25微升微粒體、399微升0.1M磷酸鹽緩沖液以及5微升100μM具有已知代謝性質(zhì)的化合物溶液(例如戴西潘(DIAZEPAM)或可羅薩平(CLOZAPINE))。反應(yīng)于39℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。
經(jīng)由將16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸稀釋于4毫升100mM MgCl2可制備輔因子混合物。葡萄糖-6-磷酸去氫酶溶液的制法是將214.3微升葡萄糖-6-磷酸去氫酶懸浮液(羅氏生化公司(RocheMolecular Biochemicals)；印地安那州印地安那波麗)稀釋于1285.7微升蒸餾水而制備。71微升起始反應(yīng)混合物(3毫升輔因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸去氫酶溶液)添加至所述6種試驗化合物中的5種且添加至所述陽性對照。71微升100mM MgCl2添加至第六種試驗反應(yīng)，用作為陰性對照。于各個時間點(0、1、3、5及10分鐘)，各75微升反應(yīng)混合物滴加入內(nèi)含75微升冰冷乙腈的96孔深孔板的各孔中。樣品經(jīng)渦旋及于3500rpm(索福(Sorval)T6000D離心機，H1000B轉(zhuǎn)子)離心10分鐘。各反應(yīng)所得75微升上清液移至每孔含有150微升0.5μM具有已知LCMS側(cè)寫的化合物溶液(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的96孔孔板的一孔。各樣品進(jìn)行LCMS分析，測定所述未經(jīng)代謝試驗化合物數(shù)量作為AUC，以化合物濃度相對于時間作圖，外推得知試驗化合物的t1/2值。
此處提供的較佳化合物于人類肝微粒體具有活體外t1/2值大于10分鐘而小于4小時且較佳30分鐘至1小時。
實例8 MDCK毒性檢定分析 本實例驗證使用(MAdin Darby)犬腎(MDCK)細(xì)胞毒性檢定分析來評估所述化合物毒性。
1微升試驗化合物添加至透明底96孔孔板(派克公司(PACKARD)，康乃迪克州馬里蘭)的各孔，獲得檢定分析中化合物的終濃度為10微莫耳濃度、100微莫耳濃度或200微莫耳濃度。不含試驗化合物的溶劑添加至對照孔。
MDCK細(xì)胞、ATCC號碼CCL-34(美國種型培養(yǎng)收集會，維吉尼亞州曼耐斯)遵照ATCC制造資訊表單維持于無菌條件下。融合MDCK細(xì)胞經(jīng)過胰蛋白酶消化，收獲及以溫?zé)?37℃)培養(yǎng)基(維塔細(xì)胞(VITACELL)最低必需鷹式培養(yǎng)基，ATCC型錄號碼#30-2003)稀釋至濃度0.1×106細(xì)胞/毫升。100微升稀釋細(xì)胞添加至各孔，但5個標(biāo)準(zhǔn)曲線對照孔含有100微升溫?zé)崤囵B(yǎng)基但不含細(xì)胞。所述孔板以穩(wěn)定振搖于37℃于95％O2、5％CO2培養(yǎng)2小時。培養(yǎng)后，每孔添加50微升哺乳動物細(xì)胞溶解溶液(得自派克公司(康乃迪克州馬里蘭)ATP-LITE-M冷光ATP檢測套件組)，所述孔以派克頂封(PCAKARD TOPSEAL)沾粘片覆蓋，孔板于適當(dāng)振搖器上于約700rpm振搖2分鐘。
化合物引發(fā)毒性，相對于未經(jīng)處理的細(xì)胞將降低ATP產(chǎn)量。所述ATP-LITE-M冷光ATP檢測套件組通常是根據(jù)制造商的指示來測定于經(jīng)處理的MDCK細(xì)胞及未經(jīng)處理的MDCK細(xì)胞的ATP的產(chǎn)量。讓派克(PACKARD)ATP-LITE-M反應(yīng)劑平衡至室溫。一旦平衡，所述凍干受質(zhì)溶液于5.5毫升受質(zhì)緩沖液(得自套件組)中重新調(diào)制。凍干ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液于去離子水中重新調(diào)制獲得10mM備用溶液。對5個對照孔，10微升經(jīng)過串列稀釋的派克標(biāo)準(zhǔn)品添加至各個標(biāo)準(zhǔn)曲線對照孔內(nèi)，獲得隨后各孔的終濃度為200nM、100nM、50nM、25nM、及12.5nM。派克受質(zhì)溶液(50微升)添加至全部各孔，然后加蓋，所述孔板于適當(dāng)振搖器上于約700rpm振搖2分鐘。白色派克貼片貼至各板底部，經(jīng)由將孔板包裹于金屬箔內(nèi)，置于暗處10分鐘讓樣品適應(yīng)于陰暗。使用冷光計數(shù)器(例如派克頂計數(shù)(TOPCOUNT)微板閃爍及冷光計數(shù)器或提肯(TECAN)光譜螢光加(SPECTRAFLUOR PLUS))測定于22℃的冷光，由標(biāo)準(zhǔn)曲線算出ATP濃度。使用試驗化合物處理細(xì)胞的ATP水平與未處理細(xì)胞測得的ATP水平作比較。使用10μM較佳試驗化合物處理的細(xì)胞具有ATP水平為未經(jīng)處理細(xì)胞的至少80％且較佳至少90％。當(dāng)使用100μM濃度的試驗化合物時，以較佳試驗化合物處理的細(xì)胞具有ATP水平至少為未經(jīng)處理細(xì)胞的ATP濃度的至少50％且較佳至少80％。
實例9 背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞檢定分析 本實例舉例說明用于評估化合物的VR1拮抗劑活性或促效劑活性的代表性背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞檢定分析。
DRG由新生大鼠切除，使用標(biāo)準(zhǔn)方法解離及培養(yǎng)(Aguayo及White(1992)腦研究57061-67)。培養(yǎng)48小時后，細(xì)胞洗一次，與鈣敏感染料Fluo 4 AM(2.5至10微克/毫升；太福實驗室(TefLabs)德州奧斯丁)共同培養(yǎng)30至60分鐘。然后細(xì)胞洗一次。添加辣椒素至所述細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的VR1依賴型升高，是以螢光計藉Fluo-4螢光的改變監(jiān)視。收集資料60至180秒來測定所述最高螢光信號。
用于拮抗劑檢定分析，不等濃度的化合物添加至所述細(xì)胞。然后呈化合物濃度的函數(shù)，將螢光信號作圖來識別達(dá)成所述辣椒素活化反應(yīng)的50％抑制或IC50所需濃度。所述辣椒素受體拮抗劑較佳具有IC50低于1微莫耳濃度、100奈米莫耳濃度、10奈米莫耳濃度或1奈米莫耳濃度。用于促效劑檢定分析，不等濃度的化合物添加至所述細(xì)胞而未添加辣椒素。屬于辣椒素受體促效劑的化合物獲得VR1相依性細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，藉使用螢光計測定Fluo-4螢光變化來監(jiān)視。所述EC50或達(dá)成辣椒素活化反應(yīng)的最大信號的50％所需濃度較佳是低于1微莫耳濃度、低于100奈米莫耳濃度或低于10奈米莫耳濃度。
實例10 測定疼痛緩解的動物模型 本實例舉例說明評估化合物所提供的疼痛緩解程度的代表性方法。
A.疼痛緩解試驗 下列方法用來評估疼痛的緩解。
機械性痛覺異常 機械性痛覺異常(對有害刺激的反應(yīng)異常)主要是如Chaplan等人(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal及Eliav(1998)疼痛64(3)511-518所述評估。一系列具有不等剛性的風(fēng)福雷(von Frey)絲線(典型為一系列8-14根絲線)施用至所述后足掌的足底表面上，壓力恰足夠彎曲所述絲線。所述絲線于此位置固定不超過3秒，或固定至大鼠顯示陽性痛覺異常反應(yīng)為止。陽性痛覺異常反應(yīng)包含患部腳掌升高接著即刻舔舐或振搖足掌。所述個別絲線施用的順序或施用的頻率是使用迪克森(Dixon)上下方法測定。試驗始于中等頭發(fā)系列，隨后絲線依據(jù)初步絲線所得為陰性反應(yīng)或陽性反應(yīng)而定以上升順序或下降順序循序施用。
若比較對照組未經(jīng)處理大鼠或載媒劑處理大鼠，使用此種化合物處理的大鼠需要有較高剛性強度的風(fēng)福雷絲線來激發(fā)陽性痛覺異常反應(yīng)，則所述化合物可有效逆轉(zhuǎn)或預(yù)防機械痛覺異常反應(yīng)。另外或此外，慢性疼痛動物的試驗可于化合物給予前或給予后進(jìn)行。于本檢定分析中，比較于處理前或于也有慢性疼痛但未被處理或使用載媒劑處理的動物體，有效化合物可提高處理后誘生反應(yīng)所需絲線強度。試驗化合物是于疼痛開始前或開始后給予。當(dāng)試驗化合物是于疼痛開始前給予時，于投藥后進(jìn)行試驗10分鐘至3小時。
機械性痛覺過敏 機械性痛覺過敏(疼痛刺激的過度反應(yīng))大致上是如Koch等人(1996)Analgesia2(3)157-164所述測試。大鼠置于有溫暖穿孔金屬底板的個別籠隔間內(nèi)。對各后掌足底面以輕度針刺后來測定后足掌回縮時間(亦即所述動物將其足掌置回底板的前保持足掌向上縮的時間量)。
若足掌回縮時間有統(tǒng)計上顯著縮短，則所述化合物產(chǎn)生機械性痛覺過敏的減輕。試驗化合物可于疼痛開始前或開始后給予。對疼痛開始后給予的化合物，試驗是于給予后10分鐘至3小時進(jìn)行。
熱痛覺過敏 熱痛覺過敏(對有害熱刺激的過度反應(yīng))大致上是如Hargreaves等人(1988)疼痛32(1)77-88所述測定。簡言的，恒定輻射熱源施加于動物任一后足掌的腳底面。至回縮時間(亦即所述動物移動足掌的前的施熱時間量)也稱作為熱臨界值或熱潛伏期，來判定所述動物后足掌對熱的敏感度。
若至后足掌回縮的時間有統(tǒng)計上顯著增加(亦即對反應(yīng)的熱臨界值或熱潛伏期增加)則化合物可產(chǎn)生熱痛覺過敏的減少。試驗化合物可于疼痛開始前或開始后給予。對于疼痛開始后給予的化合物，試驗是于投藥后的10分鐘至3小時進(jìn)行。
B.疼痛模式 使用以下任一種方法來誘導(dǎo)疼痛，允許測試化合物的止痛功效。通常，使用雄SD大鼠以及下列研究模型中的至少一種，藉先前說明的試驗方法中的至少一者測定此處提供的化合物導(dǎo)致疼痛有統(tǒng)計上顯著減輕。
急性發(fā)炎性疼痛模型 急性發(fā)炎性疼痛是使用鹿角菜膠模型大致上遵照Field等人(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522所述進(jìn)行誘導(dǎo)。100-200微升1至2％鹿角菜膠溶液注射入大鼠后足掌。注射后3至4小時，動物對熱刺激及機械刺激的敏感度是使用前述方法測定。試驗化合物(0.01至50毫克/千克)是于試驗前或于注射鹿角菜膠前給予所述動物。所述化合物可經(jīng)口投藥或經(jīng)由任一種腸道外途徑投藥或局部涂擦于足掌上。本研究模型中可緩解疼痛的化合物導(dǎo)致機械痛覺異常及/或熱痛覺過敏有統(tǒng)計上顯著減低。
慢性發(fā)炎性疼痛模型 使用下列方案的一誘導(dǎo)慢性發(fā)炎性疼痛 1.大致上如Bertorelli等人(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258及Stein等人(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51所述，200微升完全福恩氏輔劑(Complete Freund’sAdjuvant)(0.1毫升加熱殺死且經(jīng)干燥的結(jié)核分支桿菌(M.Tuberculosis))注射入大鼠后足掌100微升注射入所述足背面及100微升注射入所述足底面。
2.大致上如Abbadie等人(1994)J Neurosci.14(10)5865-5871所述，大鼠于脛跗關(guān)節(jié)囊注射150微升CFA(1.5毫克)。
于任一方案以CFA注射前，對各實驗動物獲得動物后足掌對機械刺激的熱刺激的個別基準(zhǔn)線敏感度。
注射CFA后，如前文說明測試大鼠的熱痛覺過敏、機械痛覺異常及機械痛覺過敏。為了證實癥狀的發(fā)展，大鼠是于CFA注射后的5、6及7日試驗。于第7日，動物以試驗化合物嗎啡或載媒劑處理。口服1-5毫克/千克嗎啡劑量適合用作為陽性對照。典型地使用0.01-50毫克/千克試驗化合物劑量?；衔锟捎谠囼炃耙詥未未髣┝拷o予，或每日一次或兩次或三次給予，于試驗前連續(xù)數(shù)日。藥物是經(jīng)口給予或經(jīng)腸道外途徑給予或局部施用于動物。
結(jié)果是以最大可能功效百分比(MPE)表示。0％MPE定義為載媒劑的止痛效果，100％MPE定義為動物返回CFA前基準(zhǔn)線敏感度。本研究模型中可解除疼痛的化合物導(dǎo)致MPE至少為30％。
慢性神經(jīng)病變性疼痛模型 大致上如Bennett及Xie(1988)疼痛3387-107所述，使用對所述大鼠坐骨神經(jīng)的慢性收縮性傷害(CCI)來誘導(dǎo)出慢性神經(jīng)病變性疼痛。大鼠經(jīng)麻醉(例如使用腹內(nèi)50至65毫克/千克戊基巴比妥(pentobarbital)劑量，若有所需給予額外劑量)。各后肢的外側(cè)經(jīng)過剃毛及消毒。使用無菌技術(shù)，于后腿的外側(cè)面于中臀高度作切開。所述股二頭肌以鈍角剖開，暴露出所述坐骨神經(jīng)，各動物的一后肢上，環(huán)繞所述坐骨神經(jīng)約1至2毫米間隔打4個松結(jié)。于所述坐骨神經(jīng)的另一側(cè)未經(jīng)結(jié)扎也未操作。所述肌肉以連續(xù)方式關(guān)閉，所述皮膚以傷口夾或傷口縫線關(guān)閉。如前文說明評估大鼠的機械痛覺異常、機械痛覺過敏和熱痛覺過敏。
于本研究模型中可緩解疼痛的化合物，當(dāng)恰于試驗前以單一大劑量給予，或于試驗前每日一次或兩次或三次連續(xù)數(shù)日給予(0.01至50毫克/千克、口服、腸道外或局部)可導(dǎo)致機械痛覺異常、機械痛覺過敏及/或熱痛覺過敏有統(tǒng)計上顯著減低。
權(quán)利要求
1.一種如下面通式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中
Y和Z獨立地為N或CR1；
每個R1獨立地選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R2為(i)氫、鹵素或氰基；
(ii)通式-Rc-M-Rd-Ry的基團，其中
Rc為C0-C3亞烷基或與Ry或Rz連接形成由0至2個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)；
M為不存在、單一共價鍵、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(R2)、從而若RC為單一共價鍵則M不為N(Rz)C(＝O)O；
Rd為不存在、單一共價鍵或由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；及
Ry和Rz，若存在，為
(a)獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)、或與RC連接形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)、其中每個非氫的Ry和Rz由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；或
(b)連接形成由0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)；
從而若Y和Z均為N，則R2不為NH2；或
(iii)與R7一起形成由0至3個獨立選自酮基和C1-C4烷基的取代基取代的稠合的5至7元環(huán)；
R7為氫、鹵素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、
C1-C4烷氧羰基、或與R2一起形成稠合的、任選取代的環(huán)；
Ar1為由0至3個獨立選自通式LRa的基團取代的5元雜芳基；
Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，每個由0至6個獨立選自下列的取代基取代(i)酮基；(ii)通式LRa的基團；或(iii)一起形成由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的稠合的5至7元雜環(huán)的基團；
L在每一情況下獨立選自單一共價鍵O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRw]S(O)m；其中在每一情況下m獨立選自0、1或2；Rx在每一情況下為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；駽1-C6烷基磺?；?；且Rw為C1-C6烷基；
Ra在每一情況下為獨立選自
(i)氫、鹵素、氰基、或硝基，從而若L不為鍵結(jié)，則Ra不為氫；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8烷基醚、單-或二-(C1-C8烷基)氨基或(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其每個由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；及
Rb每一情況下為獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷?；趸1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵代烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺?；?、(3至7元碳環(huán))C0-C8烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Z為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中Y為N。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中Y為CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Y和Z為CH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基或6元雜芳基，其每個由0至3個獨立選自下列的取代基取代(a)通式LRa的基團及(b)一起形成由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的稠合的5至7元雜環(huán)的基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其每個經(jīng)0、1或2個獨立選自氫、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、氨基、或單-或二-(C1-C6烷基)氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其所述基團爲(wèi)未取代的或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；⒒騿?或二-(C1-C4烷基)氨基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
每個虛線代表單鍵或雙鍵，從而所述環(huán)所指的
為芳香性；
X為CH、N、O或S；且
R8和R9獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中X為O或S。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為CR8、N、NR8、O或S；且
R8和R9獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為O或S；且
R8和R9獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為O或S；且
R8為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為O或S；且
R8為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為O或S；且
R8為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中
X為O或S；且
R8為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有下列通式
其中Q和K獨立地為CH或N；
J和G獨立地為CR11或N；
R10為選自通式LRa的基團；且
每個R11獨立選自氫或通式LRa的基團。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中
Q、K、J及G的至少一個，且不超過兩個為N；且
R10為鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；?。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中G為鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或單-或二-(C1-C4烷基)氨基取代的碳。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項所述的化合物或鹽，其中R2為
(i)氫、羥基或鹵素；或
(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C4烷基，其每個經(jīng)0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、酮基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基的取代基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或鹽，其中R2為氫、C1-C6烷基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、氮雜環(huán)丁烷C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其每個由0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、酮基、COOH、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基的取代基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物為VR1拮抗劑，并且在辣椒素受體鈣移動檢定分析中具有1微莫耳濃度或以下的IC50值。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中所述化合物以等于IC50的化合物濃度在體外辣椒素受體促效檢定分析中表現(xiàn)出不可檢測的促效劑活性。
26.一種醫(yī)藥組合物，其包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，以及生理上可接受的載體或賦形劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物，其中將所述組成物調(diào)配成可注射液體、噴霧劑、乳霜、凝膠、錠劑、膠囊、液漿或經(jīng)皮貼劑。
28.一種降低細(xì)胞辣椒素受體鈣傳導(dǎo)的方法，所述方法包括將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項所述的化合物或鹽與表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞接觸，從而降低所述辣椒素受體的鈣傳導(dǎo)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細(xì)胞在動物活體內(nèi)接觸。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細(xì)胞為神經(jīng)細(xì)胞。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細(xì)胞尿道上皮細(xì)胞。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中在接觸期間，所述化合物存在于動物的體液中。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述動物是人類。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述化合物或鹽是經(jīng)口服給藥。
35.一種抑制類香草素配體與辣椒素受體在活體外結(jié)合的方法，所述方法包括在足以可檢測地抑制類香草素配體與辣椒素受體結(jié)合的用量下，將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽與辣椒素受體接觸。
36.一種抑制類香草素配體與辣椒素受體于患者體內(nèi)結(jié)合的方法，所述方法包括在足以可檢測地抑制類香草素配體與表達(dá)克隆的辣椒素受體的細(xì)胞在活體外結(jié)合的用量下，將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽與表達(dá)辣椒素受體的細(xì)胞接觸，從而在患者體內(nèi)抑制類香草素配體與所述辣椒素受體結(jié)合。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述患者是人類。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述化合物是以1微莫耳或更低的濃度存在于患者的血液中。
39.一種治療患者對辣椒素受體調(diào)節(jié)敏感的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，從而緩解患者癥狀。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)暴露于熱所引起的燒傷和刺激，(iii)暴露于光所引起的燒傷或刺激，(iv)暴露于催淚瓦斯、傳染因子、空氣污染物或辣椒噴霧劑所引起的燒傷、支氣管阻塞或刺激，或(v)暴露于酸引起的燒傷和刺激。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述癥狀為氣喘或慢性梗塞性肺疾。
42.一種治療患者疼痛的方法，所述方法包括將治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽給藥至患有疼痛的患者。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述化合物或鹽是以1微莫耳或更低的濃度存在于所述患者血液中。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述患者患有神經(jīng)病變性疼痛。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述患者患有選自下列的癥狀乳房切除后疼痛癥候群、殘肢痛、幻覺肢體痛、口腔神經(jīng)痛、牙痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、格巴兩氏癥候群(Guillain-Barre Syndrome)、感覺異常性股痛、口腔灼熱癥候群、兩側(cè)性末稍神經(jīng)病變、灼熱痛、神經(jīng)炎、神經(jīng)細(xì)胞炎、神經(jīng)痛、與AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變、與MS相關(guān)的神經(jīng)病變、及與脊椎神經(jīng)受傷相關(guān)的疼痛、與手術(shù)相關(guān)的疼痛、肌肉與骨胳疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、心絞痛、產(chǎn)痛、痣痛、消化不良痛、恰可氏疼痛癥(Charcot’s pains)、腸氣疼痛、經(jīng)痛、癌癥、毒液接觸、腸易激綜合癥、炎性腸疾和外傷。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述患者是人類。
47.一種治療患者癢癥的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，從而緩解患者癢癥。
48.一種治療患者咳嗽或打嗝的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，從而緩解患者咳嗽或打嗝。
49.一種治療患者尿失禁或膀胱過動的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，從而緩解患者尿失禁或膀胱過動。
50.一種促進(jìn)肥胖患者減重的方法，所述方法包括給藥所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，從而促進(jìn)肥胖患者減重。
51.根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物或鹽是經(jīng)放射性標(biāo)記的。
52.一種確認(rèn)與辣椒素受體結(jié)合的試劑的方法，所述方法包括
(a)在允許VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒素受體結(jié)合的情況下，將根據(jù)權(quán)利要求51所述的經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物或鹽與辣椒素受體接觸，從而產(chǎn)生結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑；
(b)在測試試劑不存在的情況下，測定相應(yīng)于所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑量的信號；
(c)將測試試劑與所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑接觸；
(d)在測試試劑存在的情況下，測定相應(yīng)于所述結(jié)合的、經(jīng)標(biāo)記的VR1調(diào)節(jié)劑量的信號；及
(e)測定步驟(d)中所測得的信號的減小，并與步驟(b)所測得的信號相比，從而確認(rèn)與辣椒素受體結(jié)合的試劑。
53.一種決定樣品中是否有辣椒素受體存在的方法，所述方法包括下列步驟
(a)在允許化合物與辣椒素受體結(jié)合的情況下，將根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物與樣品接觸；及
(b)測定所述化合物與辣椒素受體結(jié)合的程度，來決定樣品中是否有辣椒素受體存在。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述化合物是經(jīng)放射性標(biāo)記的，且其中所述測定包括下列步驟
(i)從結(jié)合的化合物中分離出未結(jié)合的化合物；及
(ii)測定所述樣品中是否有辣椒素受體存在。
55.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，所述制劑包括
(a)裝于容器中的根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)使用所述組合物治療疼痛的說明書。
56.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，所述制劑包括
(a)裝于容器中的根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)使用所述組合物治療咳嗽或打嗝的說明書。
57.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，所述制劑包括
(a)裝于容器中的根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)使用所述組合物治療肥胖的說明書。
58.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，所述制劑包括
(a)裝于容器中的根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)使用所述組合物治療尿失禁或膀胱過動的說明書。
59.一種根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項所述的化合物或鹽制備用于治療對辣椒素受體調(diào)節(jié)敏感的癥狀藥物的用途。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的用途，其中所述癥狀為疼痛、氣喘、慢性梗塞性肺疾、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁或膀胱過動、暴露于辣椒素、暴露于熱所引起的燒傷和刺激、暴露于光所引起的燒傷和刺激、暴露于催淚瓦斯、傳染因子、空氣污染物或辣椒噴霧劑所引起的燒傷、支氣管阻塞或刺激，或暴露于酸引起的燒傷和刺激。
全文摘要
提供通式I的經(jīng)雜芳基取代的喹啉-4-基氨類似物此等化合物為可用于活體內(nèi)或活體外調(diào)節(jié)特定受體活性的配體，特別可用于治療人類、馴化的伴侶動物、及牲口動物的與病理性受體活化相關(guān)聯(lián)的疾病。提供使用此等化合物來治療此等失調(diào)的醫(yī)藥組合物及方法，也提供使用此等配體于受體定位研究的方法。
文檔編號C07D471/00GK101103028SQ200680002257
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者T·M·考德威爾, B·謝納爾, K·霍杰茨 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司